CC BY
1025
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2017-19-12-25-36
УДК: 616.611-002-08
СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ ЛЕЧЕНИЯ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОВ
Муркамилов1'2И. Т., Сабиров2 И.С., Фомин3 В.В., Муркамилова4 Ж.А., Айдаров1 З.А.
1Кыргызская государственная медицинская академия имени И.К. Ахунбаева, г. Бишкек, Кыргызстан 2Кыргызско-Российский Славянский университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина, г. Бишкек, Кыргызстан 3ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова, г. Москва,
Российская Федерация 4Центр семейной медицины №7, г. Бишкек, Кыргызстан
Аннотация. В статье представлены современные подходы к лечению пациентов, страдающих гломерулонефритами. Дана характеристика основных лекарственных средств, часто используемых в качестве патогенетически обоснованной базисной иммуносупрессивной терапии.
Ключевые слова: гломерулонефрит, прогрессирование, лечение, иммуносупрессивные препараты.
Введение. Гломерулонефриты (ГН) - представляет собой неоднородные по этиологии, иммуновоспали-тельные заболевания почек с начальным и преимущественным поражением клубочков, но вовлекающее и канальцы, и межуточную ткань [1,2]. В медицинском лексиконе термин "гломерулонефрит" впервые был предложен Klebs в 1876 г, который применил его в книге "Руководстве по патологической анатомии" [3]. Проблема ГН по-прежнему остается актуальной в связи с высокой заболеваемостью и тенденцией к про-грессированию почечной дисфункции [4].
В настоящее время классификация ГН базируется на особенностях морфологической картины нефробио-птата [4, 5]. Морфологические признаки ГН складываются из пролиферации клеток клубочков - мезангиаль-ных, эндотелиальных и эпителиальных, изменений ба-зальной мембраны капилляров, некроза клеток, склероза петель клубочка, а также из изменений канальцев почек (дистрофии, атрофии), сосудов и интерстиция (склероза, клеточной инфильтрации). На основании морфологических изучений почечной ткани, ГН подразделяют на пролиферативные и непролиферативные варианты заболевания [5]. К последним относятся фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), болезнь минимальных изменений (БМИ) и мембранозная нефропатия (МН). Нужно отметить, что при непроли-ферирующих ГН отмечается преимущественное поражения подоцитов и базальной мембраны гломеруляр-ного аппарата почек и, клиническая проявления складывается из гипо- и диспротеинемии, гипер- и дисли-пидемии и нефротической протеинурией [4]. По мне-
нию ряда исследователей, морфологическая характеристика при непролиферирующих ГН не полностью соответствуют представлению о гломерулопатии как воспалительном заболевании (в первую очередь из-за отсутствия пролиферации клеток мезангия), в связи, с чем в зарубежной литературе к ним часто применяется термин "нефропатия", а объединяющим является понятие "клубочковые болезни" [6].
Современная активная патогенетическая терапия при ГН основывается на представлениях о нефритах как болезнях иммуновоспалительного характера, в развитии которых имеет значение инициация воспаления иммунными комплексами или антителами к базальной мембране клубочков с последующей активацией системы комплемента и медиаторов воспаления. При активном течении ГН с высоким риском прогрессирова-ния почечной дисфункции предпочтение отдается глю-кокортикоидной (ГК) и цитостатической терапии, преимущественное действие которых сводится к иммунной депрессии. При низкой степени активности ГН в основном используются ингибиторы ангиотензинпре-вращающего фермента (иАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) II [7]. В частности, длительный прием иАПФ или БРА II достоверно улучшает почечный прогноз, особенно это показано при МН [8] и иммуноглобулин - А нефропатии (ИГА) [9].
В лечении ГН немаловажную роль играет о имму-носупрессивная терапия, целью которой является подавление активности ГН и отдаление времени достижения терминальной стадии почечной недостаточности (ПН). По современным представлением течение и
—--—
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
исход ГН определяется выраженностью иммунных, метаболических и гемодинамических нарушений.
Глюкокортикостероиды. ГК при активном течении ГН рекомендуется в виде монотерапии или в комбинации с цитостатиками. Предпочтение отдается ГК короткого действия - преднизолону. ГК наиболее эффективны при БМИ, МН, мезангиопролиферативном и мезангиомембранозном типах заболевания. Вместе с тем, отмечается положительный эффект от применения ГК при гиповолемическом варианте нефротиче-ского синдрома (НС) с высокой активностью ренина плазмы [6]. В тоже время, ГК не эффективны при ме-зангиокапиллярном, пролиферативно-фибропластиче-ском ГН и дают небольшой эффект при пролифера-тивно-мембранозном ГН и ФСГС [5]. Широкое применение ГК при ГН обусловлено многогранным влиянием их на разные патогенетические звенья формирование почечной дисфункции. Так, после прохождения через мембрану клетки ГК в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором. Активированный комплекс "глюкокортикоид-рецептор" проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Среди которых важная роль отводится липокортину, который ингибирует активность фермента фосфолипаза-А2 и, тем самым, подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции при ГН. С другой стороны, ГК стабилизируют клеточные мембраны, уменьшают проницаемость капилляров, тормозят миграцию нейтрофилов, макрофагов в очаг воспаления и их фагоцитарную активность. Не менее важным фактом является возможность угнетения пролиферации фибробластов и синтеза коллагена при использовании стероидов. ГК угнетают образование Т-лимфоцитов и нарушают их кинетику, снижают цитотоксическую активность [10]. Привлекательным моментом при терапии ГК является влияние на систему цитокинов, синтез которых моноцитами и макрофагами имеет важное значение для иммунорегуля-ции и прогрессирования воспаления при ГН. В частности, ГК подавляют продукцию провоспалительных ци-токинов, которые участвуют в механизмах ускорения нефросклероза. Эффективность ГК при ГН, по-видимому, также обеспечивается за счет прямого действия на подоциты [11, 12]. В культуре подоцитов человека обнаружено наличие ГК-рецепторов и компоненты сигнальных путей для ГК-рецепторов. Вместе с тем, ГК повышают стабильность актиновых филаментов, увеличивают внутриклеточное содержание полимери-зованного актина, значительно повышается активность внутриклеточного энзима RhoA-гуанинтрифосфатазы
(RhoA-GTPasa). Наряду с антипротеинурическим эффектом, ГК также обладают антианемическими свойствами и противодействуют миелотоксическому влиянию цитостатиков. К тому же глюкокортикоидные гормоны блокируют высвобождение хемокинов - медиаторов интерстициального воспаления [11]. В последние годы установлена роль апикальной базальной ту-булярной мембраны в развитии нефросклероза. Оказалось, что она содержит на своей поверхности рецепторы факторов роста - TGA-p, IGF-I, HGF, посредством которых происходит активация канальцевых клеток и секреция ими хемокинов, потенцирующих миграцию макрофагов и моноцитов в перитубулярные пространства и активирующих интерстициальные миофибробласты с индукцией синтеза коллагена I и IV типов [13, 14]. Активированные тубулярные клетки секретируют хемокины и цитокины в перитубулярный интерстиций, посредством чего участвуют в формировании перитубулярного внеклеточного матрикса и, соответственно, интерстициального фиброза [15].
Согласно имеющимся рекомендациям [5], длительность приема начальной дозы ГК должна быть не менее 4-х недель, несмотря на то, что протеинурия может снизиться значительно, вплоть до полного исчезновения, в течение первых 2-х недель лечения. При развитии ответа на терапию после 4-х недель, со стабильным исчезновением протеинурии в течение 2-х недель, дозу ГК снижают до 0,8 мг/кг/сут. Одновременно со снижением дозы рекомендуется перевести пациента на альтернирующую схему приема, когда пациент получает двойную суточную дозу ГК через день, что составит 1,6 мг/кг/48 ч. У пациентов старше 65 лет, из-за высокого риска токсичности и, возможно, большей эффективности ГК через 4 нед от начала лечения, независимо от результата, дозу снижают. Одновременно рекомендуется перевод на альтернирующий прием [16]. При длительности лечения ГК более 3 мес, при наличии дополнительных факторов риска остеопороза и костных переломов, на протяжении всего периода приема ГК дополнительно к назначению рекомендовано назначение препаратов кальция, витамина D и бифосфонатов в адекватных дозах [16, 5]. Большинство пациентов с ГН отвечают на терапию ГК развитием полной ремиссии, определяемой как снижение протеинурии до <300 мг/сут или соотношение белок/креатинин мочи <0,3 в течение не менее 3 дней. Ответ взрослых на терапию более медленный, у 60% достигается в течение 8 нед лечения, а в течение 16 нед - у 73 - 77% и обычно характеризуется развитием полной ремиссии. Более медленный ответ взрослых на терапию, возможно, связан с меньшей чувствительностью взрослых к ГК или меньшей дозой ГК в расчете на массу тела пациентов по сравнению с детьми (2 мг/кг/сут). Развитие непол-
ной ремиссии - снижение протеинурии на 50% от исходной, с уровнем 0,3-3,5 г/сут, не характерно для БМИ и требует исключения другой причины НС [17].
У взрослых ГК назначается в дозе 1 мг/кг/сут, но не выше 80 мг/сут или через день в дозе 2 мг/кг/сут, но не выше 120 мг. Дозу целесообразно принимать утром, после еды, между 7 и 10 ч утра, во избежание подавления функции надпочечников. В ряде работ показано, что чувствительность к ГК высокая при ФСГС клеточном и верхушечном варианте, напротив, при коллапти-рующей форме ФСГС наблюдается стероид-резистентность [18]. Возможно, этот факт объясняется плохим прогнозом при этой форме ФСГС. Эффективность применения низких доз ГК при активном течении ИГА нефропатии также было продемонстрировано в исследованиях М. Kuzukietal и F.W. ВаПа^е [19, 20]. Тогда как, комбинированное использование ГК с циклофос-фамидом (ЦФ) достоверно улучшает показатели почечной выживаемости при ИГА нефропатиях [21, 22]. В других исследованиях, проводивших в когорте пациентов с МН показано, что совместное применение ГК с циклофосфаном дало более отчетливую ремиссию нефротической протеинурии [8, 23]. Важно подчеркнуть, что отмена ГК, должна проводиться постепенно из-за риска рецидива при внезапном прекращении приема препарата, особенно при приеме больших доз. Ре-фрактерность к ГК констатируется при отсутствии снижения протеинурии через 16 недель.
Длительный и безконтрольный прием ГК при ГН ассоциируются возникновением нежелательных эффектов такие как, артериальная гипертония (АГ), сахарный диабет (СД) 2-го типа [24], системный остеопо-роз, психосоматическая дисфункция, изменения со стороны желудочно-кишечного тракта и развитие стероид-резистентности и др. [25, 26].
Цитостатики. При ГН данная группа препаратов назначается в качестве монотерапии или в сочетание с ГК. ЦФ является цитостатиком алкилирующего действия и широко используется при БМИ, стероидной резистентности и стероидной зависимости. Кроме того, ЦФ применяется при частом рецидивировании нефротической протеинурии и противопоказаниях к ГК. Нужно отметить, что данный препарат имеет и экономические преимущества. ЦФ при стероидной зависимости и при частых обострениях обычно назначается в сочетании с малыми дозами ГК, но считается, что при частых обострениях он высокоэффективен и при самостоятельном назначении. Следует отметить, что пациенты резистентные к стероидной терапии и чувствительные к ЦФ, как правило, чувствительны и к циклоспорину А (ЦсА) [16]. Пульс-терапию ЦФ проводят при высокой активности ГН в дозе 15 мг/кг (или 0,60,75 г/м2 поверхности тела) в/в 1 раз в месяц, обычно сочетая с ГК в виде пульс-терапии или пероральной те-
рапии. Не менее важным является тот факт, что при использовании ЦФ в режиме пульс-терапии наблюдается преодоление резистентности обычной терапии ГК, а также может быть использована в качестве альтернативного метода при необходимости проведения активной терапии пациентам с тяжелыми осложнениями после ГК. В ряде исследований установлено, что после развития стероидной ремиссии поддерживающая терапия ЦФ позволит существенно продлить его ремиссию у больных ГН [27]. Доза ЦФ должна быть снижена на 20% и 30% у пациентов с низкой скоростью клубочко-вой фильтрации (СКФ). Доза ЦФ в/в должна быть подобрана таким образом, чтобы ко второй неделе максимальное снижение количества лейкоцитов периферической крови составляло более 3,0х109/л. При вторичных ГН нельзя начинать лечение ЦФ при количестве тромбоцитов менее 100х109/л и лейкоцитов ниже 3,5х109/л. При терапии ЦФ часто отмечается нежелательные эффекты в виде желудочно-кишечных расстройств, миелотоксичность, развитие тяжелых и оппортунистических инфекций, геморрагический цистит, риск злокачественных новообразований, гонадо-токсичность. Уместно будет отметить, что превышение суммарной дозы ЦФ более 500 мг/кг существенно увеличивает риск бесплодия у мужчин вплоть до азооспермии [28]. Важной задачей при использовании ЦФ является снижение токсичности. Как отмечено, при использовании внутрь ЦФ количество лейкоцитов периферической крови следует мониторировать еженедельно, и доза ЦФ должна корректироваться так, чтобы поддерживать количество лейкоцитов более 3,0х109/л. Вторичные ГН (системная красная волчанка, инфекционные эндокартиды), также как и при применении ЦФ, могут вызывать миелосупрессию. Для уменьшения токсического влияния ЦФ на мочевой пузырь KIDGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) предлагает принимать ЦФ в утренние часы, запивая большим количеством жидкости, и пить жидкость дополнительно во время каждого приема пищи и в ночное время [5]. Назначение 2-меркаптоэтана натрия может также снизить риск геморрагического цистита при внутривенной пульс-терапии ЦФ. С целью предупреждения бесплодия, на время приема ЦФ лицам женского пола следует предлагать профилактический прием лейпролида, а мужчинам - тестостерона [29, 30]. Применение лейпролида должно быть тщательно соотнесено по времени с назначением ЦФ, чтобы эффект был максимальным. Еще одним, правда дорогостоящим, методом является криоконсервация ткани яичников. Эффективность тестостерона в отношении сохранения детородной функции у мужчин подтверждена недостаточно, поэтому следует предложить пациентам использовать банк спермы [5, 16].
Такролимус - антибиотик группы макролидов с относительно селективным ингибирующим действием
на фракцию СD-4 Т-хелперов лимфоцитов [16]. Имму-носупрессивное действие такролимуса заключается в ингибировании кальцинейрина, дефосфорилирующего и активирующего ядерный фактор стимулированных Т-клеток, что приводит к подавлению активации и пролиферации СD-4 Т-хелперов лимфоцитов и синтеза ци-токина интерлейкина (ИЛ) -2. Такролимус ингибирует цитотоксическую клеточную пролиферацию и подавляет активацию В-лимфоцитов, а также дает стеро-идпотенцирующий эффект [17, 19]. Наряду с угнетением активности кальцинейрина такролимус подавляет транскрипцию интерферона-у, фактор некроза опухолей альфа, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и гранулоцит-мак-рофаг колонийстимулирующего фактора. Все это в конечном итоге приводит к подавлению ранних этапов активации Т-лимфоцитов. По сравнению с ЦсА, такро-лимус вызывает более мощное снижение продукции цитокинов, а его профиль побочных эффектов несколько отличен от ЦсА. Такролимус вызывает ремиссию у пациентов, резистентных к ЦсА. Рекомендуемая доза такролимуса составляет 0,2-0,3 мг/кг/сутки на 2 приема под контролем концентрации препаратов в плазме крови [5]. Целевая концентрация такролимуса в точке С0-5-10 нг/мл. Такролимус назначают в дозе 0,1-0,2 мкг/кг/сут, с постепенным снижением дозы до поддерживающей при получении клинического эффекта. Безопасным и терапевтически эффективным коридором концентрации такролимуса в сыворотке крови считается 5-8 мкг/л. К наиболее частым побочным эффектам такролисимуса, являющимся дозозави-симыми, относятся АГ, гиперкалиемия, гиперурике-мияи нефротоксичность. Примечательно, что такроли-мус по сравнению с ЦсА, не вызывает гиперплазию десен, гипертрихоз и характеризуется меньшей нефро-токсичностью, но чаще возникает гипергликемия. При приеме такролимуса необходим постоянный контроль функции почек и мониторирование других нежелательных эффектов, также желательно определение уровня препарата в крови, что значительно увеличивает финансовые затраты лечения. Следует отметить, что предиктором эффективности такролимуса является предыдущий ответ на ЦСА и ГК (у 75% больных эффект был получен в случае формирования вторичной резистентности к ЦсА, однако и у 15,3% пациентов, первично резистентных к ЦсА, удалось добиться ответа на лечение при назначении такролимуса) [31]. Установлено, что влияние такролимуса на экскрецию белка с мочой зависит не от подавления ядерного фактора - активированных Т-клеток, а связано со стабилизацией актиновогоцитоскелета-подоцитов [32]. Существенное иммуносупрессивное действие такролимуса является следствием большей чувствительности с FK-связывающим белком кальцинейрина, а эффектив-
ность такролимуса у лиц, устойчивых к ЦсА, по-видимому, может объясняться наличием у такролимуса других, отличных от ЦсА, механизмов действия [31]. По данным Н.В. Чеботаревой и др. (2013) выдвигалось положения о том, что такролимус может успешно применяться в нефрологии как альтернатива ЦсА у пациентов с НС, резистентным к разным режимам иммуно-супрессивной терапии, в том числе - к ЦсА [31]. Тем не менее, в ряде исследований показано, развитие вторичной резистентности к такролимусу [32]. Примечательно, N. Duncan et al. (2004) продемонстрировали положительный эффект от монотерапии такролимусом у лиц страдающих ФСГС. В данном исследовании сроки достижения ремиссии заболевания составили в среднем 6,5±5,9 мес [34].
Циклоспорин А. Селективный иммунодепрессант, действующий в отличие от традиционных неселективных только на строго ограниченные звенья и молекулярные механизмы в сложных многогранных процессах клеточной активации, формирования и реализации иммунного ответа и воспаления [5,16]. Основная область применения ЦсА в клинической нефрологии это, прежде всего лечение таких морфологических вариантов ГН как: ФСГС, БМИ и МН [7,16]. В частности, по рекомендации KIDGO при стероид-резистентном ФСГС используется ЦсА в дозе 3-5мг/кг/сутки в два приема в течение как минимум 4-6 месяцев, а при достижении ремиссии продолжается лечение ЦсА на протяжении не менее 12 месяцев, с последующим постепенным снижением дозы. Если сокращение дозы, либо отмена ЦсА может привести к рецидиву ГН, то увеличение концентрации препарата в крови или длительный прием влечет за собой развитие нефротоксич-ности [5]. Тяжесть последней обусловлены высокими цифрами артериального давления (АД) и замедлением СКФ. В более ранних исследованиях продемонстрировано, что прием вазоселективных антагонистов кальция возможно устраняет токсические эффекты ЦсА [36]. Ряд авторов, рекомендуют проведения биопсии почечной ткани для раннего обнаружения хронической нефротоксичности ЦсА [36, 37]. Побочные эффекты при применении ЦсА являются дозо-зависи-мыми и при применяемых в нефрологической практике дозах они, как правило, не выражены и являются потенциально обратимыми. К наиболее частым побочным эффектам относятся подъем АД, нефротоксич-ность, гирсутизм, гиперплазия десен, тремор, гиперли-пидемия, гипергликемия, гиперурикемия, кроме того, частые, но обычно мягкие и транзиторные расстройства желудочно-кишечного тракта, в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, абдоминального дискомфорта, а также гиперкалиемия и, как для любой имму-носупрессии, присоединения инфекции. При лечении ЦсА ремиссия достигается, как правило, в течение 12
недель лечения [5]. В связи с высоким риском рецидива при резкой отмене ЦсА общим правилом при назначении ЦсА является длительное лечение и постепенное снижение дозы. При этом возможны два подхода. При первом после 3 месяцев стабильной ремиссии дозу постепенно, очень медленно снижают до минимальной, поддерживающей ремиссию (обычно меньше 1-2 мг/кг/сут) с общей длительностью лечения 12-24 месяцев [5]. При применении ЦсА в качестве базовой терапии обострения он назначается в указанных выше дозах в сочетании с ГК в дозе 0,6 мг/кг/сут в течение месяца, желательно в альтернирующем режиме. Далее дозу ГК постепенно снижают до 0,15 мг/кг/сут (не более 15 мг/сут) и сохраняют ее до 12 месяцев. По истечении первых 12 месяцев, дозу ГК снижают до поддерживающей - 0,10 мг/кг с общей длительностью лечения до 24 месяцев. Для поддержания ремиссии возможно применение одного ЦсА. Однако представляется патогенетически целесообразным сочетанное назначение ЦсА с низкими дозами ГК до окончания приема ЦсА с общей длительностью лечения до 24 месяцев. При рецидиве протеинурии не нефротического уровня доза ЦсА может быть временно увеличена на 1-2 месяца и затем вновь постепенно снижена. Для предотвращения развития нефротоксичности при применении ЦсА необходимо контролировать уровень креатинина крови каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, затем один раз в месяц в течение 6 месяцев и затем, по крайней мере, раз в 2 месяца [5]. При увеличении концентрации креатинина в крови более чем на 30% по сравнению с его базальным уровнем (даже в пределах нормального диапазона) требуется снижение дозы ЦсА - обычно на 1 мг/кг/сут [5]. Если доза снижена на 1 мг/кг/сут и через 1-2 недель уровень креати-нина остается >30% от начального, ЦсА временно отменяется. Когда креатинин плазмы крови снижается до уровня, не превышающего начальный на 15%, можно возобновить ЦсА в более низких дозах. Несмотря на потенциальную нефротоксичность ЦсА, наблюдения за пациентами, получавшими ЦсА до 4-7 лет, показывают, что длительный прием препарата в низких дозах может быть безопасным [5]. Тем не менее, при длительности лечения до 2 лет и более для выявления морфологических признаков циклоспориновой токсичности может обсуждаться проведение повторной нефро-биопсии [5]. Так, N. Bagheri et а1. (2008) на основание проспективного наблюдения пациентов с мембрано-пролиферативным ГН (п=18), продемонстрировали ощутимый нефропротективный эффект от сочетанного применения ЦсА и ГК [38]. Примечательно, что в данном исследовании, ощутимое снижение степени протеинурии практически наступало у 94% лиц, а рецидив нефротической протеинурии регистрировался у одного пациента в связи с отменой препарата. Важно отметить, что терапевтическая эффективность
иммуносупрессоров применяемых в лечении ГН также зависит от длительности заболевания [4, 17]. Кроме того, достоверное антипротеинуриче-скоедействие ЦсА в комбинации с ГК продемонстрировано в группе пациентов страдающих МН. Е.С. Yenigun et а1. (2016) основываясь на результатах 12 - месячного наблюдения, установили, что в группе пациентов получавших ЦФ (п=30) и ЦсА в сочетании ГК (п=17) наблюдается схожие антипротеинурические эффекты [39]. Следует отметить, что исходно в группе лиц с МН леченных ЦФ средние показатели суточной протеинурии были выше, но не достигали статистически значимого порога. Вместе с тем, в группе лиц с МН находившихся на режиме терапии ЦсА в комбинации с ГК в динамике регистрировалось замедление СКФ. Напротив, позитивные сдвиги в показателях СКФ были отмечены среди лиц с МН получавших ЦФ. Нефротоксические эффекты ЦсА при терапии ГН продолжают изучаться [40,41]. Есть данные, где отмечалась эффективность применения при монотерапии в более низких дозах ЦсА и его комбинации с ГК среди пациентов с МН старшего возраста [42]. Е.В. Григорьева и др. (2013) сообщают, что терапия ЦсА при ГН дает ощутимую ремиссию [43]. Авторам удалось достичь стойкой ремиссии заболевания на протяжении от шести месяцев до пяти лет. Кроме того, нежелательные эффекты обусловленные применением ЦсА регистрировались в виде гиперурикемии (п=4) и гипертрофии десен (п=1). Е.В. Кальянова и др. (2013) опираясь на анализ клинического течения БМИ в условиях применения ЦсА, выдвигает предположение о том, что применение ЦсА изолированно или в сочетании с ГК эффективно при нефротическом синдроме БМИ, и это позволяет использовать ЦсА как монотерапию при противопоказаниях к ГК [44, 45]. Кроме того, добавление ЦсА к ГК способствует отдалению и снижению вероятности развития рецидива нефротической протеинурии при БМИ, обеспечивая при этом также ГК-сберегающий эффект, что имеет важное значение для предупреждения серьезных осложнений терапии [5]. Суммируя вышеизложенные данные, можно сделать вывод о том, что в настоящее время применение ЦсА является общепризнанным методом лечения нефротических ГН, в основе которых лежит повреждение подоцитов. Этот препарат занял особое место в лечении БМИ и ФСГС, при которых он используется чаще всего в комбинации с ГК и рекомендуется, главным образом, при рефрактерности к ГК либо при непереносимости или наличии противопоказаний к ГК [5]. Кроме того, применение ЦсА предлагается для удержания ремиссии НС, достигнутой ГК-терапией, а также для профилактики и/или лечения рецидивов заболевания [5]. Считается, что эффективность ЦсА при лечении нефротических ГН у пациентов с ФСГС свя-
зана с угнетением кальцинейрин-обусловленного де-фосфорилирования и уменьшением распада белка си-наптоподина, результатом чего является стабилизация подоцитарного актинового цитоскелета, повреждаемого, в частности, факторами проницаемости, особенно при наличии определенной генетической предрасположенности [5,45,46]. Широкое применение ЦсА может быть ограничено из-за его высокой стоимости. Для уменьшения дозы, а значит и стоимости препарата (до 37-80%), возможно его совместное применение с ингибиторами CYP3A4, фермента, метаболизирую-шего ЦсА, в частности, с противогрибковым препаратом кетоконазолом. Данная тактика нашла применение в трансплантационной нефрологии, однако при лечении гломерулопатий используется редко [5, 46].
Микофенолатмофетил (ММФ). Данный препарат ингибирует ключевой энзим синтеза de novo гуанози-новых нуклеотидов - инозин-5-монофосфат дегидро-геназы, преимущественно изоформы 2-го типа, в результате чего происходит изолированное подавление активированных Т- и В-лимфоцитов, не имеющих других путей синтеза нуклеотидов [47, 5]. Препарат подавляет пролиферацию лимфоцитов и генерацию цито-токсических клеток. ММФ также оказывает тормозящее влияние на прогрессирование воспалительного процесса, обладает антифибротическими свойствами [5, 48]. Наименьшая токсичность ММФ по сравнению с ЦФ объясняется отсутствием существенного влияния на другие ткани с высокой пролиферативной активностью (кожа, кишечник, костный мозг и нейтрофилы).
Препараты ММФ вызывают ремиссию БМИ при частых обострениях, при стероидной зависимости, а также при неэффективности ЦФ [5, 49, 50]. Убедительные данные о применении препаратов ММФ при БМИ не подтверждены большими контролируемыми исследованиями. По рекомендации KIDGO (2012) ММФ применяется в дозе 0,5 - 1 гр (из редка до 2 гр сутки) на два приема в день, ежедневно на протяжении 1 -2 лет у пациентов, которые не переносят ГК и цитостатики [5]. Кроме того, ММФ может использоваться в сочетании с минералокортикоидами (высокая доза) у пациентов с стероидорезистентным ФСГС и при противопоказаниях к циклоспорину [5]. Предполагается, что ММФ оказывает положительный эффект при пролифе-ративных формах гломерулонефритов. Имеются результаты единичных клинических исследований, сравнивающих эффективность применения ММФ и ЦФ в малочисленных группах пациентов [47], где показано отсутствие статистически значимых различий в отношении наступления ремиссии протеинурии. К побочным эффектам ММФ относятся желудочно-кишечные расстройства, гепатотоксичность, лейкопения, лим-
фопения, инфекции, при длительном применении увеличивается риск развития злокачественных новообразований.
Азатиоприн (АТ) - дериват меркаптопурина-6, включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, ингибирует пролиферацию клеток, особенно лимфоцитов. АТ используется в дозе 1 -2мг/кг/сутки на протяжении 6-18 месяцев [51], так как эффект лечения медленно и отчетливо проявляется в указанных сроках. В процессе терапии АТ количество лейкоцитов в периферической крови не должен быть ниже 5,0х109/л. Препарат обладает экономическим преимуществом, при использовании АТ практически не отмечаются нефро- и кардиотоксические эффекты. По данным исследований, основанных на результатах повторной биопсии почек, было продемонстрировано, что у лиц принимающих АТ частота рецидивов была выше [52, 53]. В высоких дозах (10 мг/кг) АТ существенно угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению. Есть данные об эффективности АТ при БМИ, резистентной к ГК [5]. Под влиянием комбинированной терапии ГК и АТ было показано уменьшение тяжести почечной дисфункции и, следовательно, улучшение прогноза при тяжелом течении IgA-нефропатии [54, 55]. В известном исследовании MAINTAIN Nephritis сравнивались эффективность поддерживающей терапии ММФ и АТ после предшествующего лечения с низкими дозами ЦФ [56]. Нужно отметить, при этом не у всех пациентов после инициальной терапии ЦФ была достигнута ремиссия. Первичной конечной точкой было время до появления рецидива заболевания. Результаты длительного наблюдения показали, что ММФ и АТ сопоставимы по эффективности [5, 57, 58]. По мнению других авторов, АТ в сочетании с ГК можно применять в качестве инициальной терапии пролиферирующих ГН [59].
Рапамицин. Селективный иммунодепрессант, угнетает клеточный цикл за счет подавления противо-апоптозного белка типа р-21 и циклинзависимой ки-назы [5]. По мнению C. Morath et al. (2007) данная группа препаратов обдает также противоонкогенным и противогрибковым эффектом [60]. Сиролимус подавляет ответ на ИЛ-2 и таким образом, препятствует активации T- и B- клеток. Сиролимус связывается с ци-топлазматическим белком FK-bindingprotein-12, в комплексе с которым подавляется путь прямого связывания с mTOR-комплексом. В составе этого комплекса mTOR регулирует клеточный рост и выживание [5]. При ГН длительный прием препаратов группы рапами-цина сопровождается торможением прогрессирования ренальной дисфункции. В частности, сиролимус подавляет пролиферацию гломерулярных и тубулоинтер-
стицальных клеток, уменьшает гипертрофию клубочков [61]. По мнению А.Ю. Николаева и др. (2008) при терапии сиролимусом чаще регистрируется анемический синдром [49]. Несмотря на наименьшую токсичность препаратов рапамицина выдвигается положение о том, что при лечении сиролимусом регистрируется прогрессирование нефросклероза вплоть до возникновения острой дисфункции почек [62, 63]. Напротив, другие исследователи сообщают о положительном эффекте от применения рапамицина при МН [64]. Нарастание тяжести нефросклероза при применении препаратов рапамицина объясняется подавлением регенерации канальцевого эпителия и угнетением роста капиллярных петель клубочков. В связи с чем, вопрос о широком применении препаратов рапамицина в лечении ГН все еще остается открытым. Показано усиление нефротоксического действия совместного применения ЦсА с рапамицином [65]. Именно поэтому большинство протоколов предусматривает одновременное применение препаратов в течение небольшого промежутка времени, не применять иммуносупрессивную терапию у пациентов со стабильным увеличением кре-атинина плазмы крови (более 309 мкмоль/л) или снижением СКФ (менее 30 мл/мин), при уменьшении размеров почек по данным ультразвукового исследования (длина почки менее 80 мм), или у пациентов с тяжелыми или потенциально жизнеугрожающими инфекциями [4, 17, 16, 5]. Важными предикторами исходов являются величина протеинурии, состояние функции почек и выраженность тубулоинтерстициального повреждения [66, 67-70]. Резистентность к кортикостеро-идной и иной иммуносупрессивной терапии в настоящее время рассматривается как мощнейший предиктор развития терминальной ПН [4, 16, 71].
Таким образом, несмотря на усовершенствование методов диагностики ГН, вопросы единой терапевтической стратегии направленные на подавление иммунных путей прогрессирования заболевания все еще остается открытым, до конца не решенным и требует дальнейшего совершенствования.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Тареев Е.М. Болезни почек. М.: Медгиз, 1936. - 692 с.
[2] Тареев Е.М. Гломерулонефриты. Общие вопросы, этиология, клиника // Нефрология: Руководство для врачей: в 2 томах. Т. 2. / Под ред. И. Е. Тареевой. М.: Медицина, 1995. - С. 5 - 20.
[3] Мосиенко А.П. Гломерулонефрит: актуальш питання в практищ имейного лжаря (за матерiалами лекцп) // Семейная медицина. 2014.1(51).58-69.
[4] Мухин Н.А. Нефрология. Национальное руководство. Краткое издание. Москва. 2016.-608 с.
[5] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis // Kidney inter., Suppl. 2012.2.139-274.
[6] Тареева И.Е., Шилов Е.М. Современные представления о гломерулонефрите // РМЖ. 1997. 23. 3.
[7] Fogo A. Progression versus regression of chronic renal disease // Nephrol Dial Transplant. 2006. 21. 281-284. D01:https://doi.org/10.1093/ndt/gfi291.
[8] de Buf-Vereijen P.W.G., Branten A.J., Wetzels J.F.M. Idiopathic membranous nephropathy: outline and rational treatment strategy // Am J Kidney Dis. 2005.46(6).1012-29. D0I:10.1053/j.ajkd.2005.08.020.
[9] Locatelli F., Pozzi C., Andrulli S. IgA-nephritis: ACE inhibitors, steroids, both or neither? Nephrol Dial Transplant. 2006.21.3357-3361. D0I:10.1093/ndt/gfl508.
[10] Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Чучалин А.Г. Глюко-кортикоидные препараты. Смоленск: СГМА. 1997.
[11] Shankland S.J. The podocyte's response to injury: role in proteinuria and glomerulosclerosis // Kidney Int. 2006.69(12).2131-2147. D0I:https://doi.org/10.1038/sj.ki.5000410.
[12] Валькович Э.И., Скворцова М.Ю. Влияние глюкокор-тикоидов на поврежденный гломерулярный фильтрационный барьер // Журнал Педиатр. 2011.1(2).М6-М7.
[13] Teppala S., Shankar A., & Sabanayagam C. Association between IGF-1 and chronic kidney disease among US adults // Clinical and experimental nephrology. 2010.14(5).440-444. D0I:10.1007/s10157-010-0307-y.
[14] Yu X.Q., Li M., Zhang H., Low H.Q., Wei X., Wang J.Q. et al. A genome-wide association study in Han Chinese identifies multiple susceptibility loci for IgA nephropathy // Nature genetics.2012;44(2):178-182. D0I:10.1038/ng.1047.
[15] Little М.А., Dorman A., Walshe J.J. Mesangioprolrferative glomerulonephntis with I G M deposition Clinical characteristics and outcome // Nephrol Dial Transplant. 1999,99292.
[16] Смирнов А.В., Добронравов В.А., Сиповский В.Г., Тро-фименко И.И., Пирожков И.А., Каюков И.Г. и др. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и прогнозу болезни минимальных изменений у взрослых // Нефрология. 2014.18(4).68-92.
[17] Тареева И.Е. Руководство по нефрологии. 2000.- 688 с.
[18] Nair B. Focal segmental glomerulosclerosis: cellular variant and beyond // Kidney Int. 2006.70(10).1676-8. D0I:10.1038/sj.ki.5001944.
[19] Kuzuki M., Asahi K., Asano K. Steroid therapy reduces mesangialmatrics accumulation in advanced IgA-nephrop-athy // Nephrol Dial Transplant. 2003.18(7).1311-5. PMID:12808167.
[20] Ballardie F.W. IgA-nephropathy treatment 25 year on: can we halt progression? // Nephrol Dial Transplant. 2004.19(5).1041-6. DOI: 10.1093/ndt/gfh208.
[21] Tesar V., Troyanov S., Bellur S., Verhave J.C., Cook H. T., Feehally J. et al. Corticosteroids in IgA nephropathy: a retrospective analysis from the VALIGA study //Journal of the American Society of Nephrology.2015.26.9.2248-2258. D0I:10.1681/ASN.2014070697
[22] Ballardi F.W., Roberts I.S. Controlled prospective trial of prednisolone and cytotoxics in progressive IgA-nephritis // J Am Soc Nephrol. 2002.13(1).142-8. PMID:11752031.
[23] Birck R., Newman M., Braun C., Neumann I., Nemoto K., Yard B. et al. 15-Deoxyspergualin and cyclophosphamide,
but not mycophenolate mofetil, prolong survival and attenuate renal disease in a murine model of ANCA-associated crescentic nephritis // Nephrology Dialysis Transplanta-tion.2005.21.1.58-63. D0I:https://doi.org/10.1093/ndt/gfi070.
[24] Uzu T., Harada T., Sakaguchi M. Glucocorticoid-induced diabetes mellitus: prevalance and risk factors in primary renal disease // Nephron Clin Pract. 2007.105(2).54-7. D0I:10.1159/000097598.
[25] Stirling C.M. Focal segmental glomerulosclerosis--does treatment work? Nephron Clin Pract. 2006.104(2).83-4. D0I:10.1159/000093994.
[26] Grinyo J.M. Steroid sparing strategies in renal transplantation //Nephrol Dial Transplant. 2005. 20(10). 2028-31. D0I:10.1093/ndt/gfh963.
[27] Шилов Е.М., Думан В.Л., Шкерина Л.И. Влияние цик-лофосфамида на длительность ремиссии у больных хроническим гломерулонефритом с нефротическим синдромом // Клиническая медицина. 2005.10.48-50.
[28] Смирнов А.В. Лечение гломерулопатий циклоспорином: правильный подход с неверным обоснованием // Нефрология. 2010.14.4.9-22.
[29] Somers E.C., Marder W., Christman G.M., Ognenovski V., & McCune W.J. Use of a gonadotropin-releasing hormone analog for protection against premature ovarian failure during cyclophosphamide therapy in women with severe lupus // Arthritis Rheum. 2005.52(9).2761-7. D0I:10.1002/art.21263.
[30] Pendse S., Ginsburg E., Singh A.K. Strategies for preservation of ovarian and testicular function after immunosup-pression // Am J Kidney Dis. 2004.43.772-781. PMID:15112167.
[31] Чеботарева Н.В., Приходина Л.С., Шилов Е.М. Эффективность ингибитора кальцинейрина 2-й линии у пациента с нефротическим синдромом, резистентным к стандартной терапии // Врач. 2013.6.62-64.
[32] Faul C., Donnelly M., Merscher-Gomez S., Chang Y. H., Franz S., Delfgaauw J. et al. The actin cytoskeleton of 10. kidney podocytes is a direct target of the antiproteinuric effect of cyclosporine A // Nat. Med. 2008.4. 931-8. D0I:10.1038/nm.1857.
[33] Li X., Li H., Ye H., Li Q., He X., Zhang X. et al. Tacrolimus therapy in adults with steroid- and 12. cyclophosphamid-resistantnephrotic syndrome // Am. J. Kidney Dis. 2009.54(1).51-8. D0I:10.1053/j.ajkd.2009.02.018.
[34] Duncan N., Dhaygude A., Owen J., Cairns T. D., Griffith M., McLean A.G. et al. Treatment of focal and segmental glomerulosclerosis in adults with tacrolimus monotherapy // Nephrol. Dial. Transplant. 2004.19(12).3062-7.D0I:10.1093/ndt/gfh536.
[35] Goumenos D.S., Tsagalis G., Nahas A.M. Immunosuppres-sive treatment of idiopathic FSGS: a five-year follow-up study // Nephron Clin Pract.2007.105.75-82.
[36] Meyrier A. Nephrotic focal segmental sclerosis in 2004: an update // Nephrol Dial Transplant. 2004.19.2437-2444. D0I:10.1093/ndt/gfh320.
[37] Andoh T.F., Bennet W.M. Chronic cyclosporine nephrotoxicity // Curr Opin Nephrol Hyper-tens.1998.7(3).265-270.PMID:9617556.
[38] Bagheri N., Nemati E., Rahbar K., Nobakht A., Einollahi B., & Taheri S. Cyclosporine in the treatment of membran-oproliferative glomerulonephritis // Arch Iranian Med. 2008.11(1).26 - 29. D0I:08111/AIM.008.
[39] Yenigun E.C., Turgut D., Piskinpasa S., Ozturk R., Dede F., Odabas A.R. Cyclosporine is not inferior to cyclophos-phamide in the treatment of idiopathic membranous glo-merulonephritis: single centre experience // Int J Clin Exp Med. 2016.9(1).316-322.
[40] Gacka E., Zyczkowski M., Bogacki R., Paradysz A., Klekot L.H. The Usefulness of Determining Neutrophil Gelati-nase-Associated Lipocalin Concentration Excreted in the Urine in the Evaluation of Cyclosporine A Nephrotoxicity in Children with Nephrotic Syndrome // Disease markers. 2016.Article ID 6872149, 9 pages. DOI:http://dx.doi.org/10.1155/2016/6872149.
[41] Li C., Yang C.W., Kim W.Y., Jung J.Y., Cha J.H., Kim Y.S. et al. Reversibility of chronic cyclosporine nephropa-thy in rats after withdrawal of cyclosporine // American Journal of Physiology-Renal Physiology.2003.284.2.C F389-F398.DOI:10.1152/ajprenal.00277.2002
[42] Li M.X., Yu Y.W., Zhang Z.Y., Zhao H.D., & Xiao F.L. Administration of low-dose cyclosporine alone for the treatment of elderly patients with membranous nephropathy // Genetics and Molecular Research. 2015.14.1.2665-2673.DOI:http://dx.doi.org/10.4238/2015. March.30.27.
[43] Григорьева Е.В., Карпова О.Г., Патрикеева Д.А., Ефремова Т.А., Петрова Н.Ю. Эффективность применения циклоспорина при хроническом гломерулонефрите // Нефрология и диализ. 2013.4(15).311-312.
[44] Кальянова Е.В., Бирюкова Л.С., Томилина Н.А., Столя-ревич Е.С., Захарова Е.В. и др. Течение болезни минимальных изменений у взрослых в условиях применения циклоспорина А // Нефрология и диализ. 2013.15(4).315-316.
[45] Кальянова Е.В., Бирюкова Л.С., Захарова Е.В. Столяре-вич Е.С., Томилина Н.А. Циклоспорин А в лечении фокального сегментарного гломерулосклероза // Нефрология и диализ. 2011.13(3).282-283.
[46] Руденко Е.В., Томилина Н.А., Захарова Е.В. Применение циклоспорина А для лечения нефротических типов хронических гломерулонефритов - болезни минимальных изменений и фокального сегментарного гломеру-лосклероза // Нефрология и диализ. 2015.17.2.156-172.
[47] Hu W., Liu C., Xie H., Chen H., Liu Z., Li L. Mycophe-nolatemofetil versus cyclophosphamide for inducing remission of ANCA vasculitiswithmoderate renal involvement // Nephrol Dial Transplant. 2008.23.4.1307-1312. DOI:https://doi.org/10.1093/ndt/gfm780.
[48] Приходина Л.С., Турпитко О.Ю., Длин В.В., Игнатова М.С. Микофенолатамофетил в лечении стероид-резистентного нефротического синдрома у детей // Клиническая нефрология. 2011.2.56-60.
[49] Николаев А.Ю., Ермоленко В.М., Захарова Е.В. Проблемы иммунодепрессивной терапии гломерулонефри-тов // Нефрология и диализ. 2008.1(10).24-29.
[50] Козыро И.А. Сукало А.В. Современные подходы к терапии волчаночного нефрита у детей и подростков // Нефрология. 2012.1(16).74-81.
[51] Jayne D., Rasmussen N., Andrassy K., Bacon P., Tervaert J.W.C., Dadoniené J. et al. A randomized trial ofmainte-nance therapy for vasculitis associated with antineutrophil-cytoplasmic autoantibodies // N Engl J Med. 2003.349.1.36-44. DOI:10.1056/NEJMoa020286.
[52] Mercadal L., Montcel S. T. D., Nochy D., Queffeulou G., Piette J. C., Isnard-Bagnis C. et al. Factors affecting outcome and prognosis in membranous lupus nephropathy // Nephrol Dial Transplant. 2002.17.10.1771-1778. D01:https://doi.org/10.1093/ndt/17.10.1771.
[53] Mok C.C. Membranous nephropathy in systemic lupus er-ythematosus: a therapeutic enigma // Nat Rev Nephrol. 2009.5.4.212-220. D0I:10.1038/nrneph.2009.14
[54] Laville M., Alamartine E. Treatment options for IgA-nephropathy in adults: a proposal for evidence-based strategy // Nephrol Dial Transplant. 2004.19.8.1947-1951. DOI: 10.1093/ndt/gfh309.
[55] Hogg R.J., Bay R.C., Jennette J.C., Sibley R., Kumar S., Fervenza F.C. et al. Randomized controlled trial of myco-phenolate mofetil in children, adolescents, and adults with IgA nephropathy //American Journal of Kidney Diseases. 2015.66.5.783-791.
[56] Houssiau F.A., D'Cruz D., Sangle S., Remy P., Vasconcelos C., Petrovic R. et al. Azathioprine versus mycophe-nolatemofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Nephritis Trial // Ann Rheum Dis. 2010.69.12.2083-2089. D0I:10.1136/ard.2010.131995.
[57] Dooley M.A., Jayne D., Ginzler E.M., Isenberg D., Olsen N.J. et al. Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis // N Engl J Med. 2011.365.20.1886-1895. DOI: 10.1056/NEJMoa1014460.
[58] Singh J.A., Hossain A., Kotb A., Wells G. Risk of serious infections with immunosuppressive drugs and glucocorti-coids for lupus nephritis: a systematic review and network meta-analysis // BMC Med. 2016.14.137. D0I:https://doi.org/10.1186/s12916-016-0673-8.
[59] Tamirou F., D'cruz D., Sangle S., Remy P., Vasconcelos C., Fiehn C. et al. Long-term follow-up of the MAINTAIN Nephritis Trial, comparing azathioprine and mycophenolate mofetil as maintenance therapy of lupus nephritis //Annals of the rheumatic diseases.2015. annrheumdis-2014-206897. D0I:http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-206897.
[60] Morath C., Arns W., Schwenger V. Sirolimus in renal transplantation // Nephrol Dial Transplant. 2007.22 (Suppl. 8).61-66.
[61] Rangan G.K., Coombes J.D. Renoprotective effects of siro-limus in non-immune initiated focal segmental glomerulo-sclerosis // Nephrol Dial Transplant.2007.22.8.2175-2182. D0I:https://doi.org/10.1093/ndt/gfm191.
[62] Daniel C., Renders L., Amann K., Schulze-Lohoff E., Hauser I. A., Hugo C. Mechanisms of Everolimus-Induced Glomerulosclerosis After Glomerular Injury in the Rat //American Journal of Transplantation. 2005.5.12.28492861. DOI: 10.1111/j.1600-6143.2005.01120.x.
[63] Coombs J.D., Mreich E., Liddle C., Rangan G.K. Rapamy-cin worsens renal function and intratubular cast formation in proteinoverload nephropathy // Kidney Int. 2005.68.2599-2607. DOI:https://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2005.00732.x.
[64] Benegio R.G., Fuhro R., Wang Z. Sirolimus ameliorates proteinuria-associated tubulo-interstitial inflammation and fibrosis in experimental membranous nephritis // J Am Soc Nephrol. 2005.16.1878-1879.
[65] Stepkowski S.M. Preclinical results of sirolimus treatment in transplant models // Transplant Proc. 2003.35(3 Suppl).S219-226.
[66] Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Нефринурия как показатель структурно-функциональных нарушений гломерулярного фильтра у больных протеинурическими формами нефрита // Клиническая нефрология. 2010.4.45-51.
[67] Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Байсымакова Ф.К., Фомин В.В., Кинванлун И.Г., Юсупов Ф.А. и др. Факторы, способствующие прогрессированию гломеруло-нефритов и сердечно-сосудистых нарушений // Журнал здоровье и образование в XXI веке.2017.19(8).32-39.
[68] Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В., Красникова Т.Л., Мухин Н.А. Оценка антипротеинуриче-ского действия препарата, блокирующего эффекты мо-ноцитарного хемотаксического протеина-1, у больных хроническим гломерулонефритом // Клиническая нефрология. 2015.4.30-35.
[69] Мухин Н.А., Козловская Л.В, Бобкова И.Н., Плиева О.К., Чеботарева Н.В., Щербак А.В. Индуцируемые протеинурией механизмы ремоделирования тубулоин-терстиция и возможности нефропротекции при гломе-рулонефрите // Вестник РАМН. 2005.1.3-8.
[70] Мильчаков К.С., Фомин В.В. Исследование причин резистентности к антигипертензивному лечению у пациентов с хроническим гломерулонефритом // Клиническая нефрология. 2016.2.20-26.
[71] Yuan Y., Wang Q., Ni Z., Che X., Cao L., Shao X. et al. Long-term kidney survival analyses in IgA nephropathy patients under steroids therapy: a case control study // Journal of translational medicine. 2015.13.1.186. DOI:https: //doi.org/10.1186/s12967-015-0549-2.
MODERN VIEW ON THE PROBLEM OF TREATMENT OF GLOMERULONEFRITES
Murkamilov121.T., Sabirov21.S., Fomin3 V. V., Murkamilova4 J.A., Aidarov1 Z.A.
1Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev, Bishkek, Kyrgyzstan 2Kyrgyz Russian Slavic University named after the First President of Russia B.N. Yeltsin, Bishkek, Kyrgyzstan 3First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, Moscow, Russian Federation 4Family Medicine Center №7, Bishkek, Kyrgyzstan
Annotation. The article presents modern approaches to the treatment of patients suffering from glomerulonephritis. The characteristic of the basic medicines often used as pathogenetically grounded basic immunosuppressive therapy is given. Key words: glomerulonephritis, progression, treatment, immunosuppressive drugs.
REFERENCES
[1] Tareev E.M. Kidney disease. M.: Medgiz, 1936. - 692 p.
[2] Tareev E.M. Glomerulonephritis. Common questions, etiology, clinic // Nephrology: A guide for doctors: in 2 volumes. T. 2. / Ed. I. E. Tareeva. M .: Medicine, 1995. - P. 5 - 20.
[3] Mosienko A.P. Glomerulonephritis: actual nutrition in practical sleep (for materials of lectures) // Family medicine. 2014.1 (51).58-69.
[4] Mukhin N.A. Nephrology. National leadership. Short edition. Moscow. 2016.-608 p.
[5] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis // Kidney inter., Suppl. 2012.2.139-274.
[6] Tareeva I.E., Shilov E.M. Modern concepts of glomerulonephritis // BC. 1997. 23.3
[7] Fogo A. Progression versus regression of chronic renal disease // Nephrol Dial Transplant. 2006. 21. 281-284. D0I:https://doi.org/10.1093/ndt/gfi291.
[8] de Buf-Vereijen P.W.G., Branten A.J., Wetzels J.F.M. Idiopathic membranous nephropathy: outline and rational treatment strategy // Am J Kidney Dis.2005.46(6).1012-29. D0I:10.1053/j.ajkd.2005.08.020.
[9] Locatelli F., Pozzi C., Andrulli S. IgA-nephritis: ACE inhibitors, steroids, both or neither? Nephrol Dial Transplant. 2006.21.3357-3361. DOI:10.1093/ndt/gfl508.
[10] Strachunsky L.S., Kozlov S.N., Chuchalin A.G. Glucocorticoid preparations. Smolensk: SSMA, 1997.
[11] Shankland S.J. The podocyte's response to injury: role in proteinuria and glomerulosclerosis // Kidney international. 2006.69(12).2131-2147. D0I:https://doi.org/10.1038/sj.ki.5000410.
[12] Val'kovich E.I., Skvortsova M.Yu. Effect of glucocorticoids on the damaged glomerular filtration barrier // Journal of Pediatrician. 2011.1(2).M6-M7.
[13] Teppala S., Shankar A., & Sabanayagam C. Association between IGF-1 and chronic kidney disease among US adults // Clinical and experimental nephrology.2010.14(5).440-444. D0I:10.1007/s10157-010-0307-y.
[14] Yu X.Q., Li M., Zhang H., Low H.Q., Wei X., Wang J.Q. et al. A genome-wide association study in Han Chinese identifies multiple susceptibility loci for IgA nephropathy // Nature genetics.2012.44(2).178-182. D0I:10.1038/ng.1047.
[15] Little M.A., Dorman A., Walshe J.J. Mesangioprolrferative glomerulonephntis with I G M deposition Clinical characteristics and outcome // Nephrol Dial Transplant. 1999.99292.
[16] Smirnov A.V., Dobronravov V.A., Sipovsky V.G., Tro-fimenko I.I., Pirozhkov I.A., Kayukov I.G. et al. Clinical recommendations for diagnosis, treatment and prognosis of the disease of minimal changes in adults // Nephrology. 2014.18 (4).68-92.
[17] Tareeva I.E. Guide to nephrology. 2000.-688 p.
[18] Nair B. Focal segmental glomerulosclerosis: cellular variant and beyond // Kidney Int. 2006.70(10).1676-8. D0I:10.1038/sj.ki.5001944.
[19] Kuzuki M., Asahi K., Asano K. Steroid therapy reduces mesangialmatrics accumulation in advanced IgA-nephrop-athy // Nephrol Dial Transplant. 2003.18(7).1311-5. PMID:12808167.
[20] Ballardie F.W. IgA-nephropathy treatment 25 year on: can we halt progression? // Nephrol Dial Transplant. 2004.19(5).1041-6. DOI: 10.1093/ndt/gfh208.
[21] Tesar V., Troyanov S., Bellur S., Verhave J. C., Cook H. T., Feehally J. et al. Corticosteroids in IgA nephropathy: a retrospective analysis from the VALIGA study // Journal of the American Society ofNephrology.2015.26.9.2248-2258. DOI:10.1681/ASN.2014070697.
[22] Ballardi F.W., Roberts I.S. Controlled prospective trial of prednisolone and cytotoxics in progressive IgA-nephritis // J Am Soc Nephrol. 2002.13(1).142-8. PMID:11752031.
[23] Birck R., Newman M., Braun C., Neumann I., Nemoto K., Yard B. et al. 15-Deoxyspergualin and cyclophosphamide, but not mycophenolate mofetil, prolong survival and attenuate renal disease in a murine model of ANCA-associated crescentic nephritis // Nephrology Dialysis Transplanta-tion.2005.21.1.58-63. DOI:https://doi.org/10.1093/ndt/gfi070.
[24] Uzu T., Harada T., Sakaguchi M. Glucocorticoid-induced diabetes mellitus: prevalance and risk factors in primary renal disease // Nephron Clinical Practice.2007.105(2).54-7. DOI:10.1159/000097598.
[25] Stirling C.M. Focal segmental glomerulosclerosis--does treatment work? Nephron Clinical Practice. 2006.104(2).83-4. DOI:10.1159/000093994.
[26] Grinyo J.M. Steroid sparing strategies in renal transplantation //Nephrol Dial Transplant. 2005. 20(10). 2028-31. DOI:10.1093/ndt/gfh963.
[27] Shilov E.M., Duman V.L., Shkerina L.I. Influence of cyclo-phosphamide on the duration of remission in patients with chronic glomerulonephritis with nephrotic syndrome // Clinical medicine. 2005.10.48-50.
[28] Smirnov A.V. Treatment of glomerulopathies with cyclosporin: a correct approach with incorrect justification // Nephrology .2010.14.4.9-22.
[29] Somers E.C., Marder W., Christman G. M., Ognenovski V., & McCune W. J. Use of a gonadotropin-releasing hormone analog for protection against premature ovarian failure during cyclophosphamide therapy in women with severe lupus // Arthritis Rheum. 2005.52(9).2761-7. DOI:10.1002/art.21263.
[30] Pendse S., Ginsburg E., Singh A.K. Strategies for preservation of ovarian and testicular function after immunosup-pression // Am J Kidney Dis. 2004.43.772-781. PMID:15112167.
[31] Chebotareva N.V., Prihodina L.S., Shilov E.M. Efficacy of the Calcineurin Inhibitor of the 2nd Line in a Patient with Nephrotic Syndrome Resistant to Standard Therapy // Vrach. 2013.6.62-64.
[32] Faul C., Donnelly M., Merscher-Gomez S., Chang Y. H., Franz S., Delfgaauw J. et al. The actin cytoskeleton of 10. kidney podocytes is a direct target of the antiproteinuric effect of cyclosporine A // Nat. Med. 2008.4. 931-8. D01:10.1038/nm.1857.
[33] Li X., Li H., Ye H., Li Q., He X., Zhang X. et al. Tacrolimus therapy in adults with steroid- and 12. cyclophosphamid-resistantnephrotic syndrome // Am J Kidney Dis.2009.54(1).51-8. D01:10.1053/j.ajkd.2009.02.018.
[34] Duncan N., Dhaygude A., Owen J., Cairns T. D., Griffith M., McLean A. G. et al. Treatment of focal and segmental glomerulosclerosis in adults with tacrolimus monotherapy // Nephrol. Dial. Transplant. 2004.19(12).3062-7.DOI:10.1093/ndt/gfh536.
[35] Goumenos D.S., Tsagalis G., Nahas A.M. Immunosuppressive treatment of idiopathic FSGS: a five-year follow-up study // Nephron Clinical Practice.2007.105.75-82.
[36] Meyrier A. Nephrotic focal segmental sclerosis in 2004: an update // Nephrol Dial Transplant. 2004.19.2437-2444. D01:10.1093/ndt/gfh320.
[37] Andoh T.F., Bennet W.M. Chronic cyclosporine nephrotoxicity // Curr Opin Nephrol Hyper-tens.1998.7(3).265-270.PMID:9617556.
[38] Bagheri N., Nemati E., Rahbar K., Nobakht A., Einollahi B., & Taheri, S. Cyclosporine in the treatment of membran-oproliferative glomerulonephritis // Arch Iranian Med. 2008.11(1).26 - 29. DOI:08111/AIM.008.
[39] Yenigun E.C., Turgut D., Piskinpasa S., Ozturk R., Dede F., Odabas A.R. Cyclosporine is not inferior to cyclophos-phamide in the treatment of idiopathic membranous glo-merulonephritis: single centre experience // Int J Clin Exp Med. 2016.9(1).316-322.
[40] Gacka E., Zyczkowski M., Bogacki R., Paradysz A., Klekot L.H. The Usefulness of Determining Neutrophil Gelati-nase-Associated Lipocalin Concentration Excreted in the Urine in the Evaluation of Cyclosporine A Nephrotoxicity in Children with Nephrotic Syndrome // Disease markers. 2016.Article ID 6872149, 9 pages. DOI:http://dx. doi.org/10.1155/2016/6872149.
[41] Li C., Yang C.W., Kim W.Y., Jung J.Y., Cha J.H., Kim Y.S. et al. Reversibility of chronic cyclosporine nephropa-thy in rats after withdrawal of cyclosporine // American Journal of Physiology-Renal Physiology.2003.284.2.C. F389-F398.DOI: 10.1152/ajprenal.00277.2002
[42] Li M. X., Yu Y. W., Zhang Z. Y., Zhao H. D., & Xiao F. L. Administration of low-dose cyclosporine alone for the treatment of elderly patients with membranous nephropathy // Genetics and Molecular Research. 2015.14.1.2665-2673. DOI http://dx.doi.org/10.4238/2015. March.30.27.
[43] Grigoryeva E.V., Karpova O.G., Patrikeeva D.A., Efremova T.A., Petrova N.Yu. Efficacy of cyclosporine in chronic glomerulonephritis // Nephrology and dialysis. 2013.4 (15). 311-312.
[44] Kalyanova E.V., Biryukova L.S., Tomilina N.A., Stolyare-vich E.S., Zakharova E.V. et al. The course of the disease of minimal changes in adults under cyclosporine A conditions // Nephrology and dialysis. 2013.15 (4).315-316.
[45] Kalyanova E.V., Biryukova L.S., Zakharova E.V., Stoly-arevich E.S., Tomilina N.A. Cyclosporin A in the treatment of focal segmental glomerulosclerosis // Nephrology and Dialysis. 2011.13 (3). 282-283.
[46] Rudenko E.V., Tomilina N.A., Zakharova E.V. The use of cyclosporin A for the treatment of nephrotic types of chronic glomerulonephritis - a disease of minimal changes and focal segmental glomerulosclerosis // Nephrology and Dialysis. 2015.17.2. 156-172.
[47] Hu W., Liu C., Xie H., Chen H., Liu Z., Li L. Mycophe-nolatemofetil versus cyclophosphamide for inducing remission of ANCA vasculitiswithmoderate renal involvement // Nephrol Dial Transplant. 2008.23.4.1307-1312. D01:https://doi.org/10.1093/ndt/gfm780.
[48] Prihodina L.S., Turpitko O.Yu., Dlin V.V., Ignatova M.S. Mikofenolatamofetil in the treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome in children // Clinical nephrology. 2011.2.56-60.
[49] Nikolaev A.Yu., Ermolenko V.M., Zakharova E.V. Problems of immunosuppressive therapy of glomerulonephritis // Nephrology and Dialysis. 2008.1 (10).24-29.
[50] Kozyro I.A. Sukalo A.V. Modern approaches to therapy of lupus nephritis in children and adolescents // Nephrology. 2012.1 (16).74-81.
[51] Jayne D., Rasmussen N., Andrassy K., Bacon P., Tervaert J. W. C., Dadoniené J. et al. A randomized trial ofmainte-nance therapy for vasculitis associated with antineutrophil-cytoplasmic autoantibodies // N Engl J Med. 2003.349.1.36-44. DOI: 10.1056/NEJMoa020286.
[52] Mercadal L., Montcel S.T.D., Nochy D., Queffeulou G., Pi-ette J. C., Isnard-Bagnis. et al. Factors affecting outcome and prognosis in membranous lupus nephropathy // Nephrol Dial Transplant. 2002.17.10.1771-1778. D0I:https://doi.org/10.1093/ndt/17.10.1771.
[53] Mok C.C. Membranous nephropathy in systemic lupus er-ythematosus: a therapeutic enigma // Nat Rev Nephrol. 2009.5.4.212-220. D0I:10.1038/nrneph.2009.14
[54] Laville M., Alamartine E. Treatment options for IgA-nephropathy in adults: a proposal for evidence-based strategy // Nephrol Dial Transplant. 2004.19.8.1947-1951. DOI: 10.1093/ndt/gfh309.
[55] Hogg R.J., Bay R.C., Jennette J. C., Sibley R., Kumar S., Fervenza F.C. at al. Randomized controlled trial of myco-phenolate mofetil in children, adolescents, and adults with IgA nephropathy //American Journal of Kidney Diseases. 2015.66.5.783-791.
[56] Houssiau F.A., D'Cruz D., Sangle S., Remy P., Vasconcelos C., Petrovic R. et al. Azathioprine versus mycophe-nolatemofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Nephritis Trial // Ann Rheum Dis. 2010.69.12.2083-2089. DOI: 10.1136/ard.2010.131995.
[57] Dooley M.A., Jayne D., Ginzler E.M., Isenberg D., Olsen N. J., Wofsy D. et al. Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis // N Engl J Med. 2011. 365.20.1886-1895. DOI:10.1056/NEJMoa1014460.
[58] Singh J.A., Hossain A., Kotb A., Wells G. Risk of serious infections with immunosuppressive drugs and glucocorti-coids for lupus nephritis: a systematic review and network meta-analysis // BMC Med. 2016.14.137. DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-016-0673-8.
[59] Tamirou F., D'cruz D., Sangle S., Remy P., Vasconcelos C., Fiehn C. et al. Long-term follow-up of the MAINTAIN Nephritis Trial, comparing azathioprine and mycophenolate mofetil as maintenance therapy of lupus nephritis //Annals
of the rheumatic diseases.2015.C. annrheumdis-2014-206897. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-206897.
[60] Morath C., Arns W., Schwenger V. Sirolimus in renal transplantation // Nephrol Dial Transplant. 2007.22 (Suppl. 8).61-66.
[61] Rangan G.K., Coombes J.D. Renoprotective effects of siro-limus in non-immune initiated focal segmental glomerulo-sclerosis // Nephrol Dial Transplant. 2007.22.8.2175-2182. DOI: https://doi.org/10.1093/ndt/gfm191.
[62] Daniel C., Renders L., Amann K., Schulze-Lohoff E., Hauser I. A., Hugo C. Mechanisms of Everolimus-Induced Glomerulosclerosis After Glomerular Injury in the Rat //American Journal of Transplantation. 2005.5.12.28492861. DOI: 10.1111/j.1600-6143.2005.01120.x.
[63] Coombs J.D., Mreich E., Liddle C., Rangan G.K. Rapamy-cin worsens renal function and intratubular cast formation in proteinoverload nephropathy // Kidney Int. 2005.68.2599-2607.D0I: https://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2005.00732.x.
[64] Benegio R.G., Fuhro R., Wang Z. Sirolimus ameliorates proteinuria-associated tubulo-interstitial inflammation and fibrosis in experimental membranous nephritis // J Am Soc Nephrol. 2005.16.1878-1879.
[65] Stepkowski S.M. Preclinical results of sirolimus treatment in transplant models // Transplant Proc.Vol.2003.35(3 Suppl).S219-226.
[66] Chebotareva N.V., Bobkova I.N., Kozlovskaya L.V. Nephrinuria as an indicator of structural and functional dis-
turbances of the glomerular filter in patients with proteinuric forms of nephritis // Clinical Nephrology. 2010.4.4551.
[67] Murkamilov I.T., Aitbaev K.A., Baysimakova F.K., Fomin V.V., Kinvanlun I.G., Yusupov F.A. et al. Factors contributing to progression of glomerulonephritis and cardiovascular disorders // Health and Education Millennium. 2017.19(8).32-39.
[68] Chebotareva N.V., Bobkova I.N., Kozlovskaya L.V., Kras-nikova T.L., Mukhin N.A. Evaluation of antiproteinuric action of a drug blocking the effects of monocyte chemotactic protein-1 in patients with chronic glomerulonephritis // Clinical nephrology. 2015.4.30-35.
[69] Mukhin N.A., Kozlovskaya L.V., Bobkova I.N. Plieva O.K., Chebotareva N.V., Shcherbak A.V. Proteinuria-in-duced mechanisms of remodeling of tubulointerstitutions and the possibility of nephroprotection with glomerulonephritis // Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. 2005.1.3-8.
[70] Milchakov K.S., Fomin V.V. Investigation of the causes of resistance to antihypertensive treatment in patients with chronic glomerulonephritis // Clinical nephrology. 2016.2.20-26.
[71] Yuan Y., Wang Q., Ni Z., Che X., Cao L., Shao X. et al. Long-term kidney survival analyses in IgA nephropathy patients under steroids therapy: a case control study // Journal of translational medicine. 2015.13.1.186. DOI: https: //doi.org/10.1186/s12967-015-0549-2.
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
