CC BY
102
Анналы хирургии. 2017; 22 (2)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/1560-9502-2017-22-2-73-80
Обзорная статья
Обзоры
© Коллектив авторов, 2017 УДК 616.366-007
Козлов Ю.А.1'2'3, Новожилов В.А.12 3, Распутин А.А.1, Ковальков К.А.4, Чубко Д.М.5, Барадиева П.Ж.1, Звонков Д.А.3, Тимофеев А.Д.3, Очиров Ч.Б.1, Распутина Н.В.1, Ус Г.П.1, Кузнецова Н.Н.1
СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОИСХОЖДЕНИЕ БИЛИАРНОЙ АТРЕЗИИ
1ОГАУЗ «Городская Ивано-Матренинская детская клиническая больница», ул. Советская, 57, Иркутск, 664009, Российская Федерация;
2ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, м-н Юбилейный, 100, Иркутск, 664079, Российская Федерация;
3ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России, ул. Красного Восстания, 1, Иркутск, 664003, Российская Федерация;
4МБУЗ «Детская городская клиническая больница № 5», ул. Ворошилова, 21, Кемерово, 650056, Российская Федерация; 5КГБУЗ «Красноярский краевой клинический центр охраны материнства и детства», ул. Кириенского, 2а, Красноярск, 660074, Российская Федерация
Этиология билиарной атрезии до конца не ясна, но, вероятно, существует много причин и патофизиологических механизмов, приводящих к заключительному общему фенотипу, который мы признаем клиническим проявлением этого заболевания.
Изменения, схожие с билиарной атрезией у людей, наблюдаются у бесчелюстных рыб, миног, и являются нормальным состоянием развития их желчного протока. Кроме того, были зафиксированы вспышки заболевания билиарной атрезией у новорожденных ягнят, проживающих в австралийской дикой местности, матери которых во время беременности поедали части растения Dysphania glomulifera. Эксперимент с рыбкой данио-рерио (zebrafish) позволил выделить токсичный изофлавоноид, названный bilatresone, который и вызывал вспышки заболеваемости билиарной атрезией среди овец.
Развитие желчных протоков достаточно хорошо изучено и позволяет отнести синдром билиарной атрезии и мальформаций селезенки (biliary atresia splenic malformation — BASM) и кистозную форму билиарной атрезии (cystic biliary atresia — CBA) к аномалиям, которые возникают в период внутриутробной жизни. Для этих заболеваний существуют достаточно веские клинические доказательства, включая сопутствующие аномалии и дородовое обнаружение, чтобы гарантировать их врожденное происхождение. Билиарная атрезия, ассоциированная с цитомегаловирусной инфекцией, — другой вариант, который сопровождается отличными от BASM- и CBA-вариантов клиническими, гистологическими и иммуногистохимическими особенностями. При ее изучении стало очевидно, что облитерация билиарного тракта возникает в результате воздействия вируса на развивающиеся желчные протоки в перинатальном периоде. Полученные доказательства выглядят достаточно убедительными, чтобы предпринимать различные стратегии лечения. Однако кроме перечисленных типов данного нарушения остаются наиболее распространенные (более 60% случаев) варианты так называемой изолированной билиарной атрезии, происхождение которых неясно. Ключевые слова: билиарная атрезия; новорожденные; дети.
Для цитирования: Козлов Ю.А., Новожилов В.А., Распутин А.А., Ковальков К.А., Чубко Д.М., Барадиева П.Ж., Звонков Д.А., Тимофеев А.Д., Очиров Ч.Б., Распутина Н.В., Ус Г.П., Кузнецова Н.Н. Современный взгляд на происхождение билиарной атрезии. Анналы хирургии. 2017; 22 (2): 73-80. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9502-2017-22-2-73-80
Для корреспонденции: Козлов Юрий Андреевич, доктор мед. наук, профессор, заведующий отделением хирургии новорожденных, E-mail: [email protected]
Kozlov Fu.A.12 3, Novozhilov V.A.12 3, Rasputin A.A.1, Kovalkov K.A.4, Chubko D.M.5, Baradieva P.Zh.1, Zvonkov D.A.3, Timofeev A.D.3, Ochirov Ch.B.1, Rasputina N.V.1, Us G.P.1, Kuznetsova N.N.1
MODERN VIEW ON ETIOLOGY OF BILIARY ATRESIA
Municipal Pediatric Clinical Hospital, Irkutsk, 664009, Russian Federation;
2Irkutsk State Medical Academy of Postgradual Education, Irkutsk, 664079, Russian Federation;
3Irkutsk State Medical University, Irkutsk, 664003, Russian Federation;
4Municipal Pediatric Clinical Hospital No. 5, Kemerovo, 650056, Russian Federation;
5Krasnoyarsk Regional Clinical Center of Maternity and Childhood, Krasnoyarsk, 660074, Russian Federation
The etiology of biliary atresia is not completely clear, but it is likely that there are many causes and pathophysiological mechanisms which lead to the final common phenotype that we recognize as the clinical manifestation of the disease.
Review
Changes similar to biliary atresia in humans occur in jawless fish — lampreys and are the normal state of development of their bile duct. In addition, biliary atresia disease outbreaks were reported in newborn lambs living in the Australian wilderness whose mothers during pregnancy ate parts of Dysphania glomulifera plant. An experiment with zebrafish allowed to identify toxic isoflavones called bilatresone, which caused biliary atresia among sheep.
The development of the bile duct is well studied and allows to attribute biliary atresia splenic malformation (BASM) and cystic biliary atresia (CBA) to the anomalies that occur during fetal life. For these diseases, there are enough good clinical evidence, including the associated anomalies and prenatal detection to ensure their innate origin. Cytomegalovirus-associated biliary atresia is another option, which is accompanied by clinical, histologic, and immunohistochemical features different from BASM and CBA varieties. The study makes apparent that the obliteration of the biliary tract occurs under the influence of the virus, which affected the developing bile ducts in the perinatal period. These evidence looks convincing enough to undertake a variety of treatment strategies. However, in addition to these types of biliary atresia there are the most common (more than 60%) options of so called isolated biliary atresia, the origin of which is unclear. Keywords: biliary atresia; neonates; children.
For citation: Kozlov Yu.A., Novozhilov V.A., Rasputin A.A., Koval'kov K.A., Chubko D.M., Baradieva P.Zh., Zvonkov D.A., Timofeev A.D., Ochirov Ch.B., Rasputina N.V., Us G.P., Kuznetsova N.N. Modern view on etiology ofbiliary atresia. Annaly Khirurgii (Russian Journal of Surgery). 2017; 22 (2): 73-80 (in Russ.). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9502-2017-22-2-73-80
For correspondence: Kozlov Yuriy Andreevich, MD, PhD, DSc, Professor, Head of the Department of Neonatal Surgery, E-mail: [email protected]
Information about authors:
Kozlov Yu.A., http://orcid.org/0000-0003-2313-897X Koval'kov K.A., http://orcid.org/0000-0001-6126-4198 Rasputin A.A., http://orcid.org/0000-0002-5690-790X Zvonkov D.A., http://orcid.org/0000-0002-7167-2520 Us G.P., http://orcid.org/0000-0002-9039-2743
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Введение
Существует не так много заболеваний, которые широко распространены, но знания о которых по-прежнему остаются недостаточными. Примером такого заболевания является билиарная атрезия (БА).
Несмотря на то что истинная природа БА остается неясной и управлять этим заболеванием фактически невозможно, разработанная к настоящему времени стратегия лечения, включающая хирургическое пособие, адъювантную терапию, трансплантацию печени, улучшила общую выживаемость пациентов с 10 до 90%. Не многие хирургические заболевания могут претендовать на такие изменения.
Цель данной статьи состоит в том, чтобы рассмотреть природу и этиологию билиарной атрезии с точки зрения хирурга, работа которого построена в основном на поисках доказательств, раскрывающих тайну этого заболевания. Специалисты, практикующие в своей деятельности операцию Касаи (Каза1), похожи на охотников за историческими артефактами, которые, обнаружив челюстную кость некоего доисторического человека, пытаются определить, что он в последний раз ел на ужин [1]! Итак, что мы знаем? Мы знаем, что все условия, которые могут приводить к БА, относятся к периоду 1-го месяца жизни ребенка после рожде-
Novozhilov V.A., http://orcid.org/0000-0002-9309-6691 Chubko D.M., http://orcid.org/0000-0003-2269-945X Baradieva P.Zh., http://orcid.org/0000-0002-5463-6763 Timofeev A.D., http://orcid.org/0000-0001-7212-5230 Kuznetsova N.N., http://orcid.org/0000-0001-5870-7752
Recieved November 29, 2016 Accepted December 29, 2016
ния. Известно, что это явление необратимо — никто спонтанно не выздоровел от БА. Установлено, что заболевание затрагивает внутри- и внепече-ночные желчные протоки. Определенные действительно генетически обусловленные болезни, такие как синдром Алажиля (Л^Ше), характеризуются гипоплазией желчных ходов, вследствие чего вся система желчных ходов, включая и общий желчный проток, сужена и ограничивает поток желчи. Другой пример врожденных обструктивных поражений желчных ходов касается кистозных аномалий холедоха. Такие дети все-таки имеют минимальную связь желчных протоков с двенадцатиперстной кишкой и остаются аниктеричными, сохраняя окрашенный стул в течение достаточно длительного времени. Когда дренаж желчи наконец снижается или прекращается в результате повышения давления в кисте, внутрипеченочные протоки расширяются, что приводит к появлению желтухи.
Однако большая часть сведений об атрезии нам недоступна. Мы даже не знаем, в какой период времени эта патология начинается. Прежние представления о врожденной или приобретенной природе данной болезни слишком просты и наивны [2]. Первая (врожденная) группа проявляет себя сразу после рождения. Но вторая, что удивительно, не позволяет неонатологам, которые видят этих младенцев в первые недели жизни, диагностиро-
вать то, что становится очевидным через 1 мес жизни. Что-то совершенно неожиданное происходит в первые дни жизни у большинства младенцев с БА, приводя к тяжелым последствиям.
Несколько исследований приблизили нас к пониманию изменений, происходящих в организме младенца с БА. Очевидную помощь принесло измерение уровня печеночных ферментов в амниотической жидкости, куда они могут попасть только через желчный проток и пищеварительный тракт. F. Muller et al. [3] были первыми, кто оценил уровень гаммаглутамилтранспептида-зы (ГГТ) в околоплодных водах. Обычно концентрация ГГТ повышается с момента формирования желчного протока и начала производства желчи (приблизительно 12-я неделя), достигая плато в течение II триместра, а затем уменьшается в течение III триместра, поскольку анальный сфинктер начинает функционировать и происходит его смыкание. Ретроспективная оценка более чем 8000 образцов жидкости амниона показала, что самые низкие концентрации ГГТ в период плато были обнаружены у 3 младенцев, которые в конечном счете имели БА. Затем I. Mushtaq et al. [4] измерили концентрацию желчных кислот в пробе крови, которую брали после рождения в попытке найти скрининг-тест для БА. Оказалось, что 77% младенцев, у которых позже была обнаружена БА, имели высокую концентрацию желчных кислот при рождении. Позже S. Harpavat et al. [5] установили, что более половины новорожденных с БА имели повышенный уровень билирубина в первые 48 ч жизни. Эти разрозненные исследования подразумевают, что причина холестаза может быть установлена при рождении более чем у половины младенцев.
Фенотип билиарной атрезии — результат целого ряда различных и совершенно отдельных патологических состояний [6]. Существует четыре типа БА, которые могут быть определены следующим образом:
1. Синдромальная БА и связанные с ней пороки развития. Больные могут быть разделены на тех, у кого пороки развития составляют синдром били-арной атрезии и мальформаций селезенки (biliary atresia splenic malformation — BASM) [7, 8], синдром кошачьего глаза [9], и тех, у кого мальформация возникает случайным образом.
2. Кистозная БА [10] — наличие кистозного образования в воротах печени и облитерированных желчных путей (cystic biliary atresia — CBA). Эта форма отличается от кисты холедоха, при которой, как правило, сохраняется связь с внутрипеченоч-ными желчными протоками и двенадцатиперстной кишкой.
3. БА, ассоциированная с перинатальной вирусной инфекцией, преимущественно с цитомега-ловирусом.
Обзорная статья
4. Изолированная БА — самая большая и далеко не изученная группа пациентов, у которых не прослеживается связь с синдромами BASM, CBA и вирусными инфекциями.
Эпидемиология заболевания отличается широким географическим разнообразием. Частота встречаемости БА колеблется от 1 случая на 5000 родов на Тайване до 1 случая приблизительно на 20 000 родов в Северной Европе, без очевидных сезонных и гендерных различий [10—12]. Однако в группах синдромальной и кистозной форм БА отмечено доминирование пациентов женского пола.
Билиарная атрезия — это термин, используемый вне зависимости от того, когда произошла окклюзия желчных путей, он включает и случаи, в которых начало заболевания произошло до родов (группы 1 и 2), и ситуации, в которых желчный проток, предположительно, к рождению был проходим, но затем возникло его вирус-опосредованное повреждение [12, 13].
Классификация
Билиарная атрезия является окклюзионной пандуктулярной холангиопатией и сопровождается обструкцией как внутри-, так и внепеченочных желчных протоков. Чаще всего используемая классификация, предложенная Японской ассоциацией детских хирургов, делит БА на три типа, основываясь на определении проксимального уровня окклюзии внепеченочных желчных протоков. При наиболее распространенном III типе (более 90% больных) внепеченочные желчные протоки отсутствуют, а внутрипеченочные желчные ходы имеют аномальное строение, заключающееся в наличии бесчисленных мелких канальцев, сливающихся в воротах печени и образующих конус в виде фиброзных масс. Тип I (окклюзия на уровне общего желчного протока, 5% пациентов) и тип II (окклюзия на уровне общего печеночного протока, 2% больных) сопровождаются определенной степенью сохранения наружных желчных протоков. Существует второй уровень классификации, где разница между категориями БА основана на состоянии дистальных протоков, и один из этих подтипов стоит упомянуть. Около 20% всех пациентов с III типом БА (подтип А) имеют проходимый общий желчный проток и желчный пузырь с хорошим просветом. Желчный пузырь в этом случае содержит несколько миллилитров кристально чистой слизи и на ультразвуковом исследовании будет восприниматься как нормальный.
Развитие желчных протоков
Теперь обратимся к сложному процессу развития желчных протоков. Желчная система формируется двумя разными способами с различными
Review
графиками времени их появления. Внепеченоч-ный желчный проток, образующийся первым, происходит непосредственно из эндодермы передней кишки, в то время как внутрипеченочные протоки возникают несколько позже из гепато-бластов.
Образование внепеченочных желчных протоков
Внепеченочные протоки появляются приблизительно на 20-й день внутриутробной жизни путем отпочкования от передней кишки, превращаясь в воронкообразную структуру, имеющую собственный просвет. Желчный пузырь формируется к 45-му дню. Эти структуры выстилаются холан-гиоцитами, также происходящими из передней кишки, путем экспрессии транскрипционных факторов, одинаковых для поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки (PDX-1, PROX-1, HNF-6). Молекулярные механизмы, регулирующие эту фазу желчного развития у людей, плохо описаны. Но у мышей дефицит некоторых факторов (PDX-119, HES-1, HNF-6, HNF-10, FOXF-1) может вызывать нарушение развития желчного пузыря и общего желчного протока [14—17].
Существует клинический вариант БА, при котором время происхождения этого заболевания совпадает с периодом развития внепеченочных желчных протоков, то есть с 25-го по 45-й день. Эта болезнь носит название «синдром билиарной атрезии и мальформаций селезенки» (biliary atresia splenic malformation — BASM) [7]. Более чем 80% пациентов с таким синдромом имеют полиспле-нию, остальные 20% — удвоение селезенки или ее отсутствие. У этих младенцев также наблюдаются различные нарушения расположения внутренних органов, предуоденальная воротная вена, отсутствие нижней полой вены, мальротация и сердечные аномалии [8]. Как правило, патология внепеченоч-ных желчных путей состоит в отсутствии желчного пузыря и общего желчного или печеночного протока. Интересно, что у таких больных фиброзный процесс начинается со времени рождения, а не со времени формирования обструкции во внутриутробной жизни.
Генетическая причина BASM достоверно не установлена. Ген CFC-1, расположенный в Ch 2q 21.1 и кодирующий cryptic-протеин, оказался наиболее подходящим геном-кандидатом, наблюдаемым у мышей с похожими мальформациями [18]. У 5 из 10 детей с BASM также отмечены мутации в CFC-1 [19]. Недавно было установлено, что делеция гена FOXA-2 привела к BASM у девочки, отец которой имел гетеротаксию, полисплению без БА [20].
Существуют упоминания о том, что у пациентов с БА более часто возникают события, происходящие в I триместре беременности, такие как экстракорпоральное оплодотворение и диабет матери [7, 8]. Механизмы этого воздействия не установлены,
хотя гипергликемия в период беременности может вызвать эпигенетические эффекты по типу окислительного или нитрозативного стресса, показанные на моделях животных [21].
Образование внутрипеченочных желчных протоков
На 28-й день внутриутробной жизни эмбриональная печень заселяется гепатобластами, которые возникают непосредственно из эндодермы и гематопоэтических клеток, первоначально мигрировавших из желточного мешка. Каркас будущей печени представлен первоначально 3—4 пластами гепатобластов, которые располагаются вдоль сосудистой синусоидальной сети. Гепа-тобласты дают начало гепатоцитам и клеткам желчных протоков путем передачи сигнала, способствующего началу развития клеток протока и ингибирующего формирование гепатоцита. Возникающие внутрипеченочные желчные протоки появляются приблизительно на 7-й неделе беременности [22, 23]. С этого момента начинается рост ветвей портальной венозной системы, окруженных слоем мезенхимы и двумя слоями цилиндрических клеток, обозначаемых как дук-тальная пластинка. Перестройка этого слоя происходит приблизительно на 12-й неделе, когда формируется единственный слой клеток, представляющий собой сеть связанных между собой желчных протоков, окутанных мезенхимой. Это ремоделирование зависит от уникального процесса так называемой переходной асимметрии, посредством которого клетки дуктальной пластинки, напоминающие холангиоциты, на стороне, граничащей с портальным трактом (экспрессия SOX-9 и CK-19), соответствуют клеткам желчного протока, а клетки, расположенные на стороне, граничащей с паренхимой (экспрессия HNF-4), соответствуют гепатобластам [24]. После формирования просвета желчный проток становится симметричным, поскольку гепатобласты заменены на холангиоциты, образующие первоначально двойной слой клеток, который затем превращается в одинарный. Рост протока и его удлинение продолжается на периферию и управляется сигнальным путем Wnt.
Первая желчь вырабатывается на 12-14-й неделе беременности и сначала наблюдается в примитивных холангиолах, а затем транспортируется в эмбриональный пищеварительный тракт. В какой-то момент вне- и внутрипеченочные протоки соединяются в области ворот печени, хотя этот процесс недостаточно изучен. Раньше было распространено мнение о так называемой солидной фазе желчного развития, связанной с происхождением БА, но теперь это суждение выглядит ошибочным. C.E.L. Tan et al. [25] сравнили микроскопическое строение porta hepatis у эмбрионов на
этой стадии с резецированными остатками желчных протоков у рожденных на свет младенцев с БА. Они выглядели удивительно похожими, что позволило сделать вывод о том, что БА является формой остановки развития соединения протоков в этом решающем поле внутриутробного развития желчных ходов.
Кистозная форма билиарной атрезии
Существует вариант БА, который определенно возникает внутриутробно, — кистозная форма. Доказательства этого основаны на обнаружении с помощью ультразвука кист в воротах печени, как правило, на сроке беременности приблизительно 18—20 нед [9]. После родов такая киста не подвержена изменениям (увеличению или уменьшению в размере) и приблизительно в 30% случаев не имеет связи с желчными ходами, наполненными желчью. На холангиограмме после введения контрастного вещества в кисту можно увидеть изменения по типу «облачной» структуры, содержащей несметное число мелких протоков и один большой. Пациенты с кистозной формой БА не имеют других аномалий (таким образом, это не эмбриопа-тия), и было бы разумно предположить, что она возникает в период начального производства желчи, то есть на 12-й неделе. В какой-то момент не происходит интеграции просветов внутри- и вне-печеночных протоков.
Заключительный процесс развития печени — врастание печеночных мелких артерий в портальные тракты, которое начинается после 12-й недели беременности. Развивающиеся внутрипеченочные желчные протоки кровоснабжаются через сеть капилляров, которые появляются в дольках печени. Некоторые исследователи также предполагают, что распределение мелких артерий и их структура у больных с БА изменены [26], что является причиной ишемии и сосудистого инсульта в формирующемся протоке. Эти изменения схожи с теми, что приводят к кишечным атрезиям. Экспериментально установлено, что лигирование желчных протоков у эмбрионов животных влечет за собой развитие кистозных форм БА [27].
Модели животных для изучения билиарной атрезии
Существует естественная модель БА как вариант развития печени у миноги (Petromyzon marinus) [28]. Миноги паразитируют на рыбах, присасываясь к ним и питаясь их кровью. Несмотря на богатую гемоглобином диету, им удается существовать без необходимости в желчных протоках. Во время метаморфозы от личиночной стадии до юных и взрослых стадий развития их оригинальные вну-трипеченочные желчные протоки исчезают в ре-
Обзорная статья
зультате апоптоза, не приводя к изменениям в концентрации билирубина или уровне солей желчных кислот в организме. Очевидно, что синтез и секреция солей желчных кислот происходит непосредственно в слизистой оболочке кишечника миног [28], частично обеспечивая их выделение через почки [29]. Точно так же биливердин — желчный пигмент, происходящий из гемоглобина и являющийся предшественником билирубина, концентрируется в кишечнике, становясь зеленым в процессе синтеза, и демонстрирует наглядно маршрут его выделения [28].
Несмотря на то что БА не описана в ветеринарной литературе, вспышки этой болезни были отмечены в некоторых фермерских хозяйствах. Об одном таком примере было сообщено из местности Барринджак (Новый Южный Уэльс, Австралия), где была зафиксирована эпидемия БА у новорожденных ягнят, которые паслись возле дамбы. Жарким летом 1964 г. ил осушенного в результате низкого уровня воды водоема создал прекрасные условия для появления там пастбища. Эта местность тут же была колонизирована сорняком, известным как Dysphania glomulifera. Почти 200 ягнят, родившихся позже, были поражены заболеванием, имеющим в основе атрезию желчных ходов [30, 31]. Несколько позже это событие повторялось каждый раз, когда береговая полоса, обычно затопляемая приливом, осушалась из-за жаркой погоды и быстро покрывалась сорняком, который потреблял в пищу домашний скот, в том числе и беременные животные [31]. Недавно эта история попалась на глаза Майклу Пэку (Michael Pack) — ученому, который много лет изучал печень и развитие желчных путей, используя модель рыбки данио-рерио, или zebrafish [32]. Изменения генома этой рыбки могут быть легко прослежены, поскольку ее личинки прозрачны и имеют полностью развитую желчную систему через 5 дней после оплодотворения. Их желчные протоки достаточны хорошо видны при приеме пищи, содержащей липиды с флуоресцентными добавками. Таким образом можно обнаружить потенциальные гепатотоксичные вещества. Определение различных изофлавоноидов, извлеченных из Dysphania glomulifera, выявило один, известный как билатрезон (bilatresone), который вызывал недоразвитие желчных протоков у потомков рыбок [33]. Дальнейшие исследования указали на возможность того, что БА у людей может возникнуть в результате воздействия этого токсина на эмбрион. Стоит отметить, что влияние подобных токсинов и их нетоксичных предшественников растительного происхождения, обнаруженных в пище человека (сахарная свекла, свекла и мангольд), таких как бетавульгарин (betavulgarin), на формирование печени младенцев не установлено [34].
Review
Вторичная обструктивная холангиопатия
У большинства детей, которым выполняется операция Касаи, присутствуют признаки воспаления печени. Иммуногистохимическое исследование [35] обнаружило на примере 28 младенцев различные маркеры воспалительного процесса, такие как экспрессия клеточных адгезивных молекул (ICAM-1, VCAM-1 и e-selectin) и особенное строение самого воспалительного инфильтрата в воротах печени. Было определено, что более чем в 50% случаев выявлялась абнормальная экспрессия ICAM-1 в желчном и сосудистом эндотелии. Воспалительный инфильтрат в 1/3 случаев также был необычен и представлен преимущественно T-клет-ками CD4+ и NK-клетками CD56+. Медиаторы воспаления просачивались в циркуляторное русло и определялись в виде растворимых CAM, цитоки-нов sICAM и sVCAM [36], а также цитокинов IL-2, IL-18 и TNF-a [37].
Очевидно, что для выяснения природы облитерации желчных протоков имеет значение выделение целевых антигенов, расположенных на желчных протоках, которые являются целями провос-палительных клеток. Другой вопрос состоит в том, какова может быть причина такой реакции на антиген.
Одно объяснение состоит в том, что, возможно, во время рождения произошел контакт с вирусом, чувствительным к холангиоцитам младенца. Существует целый ряд вирусов — кандидатов на эту роль: REOvirus (тип 3) [38], ротавирус группы C и цитомегаловирус (ЦМВ) [39]. Конечно, серологические исследования могут обнаружить сформировавшиеся у младенца антитела или выявить свободную ДНК/РНК вируса из печени. Группа ученых из Ганновера исследовала пациентов с БА на возможные вирусы, используя полимеразную цепную реакцию, и привела доказательства наличия REOvirus в 33% случаев, цитомегаловируса — в 11% и аденовируса — в 1% случаев [40]. Исследование A. Zani et al. определило у 10% пациентов с БА позитивные тесты на ЦМВ [41].
В другом исследовании были рассмотрены генерации Т-клеток у больных с синдромальной и изолированной формами БА. Установлено, что у пациентов с изолированной БА в группе с позитивными тестами на ЦМВ было значительно больше T-клеток CD4+Th1+, чем T-клеток CD4+Th17+ [42]. Хотя окончательно не установлено, что именно вирус вызывает БА, конечно, существует подозрительно большое количество косвенных доказательств вирусного происхождения билиарной атрезии, которые постоянно накапливаются. Вирус-позитивная БА сопровождается гораздо более негативным прогнозом, так как младенцы значительно хуже отвечают на операцию Касаи [39, 41].
Прогностические факторы
Определенные факторы могут быть идентифицированы как прогностические, делая результат лечения в значительной степени предсказуемым.
Возраст к моменту портоэнтеростомии
Если желчь долгое время задерживается в печени, то это в конечном счете приведет к циррозу и неблагоприятному исходу болезни. Тем не менее выживание не находится в линейной зависимости от возраста пациента к моменту операции, который в решающей степени определяется типом и вариантом БА. Кроме того, известно, что даже при врожденных формах БА цирроз развивается только после рождения [43].
Лучшим способом определения влияния возраста пациентов с БА на исход операции является так называемый возрастной когортный анализ с разбивкой пациентов на достаточное количество возрастных групп, чтобы обеспечить статистический анализ. В исследовательской серии, включившей 225 детей с БА [44], такая возрастная граница была определена. Позитивный эффект после операции Касаи наблюдался приблизительно до 90-дневного возраста больных.
Централизация лечения больных с билиарной атрезией
Исследования, проведенные в Великобритании, подтвердили, что чем больше портоэнте-ростомий выполняется в одном хирургическом центре, тем лучше исходы заболевания [45, 46]. В Англии и Уэльсе существует три центра, предназначенных для населения географического региона, насчитывающего более 50 млн человек. Такой подход был принят в других европейских странах, таких как Финляндия [47], Дания [48] и Россия. В результате централизации пациентов с БА наблюдается улучшение выживаемости и качества жизни больных с билиарной атрезией.
Гистологическое исследование печени и желчных протоков
Существуют данные, поддерживающие мнение о лучших результатах лечения БА 2-го типа по сравнению с 3-м типом [9, 44, 49]. По-видимому, это связано с сохранением некоторой связи между внутри- и внепеченочными желчными протоками. Прогноз у младенцев с ВЛ8М еще хуже [8], чем у пациентов с 3-м типом БА. Пациенты с ЦМВ-ас-социированной формой БА являются наиболее сложными из-за продолжающегося иммунологического разрушения внутрипеченочных желчевы-водящих протоков, и такие случаи требуют дальнейшего изучения.
Микроскопическое исследование удаленного остатка желчных протоков показывает различное
количество в нем желчных канальцев. Некоторые исследователи предположили, что только те фиброзные остатки, в которых определяются протоки, имеющие диаметр более 300 мк, показывают отчетливо лучший результат [50]. Однако верным оказалось и обратное утверждение, что даже минимальный размер канальцев в остатке желчных ходов обеспечивает эффективное дренирование желчи [51].
Заключение
Таким образом, при всей схожести фенотипа этиология билиарной атрезии разнородна. Наверняка раскрытие рабочего механизма возникновения этой патологии могло бы позволить реально предупредить болезнь или улучшить ее исходы. Лечение БА до настоящего времени было всегда хирургическим. Оно включает разрез брюшной полости или лапароскопию в надежде обнаружить в воротах печени чудо в виде сохранившихся протоков, но все заканчивается созданием искусственного пути оттока желчи и ожиданием восстановления отделения желчи. Мир ждет иммуномодулирую-щих препаратов, которые, возможно, позволят изменить начинающийся воспалительный процесс на ранних стадиях и сдержать фиброзные изменения в печени.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература/References
1. Davenport M. Biliary atresia: From Australia to the zebrafish. J. Pediatr. Surg. 2016; 51 (2): 200-5. DOI: 10.1016/j.jpedsurg. 2015.10.058
2. Davenport M. A challenge on the use of the words embryonic and perinatal in the context of biliary atresia. Hepatology. 2005; 41 (2): 403-4. DOI: 10.1002/hep.20549
3. Muller F., Gauthier F., Laurent J., Schmitt M., Boue J. Amniotic fluid GGT and congenital extrahepatic biliary damage. Lancet. 1991; 337 (8735): 232-3.
4. Mushtaq I., Logan S., Morris M., Johnson A.W., Wade A.M., Kelly D., Clayton P.T. Screening of newborn infants for cholestatic hepatobiliary disease with tandem mass spectrometry. BMJ. 1999; 319 (7208): 471-7.
5. Harpavat S., Finegold M.J., Karpen S.J. Patients with biliary atresia have elevated direct/conjugated bilirubin levels shortly after birth. Pediatrics. 2011; 128 (6): e1428-33. DOI: 10.1542/peds.2011-1869
6. Hartley J.L., Davenport M., Kelly D.A. Biliary atresia. Lancet. 2009; 374 (9702): 1704-13. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60946-6
7. Davenport M., Savage M., Mowat A.P., Howard E.R. Biliary atresia splenic malformation syndrome: an etiologic and prognostic subgroup. Surgery. 1993; 113 (6): 662-8.
8. Davenport M., Tizzard S.A., Underhill J., Mieli-Vergani G., Portmann B., Hadzic N. The biliary atresia splenic malformation syndrome: a 28-year single-center retrospective study. J. Pediatr. 2006; 149 (3): 393-400. DOI: 10.1016/j.jpeds.2006.05.030
9. Caponcelli E., Knisely A.S., Davenport M. Cystic biliary atresia: an etiologic and prognostic subgroup. J. Pediatr. Surg. 2008; 43 (9): 1619-24. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2007.12.058
10. Chardot C., Carton M., Spire-Bendelac N., Le Pommelet C., Golmard J.L., Auvert B. Epidemiology of biliary atresia in France: a national study 1986-96. J. Hepatol. 1999; 31 (6): 1006-13. DOI: 10.1016/S0168-8278(99)80312-2
11. Hsiao C.H., Chang M.H., Chen H.L., Lee H.C., Wu T.C., Lin C.C. et al. Universal screening for biliary atresia using an infant stool
Обзорная статья
color card in Taiwan. Hepatology. 2008; 47 (4): 1233-40. DOI: 10.1002/hep.22182
12. Livesey E., Cortina Borja M., Sharif K., Alizai N., McClean P., Kelly D. et al. Epidemiology of biliary atresia in England and Wales (1999-2006). Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed. 2009; 94 (6): F451-5. DOI: 10.1136/adc.2009.159780
13. Sokol R.J., Mack C., Narkewicz M.R., Karrer F.M. Pathogenesis and outcome of biliary atresia: current concepts. J. Pediatr. Gastroenterol. Nur 2003; 37 (1): 4-21.
14. Fukuda A., Kawaguchi Y., Furuyama K., Kodama S., Kuhara T., Horiguchi M. et al. Loss of the major duodenal papilla results in brown pigment biliary stone formation in pdx1 null mice. Gastroenterology. 2006; 130: 855-67.
15. Clotman F., Lannoy V.J., Reber M., Cereghini S., Cassiman D., Jacquemin P. et al. The onecut transcription factor HNF6 is required for normal development of the biliary tract. Development. 2002; 129 (8): 1819-28.
16. Coffinier C., Gresh L., Fiette L., Tronche F., Schütz G., Babinet C. et al. Bile system morphogenesis defects and liver dysfunction upon targeted deletion of HNF1ß. Development. 2002; 129 (8): 1829-38.
17. Kalinichenko V.V., Zhou Y., Bhattacharyya D., Kim W., Shin B., Bambal K., Costa R.H. Haploinsufficiency of the mouse Forkhead Box f1 gene causes defects in gall bladder development. J. Biol. Chem. 2002; 277 (14): 12369-74. DOI: 10.1074/jbc.M112162200
18. Bamford R.N., Roessler E., Burdine R.D., Saplakoglu U., dela Cruz J., Splitt M. et al. Loss-of-function mutations in the EGF-CFC gene CFC1 are associated with human left-right laterality defects. Nat. Genet. 2000; 26 (3): 365-9. DOI: 10.1038/81695
19. Davit-Spraul A., Baussan C., Hermeziu B., Bernard O., Jacquemin E. CFC1 gene involvement in biliary atresia with polysplenia syndrome. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2008; 46 (1): 111-2. DOI: 10.1097/01.mpg.0000304465.60788.f4
20. Tsai E.A., Grochowski C.M., Falsey A.M., Rajagopalan R., Wendel D., Devoto M. et al. Heterozygous deletion of FOXA2 segregates with disease in a family with heterotaxy, panhypopituitarism, and biliary atresia. Hum. Mutat. 2015; 36 (6): 631-7. DOI: 10.1002/humu.22786
21. Li X., Weng H., Reece E.A., Yang P. SOD1 overexpression in vivo blocks hyperglycemia-induced specific PKC isoforms: substrate activation and consequent lipidperoxidation in diabetic embryopa-thy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2011; 205 (1): 84.e1-6. DOI: 10.1016/j.ajog.2011.02.071
22. Crawford J.M. Development of the intrahepatic biliary tree. Semin. Liver. Dis. 2002; 22 (3): 213-26. DOI: 10.1055/s-2002-34508
23. Desmet V.J., Van Eyken P., Sciot R. Cytokeratins for probing cell lineage relationships in developing liver. Hepatology. 1990; 12 (5): 1249-51.
24. Antoniou A., Raynaud P., Cordi S., Zong Y., Tronche F., Stanger B.Z. et al. Intrahepatic bile ducts develop according to a new mode of tubulogenesis regulated by the transcription factor SOX9. Gastroenterology. 2009; 136 (7): 2325-33. DOI: 10.1053/j.gastro.2009.02.051
25. Tan C.E., Driver M., Howard E.R., Moscoso G.J. Extrahepatic biliary atresia: a first-trimester event? Clues from light microscopy and immunohistochemistry. J. Pediatr. Surg. 1994; 29 (6): 808-14.
26. Dos Santos J.L., da Silveira T.R., da Silva V.D., Cerski C.T., Wagner M.B. Medial thickening of hepatic artery branches in biliary atresia. A morphometric study. J. Pediatr. Surg. 2005; 40 (4): 637-42. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2004.12.002
27. Spitz L. Ligation of the common bile duct in the fetal lamb: an experimental model for the study of biliary atresia. Pediatr. Res. 1980; 14 (5): 740-8. DOI: 10.1203/00006450-198005000-00007
28. Yeh C.Y., Chung-Davidson Y.W., Wang H., Li K., Li W. Intestinal synthesis and secretion of bile salts as an adaptation to developmental biliary atresia in the sea lamprey. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012; 109 (28): 11419-24. DOI: 10.1073/pnas.1203008109
29. Cai S.Y., Lionarons D.A., Hagey L., Soroka C.J., Mennone A., Boyer J.L. Adult sea lamprey tolerates biliary atresia by altering bile salt composition and renal excretion. Hepatology. 2013; 57 (6): 2418-26. DOI: 10.1002/hep.26161
30. Harper P., Plant J.W., Unger D.B. Congenital biliary atresia and jaundice in lambs and calves. Aust. Vet. J. 1990; 67 (1): 18-22.
31. Robson S. Congenital biliary atresia and jaundice in lambs. In: New South Wales Animal Health Surveillance. Sydney, New South Wales, Australia; 2007: 2-4.
32. Lorent K., Yeo S.Y., Oda T., Chandrasekharappa S., Chitnis A., Matthews R.P., Pack M. Inhibition of Jagged-mediated Notch signaling disrupts zebrafish biliary development and generates multiorgan defects compatible with an Alagille syndrome phenocopy. Development. 2004; 131 (22): 5753-66. DOI: 10.1242/dev.01411
33. Lorent K., Gong W., Koo K.A., Waisbourd-Zinman O., Karjoo S., Zhao X. et al. Identification of a plant isoflavonoid that causes biliary atresia. Sci. Transl. Med. 2015; 7 (286): 286ra67. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaa1652
34. Geigert J., Stermitz F.R., Johnson G., Maag D.D., Johnson D.K. Two phytoalexins from sugarbeet (Beta vulgaris) leaves. Tetrahedron. 1973; 29 (18): 2703-6. DOI: 10.1016/S0040-4020(01)93389-7
Review
35. Davenport M., Gonde C., Redkar R., Koukoulis G., Tredger M., Mieli-Vergani G. et al. Immunohistochemistry of the liver and biliary tree in extrahepatic biliary atresia. J. Pediatr. Surg. 2001; 36 (7): 1017-25. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24730
36. Davenport M., Gonde C., Narayanaswamy B., Mieli-Vergani G., Tredger J.M. Soluble adhesion molecule profiling in preoperative infants with biliary atresia. J. Pediatr. Surg. 2005; 40 (9): 1464-9. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2005.05.050
37. Narayanaswamy B., Gonde C., Tredger J.M., Hussain M., Vergani D., Davenport M. et al. Serial circulating markers of inflammation in biliary atresia — evolution of the post-operative inflammatory process. Hepatology. 2007; 46 (1): 180-7. DOI: 10.1002/ hep.21701
38. Morecki R., Glaser J.H., Cho S., Balistreri W.F., Horwitz M.S. Biliary atresia and reovirus type 3 infection. N. Engl. J. Med. 1984; 310 (24): 1610. DOI: 10.1056/NEJM198406143102418
39. Shen C., Zheng S., Wang W., Xiao X.M. Relationship between prognosis of biliary atresia and infection of cytomegalovirus. World J. Pediatr. 2008; 4 (2): 123-6. DOI: 10.1007/s12519-008-0024-8
40. Rauschenfels S., Krassmann M., Al-Masri A.N., Verhagen W., Leonhardt J., Kuebler J.F., Petersen C. Incidence of hepatotropic viruses in biliary atresia. Eur. J. Pediatr. 2009; 168 (4): 469-76. DOI: 10.1007/s00431-008-0774-2
41. Zani A., Quaglia A., Hadzid N., Hadzic N., Zuckerman M., Davenport M. Cytomegalovirus-associated biliary atresia: an aetio-logical and prognostic subgroup. J. Pediatr. Surg. 2015; 50 (10): 1739-45. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2015.03.001
42. Hill R., Quaglia A., Hussain M., Hadzic N., Mieli-Vergani G., Vergani D., Davenport M. Th-17 cells infiltrate the liver in human biliary atresia and are related to surgical outcome. J. Pediatr. Surg. 2015; 50 (8): 1297-303. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2015.02.005
43. Makin E., Quaglia A., Kvist N., Petersen B.L., Portmann B., Davenport M. et al. Congenital biliary atresia: liver injury begins at birth.
J. Pediatr. Surg. 2009; 44 (3): 630-3. DOI: 10.1016/j.jpedsurg. 2008.10.069
44. Davenport M., Caponcelli E., Livesey E., Hadzic N., Howard E. et al. Surgical outcome in biliary atresia: etiology affects the influence of age at surgery. Ann. Surg. 2008; 247 (4): 694-8. DOI: 10.1097/SLA.0b013e3181638627
45. McClement J.W., Howard E.R., Mowat A.P. Results of surgical treatment for extrahepatic biliary atresia in United Kingdom 1980-2. Survey conducted on behalf of the British Paediatric Association Gastroenterology Group and the British Association of Paediatric Surgeons. Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.) 1985; 290 (6465): 345-7.
46. McKiernan P.J., Baker A.J., Kelly D.A. The frequency and outcome of biliary atresia in the UK and Ireland. Lancet. 2000; 355 (9197): 25-9. DOI: 10.1016/S0140-6736(99)03492-3
47. Lampela H., Ritvanen A., Kosola S., Koivusalo A., Rintala R., Jalanko H., Pakarinen M. National centralization of biliary atresia care to an assigned multidisciplinary team provides high-quality outcomes. Scand. J. Gastroenterol. 2012; 47 (1): 99-107. DOI: 10.3109/00365521.2011.627446
48. Kvist N., Davenport M. Thirty-four years' experience with biliary atresia in Denmark: A single center study. Eur. J. Pediatr. Surg. 2011; 21 (4): 224-8. DOI: 10.1055/s-0031-1271709
49. Serinet M.O., Wildhaber B.E., Broue P., Lachaux A., Sarles J., Jacquemin E. et al. Impact of age at Kasai operation on its results in late childhood and adolescence: a rational basis for biliary atresia screening. Pediatrics. 2009; 123 (5): 1280-6. DOI: 10.1542/peds.2008-1949
50. Howard E.R., Driver M., McClement J., Mowat A.P. Results of surgery in 88 consecutive cases of extrahepatic biliary atresia. J. R. Soc. Med. 1982; 75 (6): 408-13.
51. Tan C.E., Davenport M., Driver M., Howard E.R. Does the morphology of the extrahepatic biliary remnants in biliary atresia influence survival? A review of 205 cases. J. Pediatr. Surg. 1994; 29 (11): 1459-64.
Поступила 29.11.2016 Принята к печати 29.12.2016
