CC BY
0
чт
сч О сч
см
DOI: https://doi.org/10.17650/2313-805X-2024-11-2-50-62
c«D:
Современный взгляд на роль § генетических факторов в этиопатогенезе рака молочной железы
о
и
о
ОС <
о
ю
о
о.
о;
Н.В. Павлова1, 2, С.С. Дёмин1, 2, М.И. Чурносов2, И.В. Пономаренко2
ОГБУЗ «Белгородский областной онкологический диспансер»; Россия, 308010 Белгород, ул. Куйбышева, 1;
2ФГАОУВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»; Россия, 308015 Белгород,
2 ул. Победы, 85
Контакты: Сергей Сергеевич Дёмин doctor.dyomin@gmail.com
> Целью настоящего обзора является обобщение современных представлений о генетических факторах риска разви-
^ тия рака молочной железы (РМЖ), оценка роли терминальных мутаций и однонуклеотидных полиморфизмов, свя-
занных с заболеванием по данным полногеномных (GWAS) и других ассоциативных исследований. Поиск необходимых источников осуществлялся в системах PubMed, Medline, Cochrane Library, eLIBRARY и NHGRI-EBI s Catalog of GWAS. В анализ включены работы, опубликованные в период с января 2007 г. по декабрь 2022 г. Найдены
^ 197 источников, посвященных изучению роли генетических факторов в развитии РМЖ. Поисковые запросы вклю-
чали данные об ассоциациях различных молекулярно-генетических маркеров - герминальных мутаций, а также однонуклеотидных полиморфизмов с формированием РМЖ. Из этой совокупности работ в настоящий обзор вошли 45 исследований. Критерием включения в анализ было наличие данных GWAS и ассоциативных исследований, выполненных на репрезентативных выборках пациентов с необходимой мощностью. Также оценивались результаты, характеризующие клинико-патологическое значение (связь с молекулярными подтипами РМЖ, особенностями терапии, прогнозом заболевания) генетических факторов РМЖ. Исключены из анализа данные ассоциативных исследований генов-кандидатов злокачественных новообразований молочной железы, морфологически не являющихся карциномами, в которые вошли малочисленные (нерепрезентативные) выборки пациентов и группы контроля. Мутации в генах с высокой и умеренной пенетрантностью (BRCA1/2, CHEK2, PALB2 и др.) в 5 % случаев связаны с возникновением РМЖ. При этом их доля среди семей, в которых 2 и более члена страдают РМЖ, достигает лишь О 30-40 %. В рамках GWAS выявлена роль более 180 полиморфных локусов, ассоциированных с РМЖ, которые опре-
^ деляют показатель наследуемости в 18 % случаев. По итогам близнецовых исследований этот показатель в 1,7 раза
выше и достигает 31 %. При этом вклад средовых факторов - не более 16 %. Доля неустановленных наследственных факторов в формировании РМЖ составляет примерно 8 %, вместе с тем современные исследования ассоциаций о различных генов-кандидатов (ESR1/2, IGF1, EGFR, VEGF, TNFa, MMPs и др.), чьи сигнальные пути регулируют опухо-
левую прогрессию РМЖ, показывают их вовлеченность в канцерогенез. Таким образом, неизвестная наследственность в формировании РМЖ может достигать 40 %.
Доля герминальных мутаций основных генов предрасположенности к РМЖ в популяции невысока, при этом генетические изменения внутри одного и того же гена (например, BRCA1) демонстрируют этническое или территориальное разнообразие. Вместе с тем значительная часть наследуемости РМЖ определяется различными генами-кандидатами, роль которых в формировании индивидуального риска РМЖ продемонстрирована GWAS. Активно накапливается фактический материал по вовлеченности основных генов-регуляторов канцерогенеза в развитие РМЖ. Каждая из трех рассмотренных групп генетических факторов имеет большое клинико-патологическое значение и способна влиять на течение и прогноз заболевания.
Ключевые слова: рак молочной железы, факторы риска, биологические механизмы, матриксные металлопротеина-зы, полногеномные ассоциативные исследования, гены-кандидаты, герминальные мутации
Для цитирования: Павлова Н.В., Дёмин С.С., Чурносов М.И., Пономаренко И.В. Современный взгляд на роль генетических факторов в этиопатогенезе рака молочной железы. Успехи молекулярной онкологии 2024;11(2):50-62. DOI: https://doi.org/10.17650/2313-805X-2024-11-2-50-62
BY 4.0
A modern view of the role of genetic factors in the etiopathogenesis of breast cancer чт
СЧ
о
N V Pavlova1, S. S. Dyomin1,2, M. I. Churnosov2,I.V Ponomarenko2 сч
1Belgorod Regional Oncological Dispensary; 1 Kuibysheva St., Belgorod 308010, Russia;
2Belgorod National Research University; 85 Pobedy St., Belgorod 308015, Russia ^
Contacts: Sergey Sergeevich Demin doctor.dyomin@gmail.com СЭ
О
The aim of this review is to summarize current understandings of the genetic risk factors for the development of breast cancer (BC), evaluate the role of germline mutations and single nucleotide polymorphisms associated with the disease, based on genome-wide association studies (GWAS) and other associative studies. О
The search for relevant sources was conducted in PubMed, Medline, Cochrane Library, eLIBRARY, and the NHGRI-EBI Catalog of GWAS. The analysis includes works published from January 2007 to December 2022. A total of 197 sources focused on the role of genetic factors in the development of BC were found. Search queries included data on associations of various molecular-genetic markers - germline mutations, and single nucleotide polymorphisms - with the formation of BC. From this body of work, 45 studies were included in the current review. The inclusion criterion for the analysis was the presence of GWAS data and associative studies conducted among patients with representative samples with the neces- Ж. sary power. Additionally, results characterizing the clinical-pathological significance (association with molecular subtypes of BC, therapy features, disease prognosis) of BC genetic factors were evaluated. Excluded from the analysis were data from associative studies of candidate genes for malignant breast neoplasms that are morphologically not carcinomas, performed on small (non-representative) patient samples and control groups. z
Mutations in genes with high and moderate penetrance (BRCA1/2, CHEK2, PALB2, etc.) are associated with the onset > of BC in 5 % of cases. Among families with two or more members affected by BC, their share reaches only 30-40 %. GWAS data revealed the role of more than 180 polymorphic loci associated with BC, which determine a heritability rate of about 18 %. According to twin studies, this rate is 1.7 times higher, reaching 31 %. Meanwhile, the contribution of environmental factors is no more than 16 %. The proportion of unidentified hereditary factors in BC formation is about 8 %. However, contemporary studies of associations of various candidate genes (ESR1/2, IGF1, EGFR, VEGF, TNFa, MMPs, etc.), whose signaling pathways regulate BC tumor progression, show their involvement in carcinogenesis. Thus, the unknown ® heritability in BC formation may reach 40 %.
The proportion of germline mutations in major BC predisposition genes in the population is low. Genetic variations within the same gene (e.g., BRCA1) show ethnic or territorial diversity. Nevertheless, a significant portion of BC herita- © bility is determined by various candidate genes, whose role in forming individual BC risk is demonstrated by GWAS. Substantial evidence on the involvement of key carcinogenesis-regulating genes in BC development is being accumulated. Each of the three considered groups of genetic factors has important clinical-pathological significance and can influence the course and prognosis of the disease.
Keywords: breast cancer, risk factors, biological mechanisms, matrix metalloproteinases, genome wide associations study, candidate genes, germ-line mutations
For citation: Pavlova N.V., Dyomin S.S., Churnosov M.I., Ponomarenko I.V. A modern view of the role of genetic factors in the etiopathogenesis of breast cancer. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2024;11(2):50-62. (In Russ.).
DOI: https://doi.org/10.17650/2313-805X-2024-11-2-50-62
О
и
<
о
to
a
<
в; £
о ж.
и >
ВВЕДЕНИЕ
Рак молочной железы (РМЖ) — злокачественное новообразование, исходящее из эпителия долек и протоков ткани молочной железы. Ежегодно в мире регистрируются более 2 млн случаев данной патологии, и заболеваемость имеет стойкую тенденцию к увеличению [1]. По данным GLOBOCAN, РМЖ занимает 15,5 % в структуре смертности женского населения в мире, ежегодно унося жизни 685 тыс. женщин [2]. В РФ отмечается тенденция, соответствующая общемировой: за период 2008—2018 гг. стандартизованный показатель заболеваемости РМЖ увеличился с 42,83 до 51,63 на 100 тыс. населения при среднегодовом темпе прироста в 1,97 %. Среди женского населения РФ данная патология занимает 1-е место в структуре как онкозаболеваемости (20,9 % случаев), так и смертности от злокачественных ново-
образований (16,18 % случаев) [3], что свидетельствует о большом медико-социальном значении этого заболевания [4]. Существенно, что в Центрально-Черноземном районе, входящем в состав Центрального федерального округа РФ, показатели заболеваемости РМЖ выше, чем по стране в целом [5]. Так, в 2018 г. в Белгородской, Курской и Воронежской областях — регионах ЦентральноЧерноземного района — она составила 52,77; 53,64 и 51,78 случая на 100 тыс. населения соответственно, тогда как в РФ в целом этот показатель оказался равен 51,64 [3—5]. Рак молочной железы является непосредственной причиной смерти каждой 4-5-й женщины, умершей в возрасте 35—54 лет [6].
Генетические факторы имеют большое значение в развитии РМЖ. Отмечается, что примерно в 30 % случаев заболевание имеет наследственный характер [7].
чт
сч О сч
сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж.
ю
< >
а
<
о
а. те
о ж.
и >
Результаты близнецовых исследований показали, что совокупный риск развития РМЖ в парах сестер, у одной из которых диагностирована данная патология, составляет 28 % для монозиготных близнецов и 20 % для дизиготных близнецов. При этом наследуемость РМЖ достигает 31 %, а вклад средового компонента — 16 %, независимо от наличия менопаузы [8]. Результаты семейных исследований продемонстрировали, что структура генетических факторов риска развития РМЖ разнообразна. Среди членов так называемых раковых семей мутации в генах BRCA1/2 обнаруживаются в 47 % случаев, прочие высокопенетрантные мутации (в генах PALB2/FANCN, TP53, PTEN, CDH1, STK11) — в 25 %, среднепенетрантные (в генах NF1, CHEK2, ATM, NBN, RAD51C/D, MLH1) — в 18 %, низко-пенетрантные (в генах MSH2, MSH6) — в 5 %, наследственные генетические синдромы (например, синдром Ли—Фраумени) — в 5 % [7, 9—11]. Вместе с тем роль других генов-кандидатов, способных объяснить случаи возникновения РМЖ, не являющиеся семейными или наследственными, изучена недостаточно.
Таким образом, имеющиеся сведения указывают на большую роль генетических факторов в развитии РМЖ. Поэтому целью настоящего обзора явилось обобщение современных данных о генетических факторах риска возникновения этого заболевания. Также проведена оценка роли в развитии и клиническом течении РМЖ терминальных мутаций и однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphisms, SNPs), связанных с заболеванием, по результатам полногеномных и других ассоциативных исследований.
ТЕРМИНАЛЬНЫЕ МУТАЦИИ
И РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Зарубежные и отечественные авторы выявили множество мутаций с высокой и умеренной пенетрантно-стью в основных драйверных генах РМЖ, включая BRCA1, BRCA2, PTEN, ATM, PALB2, CHEK2 и др. [12—14]. Большинство современных исследований в этой области затрагивает эпидемиологию, а также этнически обусловленные различия в спектре мутаций [15—17].
Например, результаты международного многоцентрового исследования T. Rebbeck и соавт. с участием 19 581 носительницы мутаций BRCA1 и 11 900 носительниц мутаций BRCA2, родившихся в период с 1937 по 2011 г., показали, что у 9052 (46 %) пациенток с мутацией BRCA1 был РМЖ, у 2317 (12 %) — рак яичников (РЯ), у 1041 (5 %) — РМЖ и РЯ, у 7171 (37%) — рака не было. У 6180 (52 %) носительниц мутации BRCA2 диагностирован РМЖ, у 682 (6 %) — РЯ, у 272 (2 %) — РМЖ и РЯ, у 4766 (40 %) — злокачественные опухоли не выявлены [12].
В еще одном крупном международном зарубежном исследовании, в которое вошли 29 700 семей, изучались особенности распределения мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 по расово-этническому (на основе принципа самоидентификации) и географическому
признакам среди европеоидов, афроамериканцев, латиноамериканцев и азиатов различных частей света. Например, у евреев и представителей европеоидной восточноевропейской популяции в гене BRCA1 обнаружены повторяющиеся мутации с «эффектом основателя» c.5266dup (5382insC) и c.68_69del (185delAG), у афроамериканцев и латиноамериканцев — c.815_824dup; у европеоидов и евреев — c.3756_3759del; у азиатов и евреев — c.5503 C>T и c.3770_3771del. Выявлены также мутации в гене BRCA2: у европеоидов и евреев — c.5946del (6174delT); у европеоидов, афроамериканцев, азиатов, латиноамериканцев и евреев — c.2808_2811del; у европеоидов и латиноамериканцев — c.6275_6276del; у европеоидов и евреев — c.3847_3848del; у афроамериканцев и латиноамериканцев — c.658_659del; у латиноамериканцев и евреев — c.3264dup. Прочие мутации повторяющегося характера в генах BRCA1 и BRCA2 встречались у аф-роамериканцев, азиатов и латиноамериканцев изолированно, не имея совпадений [13].
N. Tung и соавт. проанализировали данные 418 женщин европейской популяции, имеющих личную или семейную историю РМЖ, и выявили патогенные мутации в 10,7 % случаев. Мутации в генах BRCA1/2 наблюдались у 6,1 % исследуемых. Другие гены предрасположенности к РМЖ включали CHEK2, ATM, BRIP1, PALB2, PTEN, NBN, RAD51C, RAD51D, MSH6 и PMS2 (суммарная доля 4,6 %). При этом молодой возраст, принадлежность к евреям-ашкенази, трижды негативный РМЖ (ТНРМЖ) и наличие в семейном анамнезе РМЖ или РЯ были достоверно ассоциированы с наличием мутаций в генах BRCA1/2 (p <0,01). В отношении остальных генов предрасположенности к РМЖ достоверных различий с клинико-фенотипи-ческими признаками выявлено не было [14].
В работе Е.Н. Имянитова отмечено, что в славянских популяциях РФ доля носительниц аллеля 5382insC BRCA1 среди здоровых женщин не превышает 0,1 %, однако данный вариант формирует от 2 до 5 % случаев РМЖ. При этом у пациенток с наличием в семейном анамнезе онкологических заболеваний, билатеральным РМЖ или при возникновении заболевания в молодом возрасте данная мутация встречается в 10 % случаев. Мутации 1100delC в гене CHEK2 и IVS2+1G>A в гене CHEK2 выявлены у 2 % больных РМЖ и у 5 % больных с этой патологией в семейном анамнезе. Мутация 657del5 в гене NBS1 (NBN) также наблюдается преимущественно в славянской популяции РФ и связана с повышенным риском развития РМЖ [15].
В работе Л.Н. Любченко и соавт. изучена роль терминальных мутаций в формировании и течении РМЖ. Отмечено, что среди славянского населения РФ в 70 % случаев обнаруживается мутация 5382insC в гене BRCA1, также встречаются мутации 4153delA, 300T>G (C61G), 185delAG, 2080delA, 3819delGTAAA, 3875delGTCT в гене BRCA1 и 6174delT в гене BRCA2 [16].
Y. Inagaki-Kawata и соавт. в японской популяции исследовали 1995 больных РМЖ. Были изучены пато-
генные варианты терминальных мутаций в 11 генах, вовлеченных в наследственный РМЖ: BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN, CDH1, STK11, NF1, PALB2, ATM, CHEK2 и NBN1. Среди них 101 (5,1 %) больная имела патогенные терминальные мутации: 54 (53,5 %) — инсерции или де-леции со сдвигом рамки считывания, 35 (34,7 %) — нонсенс-мутации, 7 (6,9 %) — миссенс-мутации, 4 (4 %) — мутации сайта сплайсинга, 1 (1 %) — синонимичную мутацию. Патогенетически значимые для РМЖ мутации BRCA2 выявлены у 62 (3,1 %) пациенток, BRCA1 -у 15 (0,8 %), PALB2 - у 9 (0,5%), TP53 - у 4 (0,2 %), PTEN - у 4 (0,2 %), CHEK2 - у 3 (0,2 %), ATM -у 3 (0,2 %), NF1 - у 1 (0,05 %). Патогенных мутаций в генах CDH1, STK11 и NBNобнаружено не было. Показано, что биаллельная инактивация генов TP53 и RB1, а также BRCA1 и BRCA2 объясняется потерей гетерозиготности 17-й и 13-й хромосом соответственно. При этом в опухолях носительниц мутаций в генах BRCA1 и BRCA2, также имеющих мутации в генах TP53 и RB1, биаллельная инактивация обнаруживалась в 94 и 9,7 % случаев соответственно [17].
В работе A. Sokolenko и соавт. (2016) показана патологическая роль герминальных мутаций L1705P (c.5114 T>C) (1 случай) и W1837X (c.5511G>A) (1 случай) в гене BRCA1, обнаруженных у пациенток с ТНРМЖ. При этом в семьях этих больных наблюдалась полная сегрегация выявленных аллелей с BRCAl-ассоцииро-ванным РМЖ, а в образцах опухолей - выключение оставшейся копии «дикого» аллеля BRCA1 (потеря гетерозиготности) [18].
В исследовании М.А. Бермишевой и соавт. представлены результаты скрининга мутаций в генах BRCA1, BRCA2, ATM, NBN, CHEK2, PALB2 и BLM у пациенток с РМЖ из Республики Башкортостан. Результаты показали, что частота данных мутаций составляет 7,5 % всех случаев РМЖ. Для пациенток славянского происхождения характерны мутации c5266dupC, c181T>G и c.4034delA в гене BRCA1, c.5932G>T в гене ATM, c.657_661del5 в гене NBN, c.444+1G>A, c.1100delC и dele9,10(5kb) в гене CHEK2, c.509_510delGA и c.172_175delTTGT в гене PALB2 и c.642C>T в гене BLM [19]. Авторы проанализировали частоту встречаемости мутации c.5161C>T в гене BRCA1 у пациентов с РМЖ, РЯ и раком предстательной железы татарской и башкирской этнической принадлежности, проживающих в Республике Башкортостан (n = 696). Установлено, что мутация c.5161C>T в гене BRCA1 встречается у пациентов-татар с РМЖ, карциномами яичников и предстательной железы в 1,3 % (6/449) случаев; у пациентов-башкир она не была выявлена. Данная мутация также определена в контрольной выборке (2/700) [20].
Таким образом, почти повсеместно в отношении распространенных драйверных мутаций РМЖ прослеживается «эффект основателя», однако их распределение может быть территориально и этнически неоднородно. Так, в славянских популяциях РФ просле-
живается устойчивое доминирование мутации 5382insC в гене BRCA1, однако характерны территориальные различия в частоте встречаемости более редких терминальных мутаций (например, по данным Е.Н. Имяни-това и Л.Н. Любченко и соавт. часто обнаруживаются мутации 4153delA, 300T>G (C61G), 185delAG в гене BRCA1, при этом в славянской популяции Республики Башкортостан преобладают мутации c5266dupC, c181T>G и c.4034delA в данном гене [15, 16]. Однако в пределах территории Западной Европы прослеживается формирование уникальных этнических мутационных паттернов: в частности, в еврейских популяциях обнаруживаются повторяющиеся мутации, присущие европеоидам (c.5266dup, c.68_69del и c.3756_3759del в гене BRCA1) и азиатам (c.5503 C>T и c.3770_3771del в гене BRCA1), что, возможно, обусловлено миграционными процессами. Такие особенности могут иметь большое значение для организации медико-генетического консультирования и скрининговых мероприятий на уровне отдельных регионов.
полногеномные ИССЛЕДОВАНИЯ ГЕНОВ-
КАНДИДАТОВ РАКА МОЛОчНОЙ жЕЛЕзЫ
Поскольку суммарный вклад высоко- и низкопе-нетрантных герминальных мутаций в развитии РМЖ составляет не более 10 % [14], различные авторские коллективы провели многочисленные исследования этиопатогенетически значимых генов-кандидатов РМЖ и несколько десятков GWAS-исследований, затрагивающих более 180 локусов [21]. Среди них особый интерес представляет исследование D. Easton и соавт., включающее 21 860 больных РМЖ и 22 578 женщин популяционного контроля европейской и азиатской популяций. Проанализированы 227 876 SNPs и продемонстрированы ассоциации 11 локусов с РМЖ. В частности, значимую связь с увеличением риска заболевания (аллельная модель) продемонстрировали локусы rs2981582 (C>T) FGFR2 (отношение шансов (ОШ) 1,26; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,23—1,30; p = 2-10-76), rs12443621 (A>G) TNRC9/LOC643714 (ОШ 1,11; 95 % ДИ
1.08-1,14; p = 2-10-19) и rs889312 (A>C) MAP3K1 (ОШ 1,13; 95 % ДИ 1,10-1,16; p = 7-10-20) [22].
Результаты еще одного исследования C. Turnbull и соавт., в которое вошли представители европейской популяции с семейной историей РМЖ, продемонстрировали роль пяти ранее не изученных локусов в развитии данного заболевания у 12 576 пациенток с РМЖ и 12 223 женщин из группы популяционного контроля и трех изученных ранее SNPs. Выявлено, что аллели Т локуса rs1011970 (ОШ 1,20; 95 % ДИ 1,11-1,30; p = 2,5-10-8), A локуса rs704010 (ОШ 1,15; 95 % ДИ
1.09-1,23;p = 3,5-10-6) и Т локуса rs614367 (ОШ 1,15; 95 % ДИ 1,10-1,20; p = 3,2-10-15) являются факторами риска развития РМЖ. И напротив, аллели Т локуса rs2380205 (ОШ 0,86; 95 % ДИ 0,81-0,92; p = 4,6-10-7) и А локуса rs10995190 (ОШ 0,86; 95 % ДИ 0,82-0,91; p = 5,1-10-15) имеют протективное значение в отно-
чт
сч О сч
сч
>-
из о
—I
о и Z
о
ОС <
о ж.
ю
< >
а
<
о
а.
в;
£
о ж.
и >
чт
сч О сч
сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о
а. те
о ж.
и >
шении заболевания. Также подтверждена взаимосвязь локусов rs3757318 (6q25.1) (p = 2,940-6), rs1562430 (8q24) (p = 5,8-10-7) и rs909116 (p = 7,340-7) гена LSP1 с риском возникновения данной патологии [23].
B. Sehrawat и соавт. выявили новые генетические полиморфизмы, вовлеченные в формирование РМЖ, а также подтвердили данные, полученные в более ранних исследованиях [22, 23] в когорте из 1153 больных и 1215 лиц популяционного контроля (Канада). Шесть ранее не изученных локусов увеличивали риск развития РМЖ: rs1092913 гена ROPN1L (5p15.2) (для аллеля Т: ОШ 1,45; 95 % ДИ 1,24-1,69; p = 1,8910-6), rs10411161 гена ZNF577(19q13.33) (для аллеля Т: ОШ 1,42; 95 % ДИ 1,22-1,65; p = 7,09^10-6), rs3848562 гена ZNF577 (19q13.33) (для аллеля Т: ОШ 1,42; 95 % ДИ 1,22-1,66; p = 9,23^10-6), rs11878583 гена ZNF577 (19q13.33) (для аллеля Т: ОШ 1,35; 95 % ДИ 1,16-1,57; p = 1,3510-4), rs1429142 гена EDNRA (4q31.23) (для аллеля Т: ОШ 1,27; 95 % ДИ 1,11-1,45; p = 3,59-10-4), а также rs1981867 гена C16orf61 (16q23.2) (для аллеля G: ОШ 1,22; 95 % ДИ 1,09-1,36;p = 4,32^10-4) [24].
Исследование в восточноазиатской популяции, в которое вошли 19 091 больной РМЖ и 20 606 женщин контрольной группы, выявило, что локус rs9485372 (6q25.1), расположенный вблизи гена TAB2 (для аллеля G: ОШ 0,90; 95 %; ДИ 0,87-0,92; p = 3,8-10-12), SNP rs9383951 гена ESR1 (6q25.1) (для аллеля G: ОШ 0,88; 95 % ДИ 0,84-0,93; p = 1,910^) снижали риск возникновения заболевания, а локус rs7107217 (11q24.3) (для аллеля А: ОШ 1,08; 95 % ДИ 1,05-1,11; p = 4,6-10-7) являлся значимым фактором риска развития РМЖ [25].
M. Han и соавт. провели двухэтапное полногеномное ассоциативное исследование, включавшее 14 224 пациентки с РМЖ восточноазиатской популяции и 14 829 женщин популяционного контроля. Согласно полученным результатам, локус rs12118297 (1p22.3), расположенный рядом с геном LMO4, уменьшает риск развития РМЖ (ОШ 0,91; 95 % ДИ (0,88-0,94); p = 4,48-10-8), что аналогично данным исследования консорциума DRIVE GAME-ON [26, 27], в которое вошли 16 003 больных с РМЖ и 41 335 женщин популяционного контроля европейского происхождения (ОШ 0,95; 95 % ДИ 0,91-0,99; p = 0,019). Функциональное значение данного полиморфизма состоит в том, что он способен регулировать экспрессию белка LINC00160, одновременно взаимодействуя с ER-зависимыми (ER - рецептор эстрогена) сигнальными путями. Другой локус - rs16992204 (21q22.12), -расположенный рядом с геном LINC00160, увеличивал риск развития РМЖ (ОШ 1,13; 95 % ДИ 1,07-1,18; p = 4,63-10-8), хотя в европейских популяциях не было обнаружено значимых ассоциаций с данным SNP [26].
K. Michailidou и соавт. провели большое многоэтапное исследование GWAS, в которое вошли 122 977 больных РМЖ и 105 974 женщины контрольной группы европейской популяции. Авторы также изучили данные 14 068 пациенток и 13 104 женщин группы контроля в азиатской популяции. Продемонстрированы
ассоциации 65 новых локусов, связанных с РМЖ, с порогом уровня значимостиp <510—8. Показано, что большая часть SNPs из исследованных локусов приходится на дистальные регуляторные элементы (авторы использовали анализ in silico для выявления целевых регуляторных элементов по каждому локусу в клетках молочной железы). Также установлено, что наследуемость РМЖ по всем SNPs, оказывающим ре-гуляторное воздействие, суммарно была в 2—5 раз выше по сравнению со средним показателем по всему геному, с сильным обогащением для конкретных сайтов связывания факторов транскрипции [28].
Таким образом, в рамках ассоциативных исследований (GWAS и др.) выявлены многочисленные генетические маркеры, вовлеченные в развитие РМЖ, а также установлены различные биологические пути, характеризующие их функциональное значение. Однако для разных популяций получены неоднозначные результаты по одним и тем же полиморфизмам, например локус rs16992204, повышающий риск развития РМЖ в азиатской популяции, у европейцев не был ассоциирован с данной патологией. При этом «рисковое значение» в формировании РМЖ установлено для SNPs, которые не считались патогенетически значимыми в предыдущих работах по локусам rs1011970, rs704010 и rs614367, благодаря увеличению мощности исследований.
однонуклеотидный полиморфизм
ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ И РАКА МОЛОчНОЙ
жЕЛЕзЫ (АССОЦИАТИВНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ)
Поскольку суммарный вклад высоко- и низкопе-нетрантных герминальных мутаций в развитие РМЖ составляет примерно 10 % [14], а данные GWAS объясняют не более 18 % наследуемости при РМЖ [28], значительное количество работ по поиску ассоциаций генов-кандидатов с возникновением данной патологии посвящено изучению вовлеченности регуляторов основных сигнальных путей, играющих большую роль в канцерогенезе: генов ER, цитокинов, факторов роста, углеводного обмена и др. [29—34].
Так, результаты крупного исследования, проведенного в азиатской популяции, в которое вошли 12 821 пациентка с РМЖ и 14 739 женщин контрольной группы, продемонстрировали протективную роль полиморфизма rs9340799 гена ESR1 (Xbal) в кодоминантной (для генотипа AG: ОШ 0,88; 95 % ДИ 0,79—0,97; p = 0,015) и доминантной (для генотипов AG + GG: ОШ 0,89; 95 % ДИ 0,80—0,98; p = 0,022) моделях [29].
Q. Zheng и соавт. в своем метаанализе изучили ассоциации полиморфизмов гена митоген-активируе-мой протеинкиназы 1 (MAP3K1), который расположен на хромосоме 5q11.2 и кодирует серин/треонинкиназу сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), регулирующего транскрипцию важных онкогенов c-Myc, c-Elk1, c-Jun и cFos в европейской, азиатской и африканской популяциях. Авторы выявили,
что значимые ассоциации с риском развития РМЖ наблюдались для SNPs rs889312 гена MAP3K1 (для аллеля А в гетерозиготной кодоминантной модели: ОШ 1,09; 95 % ДИ 1,02-1,17; p = 0,011) и rs16886165 гена MAP3K1 (для аллеля G: ОШ 1,14; 95 % ДИ 1,09-1,20; p <0,05). При анализе подгрупп по этнической принадлежности значимые связи rs889312 с высоким риском возникновения данной патологии обнаружены у европеек (для аллеля А: ОШ 1,12; 95 % ДИ (1,10-1,14); p <0,05) и азиаток (для аллеля А: ОШ 1,09; 95 % ДИ 1,05-1,14;p <0,05) [30].
J. Chen и соавт. провели метаанализ, в который вошли 33 194 больных РМЖ и 36 661 женщина контрольной группы, направленный на определение роли полиморфизма гена лейкоцит-специфического протеина 1-го типа (LSP1) в развитии РМЖ. Авторы продемонстрировали, что полиморфизм rs3817198 (T>C) гена LSP1 ассоциирован с возникновением карцином молочной железы (доминантная модель: ОШ 1,11; 95 % ДИ 1,06-1,17; p = 0,021) у женщин европейской и азиатской популяций. Вместе с тем данный SNP является протективным фактором в отношении риска развития РМЖ в африканской популяции (в рецессивной модели для генотипов TC + TT: ОШ 0,43; 95 % ДИ 0,22-0,88;p <0,05) [31].
Результаты исследования J. Shi и соавт. продемонстрировали большую роль полиморфизмов rs1019731 и rs12821878 гена IGF1 в отношении риска развития РМЖ. В европейской популяции минорные аллели двух SNPs - rs1019731 и rs12821878 - были связаны со снижением риска возникновения РМЖ (для аллеля А: ОШ 0,67; 95 % ДИ 0,53-0,84; р <0,01 и ОШ 0,73; 95 % ДИ 0,61-0,88);р <0,01 соответственно). У азиатских женщин выявлена связь между четырьмя SNPs гена IGF1, находящимися в сильном неравновесии по сцеплению. Обнаружено, что в постменопаузе наличие минорных аллелей в локусах rs17727841 гена IGF1 (ОШ 0,44; 95 % ДИ 0,27-0,72; р <0,01), rs2288378 гена IGF1 (ОШ 0,43; 95 % ДИ 0,26-0,69; р <0,01), rs7136446 гена IGF1 (ОШ 0,45; 95 % ДИ 0,28-0,72;р <0,01) и rs7956547 гена IGF1 (ОШ 0,45; 95% ДИ 0,28-0,73;р <0,01) достоверно связано со снижением риска развития РМЖ [32].
Интересные данные получены Т.Ф. Маливано-вой и соавт. в отношении полиморфизмов -308G>A TNFa (rs1800629) и -238(G/A) TNFa (rs361525), которые входят в определенные гаплотипы по комплексу генов человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) в общероссийской популяции. Показано, что изученные полиморфизмы гена TNFa не влияют на общую предрасположенность к РМЖ, что отличается от результатов метаанализа C. Shen и соавт., в котором определено протективное значение полиморфизма -308G>A TNFa (для аллеля А: ОШ 0,927; 95 % ДИ 0,879-0,978; p = 0,005) в формировании РМЖ в европейской популяции. Однако авторы выявили ассоциацию аллелей -308А и -238A гена TNFa с развитием РМЖ в составе гаплотипов AH8.1 и B57 соответственно [33].
Одной из целей исследования Z. Li и соавт. было изучение ассоциаций четырех SNPs гена VEGF: -460T/ C (rs833061), -634G/C (rs2010963), -2578C/A (rs699947) и +936T/C (rs3025039) с заболеваемостью РМЖ в северокитайской популяции. Отмечены значительные различия в частотах аллелей и распределении генотипов -634G/C VEGF между группой больных РМЖ и здоровыми женщинами (р = 0,006). По данному ло-кусу (rs2010963) у носительниц аллеля G выявлен более низкий риск развития РМЖ (ОШ 0,866; 95 % ДИ 0,782-0,959; p = 0,013); наличие генотипов CG (ОШ 0,860; 95 % ДИ 0,757-0,978; р = 0,022) и GG (ОШ 0,778; 95 % ДИ 0,656-0,924; р = 0,004) также обусловливало низкий риск возникновения РМЖ. Гаплотип (-460T/-634C/ -2578C/+936C) оказался ассоциирован c повышенным риском развития РМЖ (ОШ 1,445; 95 % ДИ (1,123-1,859; р = 0,004), тогда как гаплотип (-460T/-634G/ -2578C/+936C) был протективным фактором (ОШ 0,736; 95 % ДИ 0,563-0,963; р = 0,025) [34].
Исследования ассоциаций полиморфизма генов MMPs с формированием и течением РМЖ проводились зарубежными и отечественными авторскими коллективами [35-39]. Матриксные металлопротеиназы (MMPs) рассматриваются в качестве значимых регуляторов опухолевой прогрессии. Их экспрессия влияет на развитие различных типов карцином молочной железы [35-37]. Наряду с этим биологические эффекты MMPs могут быть взаимосвязаны с конституциональными и генетическими особенностями больных РМЖ [38-39].
Отечественные авторы изучали вовлеченность полиморфных маркеров промоторных участков генов MMP2, MMP3, MMP9 в формирование вариантов клинического течения РМЖ в общероссийской женской популяции. Показано, что у больных РМЖ реже выявляется генотип 6A6A промотора гена -1171 5А/6А MMP3 (rs35068180), приводящий к снижению экспрессии MMP3 (ОШ 0,46; 95 % ДИ 0,30-0,72; p = 0,00047), что является протективным фактором в отношении развития РМЖ [35].
Аналогичные исследования проводились и за рубежом. Так, в метаанализе L. Zhang и соавт. рассматривались полиморфизмы MMP9 в локусах rs17576, rs2250889, rs3918242 и rs3787268. При этом для локуса rs3918242 полиморфизма c.-1562C>T MMP9 продемонстрировано, что, хотя частота аллеля риска C была выше у пациенток с РМЖ, чем в контрольной группе, только генотип TT в рецессивной модели оказался достоверно связан с повышенным риском развития РМЖ (TT vs CT + CC: ОШ 1,55; 95 % ДИ 1,12-2,16; p = 0,009). Остальные полиморфизмы не показали значимых связей с изучаемым заболеванием [36].
Результаты исследования Н.В. Павловой и соавт. показали, что распределение аллельных вариантов c.836A>G (rs17576) и c.1721C>G (rs2250889) MMP9значительно различалось в группах больных РМЖ и здоровых женщин популяционного контроля, при этом
чт
сч о сч
сч
>-
из о
—I
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о
а.
в;
£
о ж.
и >
чт
сч О сч
сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
минорные аллели G этих SNPs являлись протектив-ными факторами в отношении РМЖ (в аллельной модели: ОШ 0,82; 95 % ДИ 0,68-0,99 и ОШ 0,71; 95 % ДИ 0,52-0,97 соответственно; ррегш <0,035 (по результатам пермутационного теста)). Продемонстрированы межгенные взаимодействия, определяющие подверженность РМЖ (с использованием онлайн-програм-мы GeneMANIA), в основе которых лежат коэкспрес-сия (40,67 %), общие белковые домены (30,90 %), физические (15,96 %) и предикторные (8,77 %) взаимодействия, а также колокализация (3,71 %) [37] (см. рисунок). Также авторы выявили, что ожирение оказывает значительное модифицирующее влияние на ассоциацию генов MMPs с риском развития РМЖ у женщин в постменопаузе: полиморфные локусы ММР9 с.836А^ (ге17576) и с.1721С^ (гз2250889) являются протективными факторами в отношении РМЖ у женщин с ожирением (для аллельной модели: ОШ 0,71; р = 0,047, для аддитивной модели: ОШ 0,55; р = 0,042
соответственно). Генотипы ТТ ММР2 (с.-1306 С>Т, гз243865) и АА ММР9 (с.1331-163 G>A, rs3787268) повышали риск развития РМЖ у женщин без ожирения в рецессивной модели (ОШ 0,31; р = 0,043 и ОШ 2,36; р = 0,024 соответственно) [38]. Кроме того, продемонстрировано, что генотип ТТ ге1940475 ММР8 связан с риском развития РМЖ у женщин с высокопенетрант-ными мутациями в генах BRCA1 и СНЕК2 (3,84 %) и встречается в 6-7 раз реже по сравнению с пациентками, не имеющими этих мутаций (22,80 %; ррегт = 0,04). А среди больных РМЖ, не имеющих высокопенетрант-ных мутаций в генах В&СА1 и СНЕК2, с заболеванием ассоциированы полиморфизмы гена ММР9 ге17576 (использовались ковариаты (cov): возраст и индекс массы тела) (ОШсоу = 0,81; рсоу = 0,03), гз2250889 (доминантная модель: ОШсоу 0,61; аддитивная модель: ОШсоу 0,66; р = 0,03), 183787268 (ОШ 2,03;р = 0,04) и 9 различ-
Г соу 1/1 \ СОУ ' ' г СОУ ' ' г
ных гаплотипов шести изученных локусов ММР9
(ррегт <0,05) [39].
О m
а. те
£ m
о ж.
U >
Коэкспрессия / expression
- Физические взаимодействия / Physical interactions
- Общие белковые домены / Shared protein domains
- Предикторные взаимодействия / Predicted
Колокализация / Co-location
Сеть генов-кандидатов, вовлеченных в формирование рака молочной железы (программа GeneMANIA) A network of candidate genes involved in the formation of breast cancer (GeneMANIA program)
Таким образом, результаты ассоциативных исследований SNPs генов, отвечающих за экспрессию сигнальных молекул, которые регулируют опухолевую прогрессию, неоднозначны. Например, в одном из отечественных исследований полиморфного маркера —308G>A TNFa не выявлено его значимых взаимосвязей с развитием РМЖ, тогда как результаты большого европейского метаанализа показали протек-тивное значение этого локуса в возникновении заболевания. Наряду с этим имеются убедительные данные об ассоциациях как отдельных генов-кандидатов, так и определенных гаплотипов с формированием РМЖ. Например, аллель G локуса ге2010963 -634G/C VEGF обусловливает низкий риск развития РМЖ у его носительниц, а гаплотип (-460Т/-634С/-2578С/+936С) 4 локусов гена VEGF связан с повышенным риском развития РМЖ. В одной из отечественных работ показано, что при отсутствии в генотипе больных высо-копенетрантных мутаций В&СЛ1 и СНЕК2 с заболеванием ассоциированы полиморфизмы гена ММР9 1в17576, ге2250889, ге3787268 и 9 различных гаплотипов гена ММР9.
Итак, несмотря на то, что имеется много данных о роли SNPs генов-кандидатов в формировании РМЖ (данные GWAS и других многочисленных ассоциативных работ), нередко результаты работ не согласуются между собой. В связи с этим необходимы дальнейшие генетико-эпидемиологические исследования РМЖ, направленные на уточнение роли различных генетических факторов и межгенных взаимодействий в формировании заболевания в различных этнотеррито-риальных группах населения.
Согласно имеющимся GWAS-данным, развитие РМЖ связано с более чем 180 SNPs различных генов-кандидатов, которые определяют показатель наследуемости в 18 %. Однако показатель наследуемости заболевания, по результатам GWAS, существенно меньше (в 1,7 раза), чем показатели, полученные в близнецовых исследованиях (31 %). Эти данные указывают на наличие проблемы недостающей наследственности при РМЖ: около 40 % наследственных факторов, определяющих подверженность заболеванию, на сегодняшний момент остаются неизвестными, что определяет необходимость продолжения генетико-эпиде-миологических исследований, направленных на поиск генетических детерминант РМЖ.
влияние генетических ДЕТЕРМИНАНТ на патоморфологические ХАРАКТЕРИСТИКИ РАКА МОЛОчНОЙ жЕЛЕзы
Высокопенетрантные мутации в генах предрасположенности к РМЖ, а также многочисленные функционально значимые для развития заболевания генетические полиморфизмы могут быть тесно связаны с морфологическими характеристиками опухоли. Например, результаты работы Л.Н. Любченко и соавт. показали, что у носительниц герминальных мутаций
в гене В&СЛ1 преобладает инфильтративно-протоко-вый рак, 80 % BRCA1-ассоциированных карцином относятся к ТНРМЖ с преобладанием базального фенотипа. Тем не менее лишь 10 % случаев ТНРМЖ случаев являются BRCA1-ассоциированными [16].
У Inagaki-Kawata и соавт. выявили, что у носительниц мутаций в гене BRCA1 с большей вероятностью разовьется ТНРМЖ (определяет неблагоприятный прогноз) по сравнению с носительницами прочих терминальных мутаций (р = 0,0007) и женщинами без таковых (р = 0,0001). В отношении мутаций в гене BRCA2 не установлены значимые взаимосвязи с различными молекулярными подтипами РМЖ [17].
Интересные данные в отношении ТНРМЖ получены в ходе исследования К. Purrington и соавт. (GWAS), проведенного в европейской популяции, в которое вошли 2148 больных и 1309 женщин группы популяцион-ного контроля. Авторы проанализировали ассоциацию 10 локусов (LGR6, MDM4, СЛБР8, 2q35, 2р24.1, TERT-rs10069690, ESR1, ТОХ3,19р13.1,1ЛИ) с ТНРМЖ. Выявлена связь с ТНРМЖ для группы из 15 «новых» локусов (РЕХ14, 2q24.1, 2q31.1, ЛDЛM29, EBF1, TCF7L2, 1^13.1, 1^24.3, 12р13.1, РТЖН, ^N4, 12q24, ВКСЛ2, RЛD51L1-rs2588809, МКЬ1). Кроме того, локусы ^12525163 гена ESR1 (ОШ 1,15; р = 4,910-4) и ^1864112 (19р13.1) (ОШ 0,84;р = 1,8-10-9) также продемонстрировали значимую ассоциацию с развитием ТНРМЖ. Интересно, что оценка полигенного риска (среди 27 «новых» полиморфизмов и 74 ранее известных) показала 4-кратную разницу в показателях групп с самым высоким (3,4 %) и самым низким (0,8 %) рисками развития ТНРМЖ (ОШ 4,03; 95 % ДИ 3,46-4,70; р = 4,8-10-69) [40].
Полногеномное ассоциативное исследование, проведенное D. Нио и соавт. в популяции женщин африканского происхождения (участвовали 1093 пациентки с РМЖ и 2939 женщин популяционного контроля) установило ассоциацию локуса ^1307471 (13q26.21), расположенного рядом с геном TNFSF10, с развитием ER-отрицательного РМЖ (ОШ 1,29; 95 % ДИ 1,18-1,40;р = 1,8-10-8). Ген TNFSF10экспрессирует-ся в широком спектре тканей, включая лимфоциты крови, молочную, предстательную, слюнные железы, легкие и селезенку. При этом протеин TNFSF10 вызывает апоптоз опухолевых клеток при ТНРМЖ, в то время как ER-положительные опухоли устойчивы к его действию. Авторы также подтвердили функциональное значение локусов ^10069690 (5р15.33) (ОШ 1,30; р = 2,4-10-10) в развитии повышенного риска ER-отрицательного РМЖ и гх12998806 ^35) (ОШ 1,34; р = 2,2-10-8) в формировании ER-положительного РМЖ [41].
Результаты исследования спорадического РМЖ китайских авторов продемонстрировали значимую ассоциацию полиморфизма ге2981582 гена FGFR2 (ко-доминантная модель для генотипов СТ + ТТ: ОШ 1,44, 95 % ДИ 1,17-1,77; р = 0,003) с повышением риска развития ER-положительного РМЖ по сравнению
чт
сч о сч
сч
>-
из о
—I
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о
а.
в;
£
о ж.
и >
чт
сч О сч
сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о
а. те
о ж.
и >
с ER-отрицaтельным вариантом этого заболевания. Напротив, полиморфный локус rs250108 гена FGFI был значимо ассоциирован с гормон-отрицательным РМЖ (кодоминантная модель для генотипов СТ + ТТ: ОШ 1,68; 95 % ДИ 1,20-2,35; р = 0,008). Интересно, что локус ге2051579 гена RBFOX2 не был достоверно связан с общим риском развития РМЖ, однако его аллель А значимо ассоциирован со снижением риска возникновения заболевания лишь среди больных, имеющих ER-отрицательный вариант опухоли (в кодоминант-ной модели для генотипов СА + АА: ОШ 0,71; 95 % ДИ 0,52-0,97; р = 0,033) [42].
Результаты большого метаанализа показали роль полиморфизма гена LSPI. Локус ге3817198 (Т>С) LSPI ассоциирован с карциномами молочной железы у лиц с мутациями в генах BRCAI (в аддитивной модели для аллеля Т: ОШ 1,08; 95 % ДИ 1,03-1,12; р <0,05) и BRCA2 (в аддитивной модели для аллеля Т: ОШ 1,11; 95 % ДИ 1,05-1,18;р <0,05), а также может способствовать развитию ER-положительных карцином молочной железы (в аддитивной модели для аллеля Т: ОШ 1,11; 95 % ДИ 1,02-1,21;р <0,05) [31].
Установлена патогенетическая роль гена IGFI в отношении морфологических вариантов карцином молочной железы в азиатской популяции. Полиморфный маркер ге2288378 этого гена обусловливает фено-типическую гетерогенность РМЖ, уменьшая частоту карцином ER+/PR+/HER2— (PR - рецептор прогестерона, НЕЯ2 - рецептор эпидермального фактора роста 2-го типа), прогностически более благоприятных по сравнению с ТНРМЖ (ОШ 0,53; 95 % ДИ 0,35-0,82; р = 0,04) [32].
А. Вайпукакё и соавт. проанализировали вовлеченность генов MMPs в развитие клинико-патологичес-ких особенностей РМЖ в европейской популяции. Среди 100 больных РМЖ проведен поиск ассоциаций между шестью генетическими вариантами MMPs (MMPI ге1799750, ММР2 ге243865, ММР3 ге3025058, ММР7 ге11568818, ММР8 гх11225395, ММР9 ге3918242) и определенными фенотипическими характеристиками: возрастом установления диагноза, размером опухоли, поражением регионарных лимфатических узлов, рецепторным статусом и гистологическим типом опухоли, степенью злокачественности, прогрессировани-ем и летальным исходом. Показано, что у пациенток с генотипом ЮЮ MMPI (ге1799750) низкодифферен-цированный РМЖ развивается реже по сравнению с пациентками с генотипом 2G2G MMPI (ге1799750) (ОШ 0,095; 95 % ДИ 0,022-0,406; р = 0,001). Также установлено, что генотип GG ММР7 (ге11568818) сильно ассоциирован с развитием низкодифференцирован-ного РМЖ по сравнению с генотипом АА (ОШ 6,562; 95 % ДИ 1,532-28,120; р = 0,011). Полиморфизм ге11225395 гена ММР8 не показал статистически значимой связи с PR-отрицательным РМЖ (р >0,05), а наличие аллеля С ММР9 (ге3918242) было достоверно связано со снижением вероятности развития HER2-
положительного РМЖ (ОШ 0,256; 95 % ДИ (0,157-0,419; р = 0,000). Другие молекулярные маркеры не продемонстрировали значимых взаимосвязей с РМЖ [43].
Таким образом, влияние генетических факторов на морфологические характеристики РМЖ значительно. У больных, имеющих терминальные мутации в генах BRCA1/2, часто встречаются базальноподобные карциномы, а результаты GWAS и других ассоциативных исследований генов-кандидатов РМЖ продемонстрировали выраженное влияние генетических факторов на фенотип опухоли (например, локусы rs12525163, rs4679741, rs1106333, rs78754389, rs2981582, rs2288378 и др.). Одни из упомянутых генетических маркеров находятся в сильном неравновесии по сцеплению (например, локусы rs17727841, rs2288378, rs7136446 и rs7956547 гена IGF1). Другие также проявляют свои биологические эффекты при присутствии в генотипе высокопенетрантных мутаций (например, локус rs3817198 (T>C) LSP1 ассоциирован с карциномами молочной железы у лиц с мутациями в генах BRCA1). Наличие у больных ER/PR-отрицательных карцином, в частности ТНРМЖ, тесно связано с неблагоприятным прогнозом заболевания, поэтому определение молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных с морфологическими характеристиками РМЖ, может иметь большое практическое значение в диспансерном наблюдении.
ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ РАКА МОЛОЧНОЙ жЕЛЕзы
Отдельные молекулярно-генетические факторы, вовлеченные в патогенез РМЖ, значимо определяют течение и прогноз заболевания. Y Inagaki-Kawata и соавт. установили значимую роль мутаций в гене BRCA1 в развитии ТНРМЖ (р = 0,0007) в рамках тенденций и выявили, что прогрессирование заболевания чаще отмечалось среди молодых носительниц мутаций в гене BRCA1 [17].
Интересные результаты были получены A. Morra и соавт. в ходе исследования GWAS, в которое вошли 91 686 пациенток с РМЖ европейского происхождения. Авторы установили значимые ассоциации локуса rs5934618 с развитием РМЖ III стадии (для аллеля G: отношение рисков (ОР) 1,32; 95 % ДИ 1,20-1,45; p = 1,410s) [44].
Согласно результатам исследования Т.А. Малива-новой и соавт., влияние полиморфизмов гена TNFa на прогноз РМЖ зависит от наличия определенных маркерных аллелей гаплотипа AH8.1 (HLA-A*01, HLA-B*08 и HLA-DRB1*03). Так, при заболевании II стадии 10-летняя выживаемость более 80 % наблюдалась у носительниц генотипов -308AG TNFa и —238GG TNFa при наличии маркерных аллелей гаплотипа AH8.1 и —308GG TNFa и —238GG TNFa независимо от маркеров AH8.1; при этом 10-летняя общая выживаемость была менее 50 % у носительниц генотипов
—308AG TNFa и —238GG TNFa при отсутствии маркеров AH8.1 и генотипов -308GG TNFa и -238AG TNFa (p = 0,0076) [33].
Изучение ассоциаций SNPs гена VEGF —460T/C (rs833061), -634G/C (rs2010963), -2578C/A (rs699947) и +936T/C (rs3025039) — с агрессивностью течения и экспрессией опухолевых маркеров РМЖ населения севера КНР показало, что экспрессия иммуногисто-химического маркера Ki-67 зависит от полиморфного локуса rs2010963 гена VEGF и значимо увеличивается у носительниц генотипа CC (р = 0,031) [34].
А.В. Шевченко и соавт. установили, что в женской популяции РФ генотип -1562СС MMP9 (rs3918242) (ОШ 0,60; 95 % ДИ 0,37-0,97; p = 0,0389) уменьшает экспрессию синтезируемого фермента и лимфогенное мета-стазирование РМЖ. Доля генотипа -1171 5А/6А MMP3 (rs35068180) повышена среди больных РМЖ (ОШ 1,61; 95 % ДИ 1,03-2,50; p = 0,0034), однако при этом снижается степень злокачественности карцином [35].
Таким образом, определенные генетические маркеры значимо влияют на течение и прогноз РМЖ. При этом одни факторы определяют развитие клинически неблагоприятных фенотипов (мутации BRCA1 связаны с прогрессированием РМЖ у молодых женщин), другие (rs5934618, -308 G/A TNFa и -238G/A TNFa) оказывают влияние на выживаемость больных, а третьи (rs833061, rs2010963, rs699947, rs3025039, rs3918242, rs35068180) определяют агрессивность, степень злокачественности и способность опухолей к метастазированию. Эти данные могут иметь практическое значение при выборе клинической стратегии ведения больных РМЖ.
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ
лечение рака молочной железы и генетические факторы
Высокопенетрантные мутации в генах предрасположенности к РМЖ и многочисленные функционально значимые для развития заболевания генетические полиморфизмы связаны с чувствительностью карцином к противоопухолевой лекарственной терапии. Так, Е.Н. Имянитов отмечает, что BRCAl-ассоцииро-ванные карциномы молочной железы крайне чувствительны к цисплатину [15].
В отношении различных типов лекарственного лечения РМЖ A. Morra и соавт. выявили значимые ассоциации локуса rs4679741 с развитием ER-положитель-ного РМЖ у пациенток, получавших гормональную терапию (для аллеля G: ОР 1,18; 95 % ДИ 1,11-1,26; p = 1,6-10-7), а также локусов rs1106333 (для аллеля А: ОР 1,68; 95 % ДИ 1,39-2,03;p = 5,610-8) и rs78754389 (для аллеля А: ОР 1,79; 95 % ДИ 1,46-2,20; p = 5,6-10-8) с развитием ER-отрицательного РМЖ у пациенток, получавших химиотерапию [44].
По данным метаанализа, показавшего «рисковое значение» локуса rs3817198 (T>C) LSP1 в развитии ER-по-ложительных карцином молочной железы, экспрессия протеина LSP1 находилась в обратной зависимости
от концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) доксорубицина (p = 8,9Ы0-15; Cor = -0,23), 5-фторурацила (p = 1Д8-10-22; Cor = -0,29) и циспла-тина (p = 1,3510-42; Cor = -0,40) [31].
Результаты клинического исследования Y. Wang и соавт. продемонстрировали роль SNPs гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) в индивидуальной чувствительности к неоадъювантной химиотерапии у 118 пациенток с РМЖ. Авторы выявили, что частота генотипа АА локуса rs845552 у больных с HER2-положительным РМЖ была выше по сравнению с другими генотипами (AA vs AG: p = 0,039; AA vs GG: p = 0,005; AA vs AG + GG: p = 0,009). Также отмечено, что лечебный патоморфоз реже достигался у пациенток с генотипом CT локуса rs1468727 по сравнению с носительницами генотипов CC + TT (ОШ 0,288; 95 % ДИ 0,109-0,762; p = 0,012) или только генотипа CC (ОШ 0,254; 95 % ДИ 0,076-0,849; p = 0,026). Кроме того, установлены значимые ассоциации SNPs локусов rs1468727 и rs845552 гена EGFR с гепато-, дермато-, ней-ротоксичностью, а также с алопецией в процессе лекарственного лечения (для генотипа ТТ: ОШ 17,183; 95% ДИ 1,524-193,721; p = 0,021; для генотипа GG: ОШ 10,876; 95 % ДИ 1,059-111,680; p = 0,045) [45].
Таким образом, результаты GWAS и других ассоциативных исследований генов-кандидатов РМЖ продемонстрировали значимое влияние генетических факторов на особенности выбора противоопухолевого лекарственного лечения. Потеря гетерозиготности в клетках карцином у больных с мутациями в генах BRCA1/2 значительно повышает чувствительность новообразований к воздействию препаратов платины. Также показано модулирующее действие некоторых хи-миотерапевтических препаратов на экспрессию продуктов гена, определяющего риск развития РМЖ (LSPI), а для двух локусов гена EGFR (rs1468727 и rs845552) определены гено-фенотипические закономерности ответа на противоопухолевое лечение и возникновение побочных эффектов.
Итак, генетические факторы, определяющие клини-ко-патологические особенности РМЖ, имеют серьезное клиническое значение и большие перспективы. Более широкое их использование в практической медицине позволит эффективно определять индивидуальную тактику ведения и лечения больных РМЖ.
заключение
В обзоре продемонстрировано значение генетических факторов в формировании и течении РМЖ. Показано, что заболевание обусловлено влиянием герми-нальных мутаций в генах восприимчивости к РМЖ (BRCA1, BRCA2, CHECK2, NBN, PTENи др.) не более чем в 5 % случаев. В отношении высокопенетрантных драйверных мутаций прослеживается «эффект основателя», при этом их распределение в популяциях неоднородно. Например, среди славянского населения РФ наблюдается устойчивое доминирование мутации
чт
сч о сч
сч
>-
из о
—I
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о m
а.
в;
£ m
о ж.
U >
чт
сч о сч
сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
5382insC в гене BRCAI. Вместе с тем носительство мутаций данной группы у пациенток с РМЖ обусловливает развитие ТНРМЖ, характеризующегося тяжелыми течением и прогнозом. Однако у больных с мутациями в гене BRCA I/.2 отмечена высокая восприимчивость к терапии цисплатином.
В связи с малой распространенностью терминальных мутаций в популяции значение других генетических детерминант по-прежнему остается предметом обсуждения. Так, согласно данным исследования GWAS, наследуемость при РМЖ составляет 18 %. Установлены молекулярно-генетические маркеры, вовлеченные в развитие заболевания, а также выявлены различные биологические пути, определяющие их функциональное значение. Определена клинико-патологи-ческая роль различных полиморфных маркеров при РМЖ. Например, установлено значимое влияние на развитие ТНРМЖ 27 различных локусов.
При этом на современном этапе значительная часть генетических детерминант РМЖ (>40 %) остается недостаточно изученной. Современные исследования ассоциаций различных генов-кандидатов (ESR1/2, VEGF, TNFa, MMPs и др.) с формированием РМЖ указывают на их вовлеченность в разнообразные пути канцерогенеза (например, инвазии, метастази-рования и др.). Для таких локусов характерны сильное влияние на фенотип опухоли, восприимчивость карцином к противоопухолевому лекарственному лечению, особенности течения и прогноза. Тем не менее детальные механизмы действия генетических факторов на развитие РМЖ по-прежнему неясны, а их влияние на этиопатогенез и клиническое течение заболевания многовекторно. В связи с этим уточнение роли молекулярно-генетических маркеров в формировании РМЖ и его клинических особенностей остается важной научно-практической задачей.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
о m
а. те
m
о ж.
U >
1. Gradishar W.J., Anderson B.O., Blair S.L. et al. Breast cancer version 3.2014. J Natl Compr Canc Netw 2014;12(4):542-90. DOI: 10.6004/jnccn.2014.0058
2. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide
for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71(3):209—49. DOI: 10.3322/caac.21660
3. Злокачественные новообразования в России в 2018 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. 250 с.
Ed. by A.D. Kaprin, V.V. Starinskii, G.V. Petrova. Malignant neoplasms in Russia in 2018. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena -filial FGBU "NMITS radiologii" Minzdrava Rossii, 2019. 250 p. (In Russ.).
4. Пасенов К.Н. Особенности ассоциаций SHBG-связанных генов с раком молочной железы у женщин в зависимости от наличия наследственной отягощенности и мутаций в генах BRCA1/CHEK2. Научные результаты биомедицинских исследований 2024;10(1): 69-88. DOI: 10.18413/2658-6533-2024-10-1-0-4
Pasenov K.N. Features of associations of SHBG-related genes with breast cancer in women, depending on the presence of hereditary burden and mutations in the BRCA1/CHEK2 genes. Nauchnye rezul'taty biomedicintskikh issledovaniy = Research Results in Biomedicine 2024;
10(1):69-88. (In Russ.). DOI: 10.18413/2658-6533-2024-10-1-0-4
5. Здравоохранение в России. 2021: стат. сб. Росстат, 2021. 171 с. Healthcare in Russia. 2021: stat. sat. Rosstat, 2021. 171 p. (In Russ.).
6. Ferlay J., Colombet M., Soerjomataram I. et al. Cancer statistics for the year 2020: an overview. Int J Cancer 2021.
DOI: 10.1002/ijc.33588
7. Lilyquist J., Ruddy K.J., Vachon C.M., Couch F.J. Common genetic variation and breast cancer risk-past, present, and future. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2018;27(4):380-94.
DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-17-1144
8. Möller S., Mucci L.A., Harris J.R. et al. The heritability of breast cancer among women in the Nordic twin study of cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2016;25(1):145-50.
DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0913
9. Shiovitz S., Korde L.A. Genetics of breast cancer: a topic in evolution. Ann Oncol 2015;26(7):1291-9. DOI: 10.1093/annonc/mdv022
10. Валова Я.В., Мингажева Э.Т., Прокофьева Д.С. и др. Рак яичников в составе наследственных онкологических синдромов (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований 2021;7(4):330—62.
Valova Ya.V., Mingazheva E.T., Prokofeva D.S. et al. Ovarian cancer as part of hereditary oncological syndromes (review). Nauchnye rezul'taty biomedicintskikh issledovaniy = Research Results in Biomedicine 2021;7(4):330-62. (In Russ.). DOI: 10.18413/2658-6533-2021-7-4-0-2
11. Shen L., Zhang S., Wang K., Wang X. Familial breast cancer: disease related gene mutations and screening strategies
for chinese population. Front Oncol 2021;11:740227. DOI: 10.3389/fonc.2021.740227
12. Rebbeck T.R., Mitra N., Wan F. Association of type and location of BRCA1 and BRCA2 mutations with risk of breast
and ovarian cancer. JAMA 2015;313(13):1347-61. DOI: 10.1001/jama.2014.5985
13. Rebbeck T.R., Friebel T.M., Friedman E. et al. Mutational spectrum in a worldwide study of 29,700 families with BRCA1 or BRCA2 mutations. Hum Mutat 2018;39(5):593-620.
DOI: 10.1002/humu.23406
14. Tung N., Lin N.U., Kidd J. et al. Frequency of germline mutations in 25 cancer susceptibility genes in a sequential series of patients with breast cancer. J Clin Oncol 2016;34(13):1460-8.
DOI: 10.1200/JCO.2015.65.0747
15. Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы. Практическая онкология 2010;11(4):258-66.
Imyanitov E.N. Hereditary breast cancer. Prakticheskaya onkologiya = Practical Oncology 2010:11(4);258-66. (In Russ.).
16. Любченко Л.Н., Батенева Е.И., Абрамов И.С. и др. Наследственный рак молочной железы и яичников. Злокачественные опухоли 2013:2(6):53-60
Lyubchenko L.N., Bateneva E.I., Abramov I.S. et al. Hereditary breast and ovarian cancer. Zlokachestvennye opukholi = Malignant Tumors 2013;2(6):53-60. (In Russ.).
17. Inagaki-Kawata Y., Yoshida K., Kawaguchi-Sakita N. et al. Genetic and clinical landscape of breast cancers with germline BRCA1/2
variants. Commun Biol 2020;3(1):578. DOI: 10.1038/s42003-020-01301-9
18. Sokolenko A.P., Volkov N.M., Preobrazhenskaya E.V. et al. Evidence for a pathogenic role of BRCA1 L1705P and W1837X germ-line mutations. Mol Biol Rep 2016;43(5):335-8.
DOI: 10.1007/s11033-016-3968-0
19. Бермишева М.А., Богданова Н.В., Гилязова И.Р. и др. Этнические особенности формирования генетической предрасположенности к развитию рака молочной железы. Генетика 2018; 54(2):233-42. DOI: 10.7868/S0016675818020042
Bermisheva M.A., Bogdanova N.V., Giljazova I.R. et al. Ethnic features of genetic susceptibility to breast cancer. Genetica = Genetics 2018;54(2):233-42. (In Russ.). DOI: 10.7868/S0016675818020042
20. Бермишева М.А., Зиннатуллина Г.Ф., Гилязова И.Р. и др. Распространенность мутации c.5161C>T гена BRCA1 у пациентов с онкологическими заболеваниями из Республики Башкортостан. Успехи молекулярной онкологии 2021;8(4):84—93. DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-4-84-93
Bermisheva M.A., Zinnatullina G.F., Giliazova I.R. et al. The prevalence of the c.5161C>T mutation of the BRCA1 gene in patients with cancer from the Republic of Bashkortostan. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2021;8(4): 84-93. (In Russ.). DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-4-84-93
21. GWAS Catalog. The NHGRI-EBI Catalog of human genome-wide association studies. Available at: https://www.ebi.ac.uk/gwas/ search?query=breast% 20carcinoma.
22. Easton D.F., Pooley K.A., Dunning A.M. et al. Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci. Nature 2007;28;447(7148):1087-93. DOI: 10.1038/nature05887
23. Turnbull C., Ahmed S., Morrison J. et al. Genome-wide association study identifies five new breast cancer susceptibility loci. Nat Genet 2010;42(6):504-7. DOI: 10.1038/ng.586
24. Sehrawat B., Sridharan M., Ghosh S. et al. Potential novel candidate polymorphisms identified in genome-wide association study for breast cancer susceptibility. Hum Genet 2011;130(4):529-37. DOI: 10.1007/s00439-011-0973-1
25. Long J., Cai Q., Sung H. et al. Genome-wide association study
in east Asians identifies novel susceptibility loci for breast cancer. PLoS Genet 2012;8(2):e1002532. DOI: 10.1371/journal.pgen.1002532
26. Han M.R., Long J., Choi J.Y. et al. Genome-wide association study in East Asians identifies two novel breast cancer susceptibility loci. Hum Mol Genet 2016;25(15):3361-71. DOI: 10.1093/hmg/ddw164
27. Cai Q., Zhang B., Sung H. et al. Genome-wide association analysis in East Asians identifies breast cancer susceptibility loci at 1q32.1, 5q14.3 and 15q26.1. Nat Genet 2014;46(8):886-90. DOI: 10.1038/ng.3041
28. Michailidou K., Lindstrom S., Dennis J. et al. Association analysis identifies 65 new breast cancer risk loci. Nature 2017;551(7678):92-4. DOI: 10.1038/nature24284
29. Sun T., Lian R., Liang X., Sun D. Association between ESR1 XBAI and breast cancer susceptibility: a systematic review and meta-analysis. Clin Invest Med 2022;45(1):E21-34. DOI: 10.25011/cim.v45i1.37842
30. Zheng Q., Ye J., Wu H. et al. Association between mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 polymorphisms and breast cancer susceptibility: a meta-analysis of 20 case-control studies. PLoS One 2014;9(3):e90771. DOI: 10.1371/journal.pone.0090771
31. Chen J., Xiao Q., Li X. et al. The correlation of leukocyte-specific protein 1 (LSP1) rs3817198(T>C) polymorphism with breast cancer: a meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2022;101(45):e31548. DOI: 10.1097/MD.0000000000031548
32. Shi J., Aronson K.J., Grundy A. et al. Polymorphisms of insulin-like growth factor 1 pathway genes and breast cancer risk. Front Oncol 2016;6:136. DOI: 10.3389/fonc.2016.00136
33. Маливанова Т.Ф., Алферова Е.В., Осташкин А.С. и др. Общая выживаемость больных раком молочной железы зависит от сочетания полиморфизмов гена фактора некроза опухоли
и HLA-гаплотипов. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология 2020;38(1):40-8.
Malivanova T.F., Alferova E.V., Ostashkin A.S. et al. The overall survival rate of breast cancer patients depends on a combination of polymorphisms of the tumor necrosis factor gene and HLA haplotypes. Molekulyarnaya genetika, mikrobiologiya i virusolo-giya = Molecular Genetics, Microbiology and Virology 2020;38(1):40-8. (In Russ.).
34. Li Z., Wang Y., Liu C. et al. Association between VEGF single nucleotide polymorphism and breast cancer in the Northern China Han population. Breast Cancer Res Treat 2021;186(1):149-56. DOI: 10.1007/s10549-020-06024-3
35. Шевченко А.В., Коненков В.И., Гарбуков Е.Ю., Стахеева М.Н. Ассоциированность полиморфизма в промоторных участках генов металлопротеиназ (MMP2, MMP3, MMP9) с вариантами клинического течения рака молочной железы у женщин России. Вопросы онкологии 2014 60(5):630—5.
Shevchenko A.V., Konenkov V.I., Garbukov E.Yu., Stakheeva M.N. The association of polymorphism in the promoter regions of metalloproteinase genes (MMP 2, MMP3, MMP 9) with variants of the clinical course of breast cancer in Russian women. Voprosy onkologii = Oncology Issues 2014;60(5):630-5. (In Russ.).
36. Zhang X., Jin G., Li J., Zhang L. Association between four MMP-9 polymorphisms and breast cancer risk: a meta-analysis. Med Sci Monit 2015;21:1115-23. DOI: 10.12659/MSM.893890
37. Pavlova N., Demin S., Churnosov M. et al. Matrix metalloproteinase gene polymorphisms are associated with breast cancer in the caucasian women of Russia. Int J Mol Sci 2022;23(20): 12638. DOI: 10.3390/ijms232012638
38. Pavlova N., Demin S., Churnosov M. et al. The modifying effect
of obesity on the association of matrix metalloproteinase gene polymorphisms with breast cancer risk. Biomedicines 2022;10(10):2617. DOI: 10.3390/biomedicines10102617
39. Павлова Н.В., Орлова В.С., Батлуцкая И.В. и др. Роль высоко-пенетрантных мутаций в генах BRCA1 и CHEK2 в характере ассоциаций полиморфизма генов матриксных металлопротеи-наз с раком молочной железы. Научные результаты биомедицинских исследований 2022;8(2):180-97.
Pavlova N.V., Orlova V.S., Batlutskaya I.V. et al. The role of highly penetrant mutations in BRCA1 and CHEK2 genes in the pattern of associations of matrix metalloproteinase gene polymorphisms with breast cancer. Nauchnye rezul'taty biomedicintskikh issledovaniy = Research Results in Biomedicine 2022;8(2):180-97. (In Russ.). DOI: 10.18413/2658-6533-2022-8-2-0-4
40. Purrington K.S., Slager S., Eccles D. et al. Genome-wide association study identifies 25 known breast cancer susceptibility loci as risk factors for triple-negative breast cancer. Carcinogenesis 2014;35(5): 1012-9. DOI: 10.1093/carcin/bgt404
41. Huo D., Feng Y., Haddad S. et al. Genome-wide association studies in women of African ancestry identified 3q26.21
as a novel suscep-tibility locus for oestrogen receptor negative breast cancer. Hum Mol Genet 2016;25(21):4835-46. DOI: 10.1093/hmg/ddw305
42. Cen Y.L., Qi M.L., Li H.G. et al. Associations of polymorphisms
in the genes of FGFR2, FGF1, and RBFOX2 with breast cancer risk by estrogen/progesterone receptor status. Mol Carcinog 2013;52 Suppl 1:E52-9. DOI: 10.1002/mc.21979
43. Bartnykaité A., Savukaityté A., Bekampyté J. et al. The role of matrix metalloproteinase single-nucleotide polymorphisms
in the clinicopathological properties of breast cancer. Biomedicines 2022;10(8):1891. DOI: 10.3390/biomedicines10081891
44. Morra A., Escala-Garcia M., Beesley J. et al. Association
of germline genetic variants with breast cancer-specific survival in patient subgroups defined by clinic-pathological variables related to tumor biology and type of systemic treatment. Breast Cancer Res 2021;23(1):86. DOI: 10.1186/s13058-021-01450-7
45. Wang Y., Wu Z., Zhou L. et al. The impact of EGFR gene polymorphisms on the response and toxicity derived from neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. Gland Surg 2020;9(4):925-35. DOI: 10.21037/gs-20-330
ЧТ
СЧ
о
СЧ
СЧ
>-
(J
о
—I
о и z о
ОС <
о ж
to
< >
а
<
о m
а.
в;
Ii
m
о ж.
U >
о
см
••i Вклад авторов
^ Н.В. Павлова, И.В. Пономаренко: обзор публикаций по теме статьи, анализ данных; С.С. Дёмин: написание текста статьи, обзор публикаций по теме статьи; М.И. Чурносов: анализ данных. Authors' contributions
^ N.V. Pavlova, I.V. Ponomarenko: review of publications on the topic of the article, data analysis; S.S. Dyomin: article writing, review of publications on the topic of the article; M.I. Churnosov: data analysis.
>-
U О
о m
a. те
£ m
О
ж
U >
ORCID авторов / ORCID of authors
О
О Н.В. Павлова / N.P. Pavlova: https://orcid.org/0000-0002-7754-5231
О ОС
С.С. Дёмин / S.S. Dyomin: https://orcid.org/0000-0002-9956-4775 М.И. Чурносов / M.I. Churnosov: https://orcid.org/0000-0003-1254-6134
< И.В. Пономаренко / I.V. Ponomarenko: https://orcid.org/0000-0002-5652-0166
3 Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
j Conflict of interest. The authors declare that there is no conflict of interest. О
Ж Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Z Funding. The work was performed without external funding.
IH
Ю
< >
a
<
Статья поступила: 22.10.2023. Принята к публикации: 24.04.2024. Article submitted: 22.10.2023. Accepted for publication: 24.04.2024.
