CC BY
26
СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ОЦЕНКУ СОСТОЯНИЯ ВАЗОРЕАКТИВНОСТИ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ
Шлык И.Ф., Сизякина Л. П., Кастанаян А.А., УДК 616.132.2-036.11-008.6-009.86
Сидоров Р.В., Мартиросов В.Ю., Шлык С.В.
Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону
Резюме
Исследование проводили среди пациентов с инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией и здоровых обследуемых. В сыворотке крови определяли натрийуретический пропептид С-типа и ангиотензин II методом иммуноферментого анализа. Вазомоторную функцию эндотелия оценивали ультразвуковым методом с помощью аппарата «Минимакс-допплер-К» в сотоянии функционального покоя и при проведении окклюзионной пробы.
Выявлено наличие дисфункции эндотелия и нарушение вазомоторной функции у пациентов с острым коронарным синдром, в то время как у практически здоровых лиц диагностирована скрытая дисфункция эндотелия.
Ключевые слова: острый коронарный синдром, натрийуретический пропептид С-типа, ангиотензин II , окклюзионная проба, дисфункция эндотелия.
THE MODERN VIEW OF THE ASSESSMENT OF VASOREACTIVITY IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME
Shlyk I.F., Sizyakina L.P., Kastanajan A.A., Sidorov R.V., Martirosov V.Y., Shlyk S.V.
The study was conducted among patients with myocardial infarction, unstable angina, and healthy people. In blood serum natriuretic propeptide C-type and angiotensin II by enzyme immunoassay analysis. Vasomotor endothelial function was assessed by ultrasound method using an apparatus "Minimax-Doppler-K" in a state of functional rest and during the occlusion test.
Revealed the presence of endothelial dysfunction and a breach of vasomotor function in patients with acute coronary syndrome, while in healthy individuals diagnosed with latent endothelial dysfunction.
Keywords: acute coronary syndrome, the natriuretic propeptide C-type, angiotensin II, occlusive test, endothelial dysfunction.
Введение
Во большинстве стран мира заболевания системы кровообращения (БСК) занимают лидирующее место в структуре общей смертности [2]. В информационном бюллетене ВОЗ отмечено, что в 2012 году от сердечно-сосудистых заболеваний умерло 17,5 млн человек, что составило 31% всех случаев смерти в мире [1]. В нашей стране, благодаря комплексу профилактических организационных и лечебных мероприятий, включающих оказание высокотехнологичной медицинской помощи пациентам с болезнями сердечно-сосудистой системы, с 2004 г. отмечается лишь тенденция к снижению смертности от БСК. Несмотря на это, БСК остаются самой частой причиной смерти населения Российской Федерации, прежде всего за счет острого коронарного синдрома [3].
Как известно, причиной возникновения острого коронарного синдрома наиболее часто является дестабилизация атеросклеротической бляшки, пусковым механизмом которой является эндотелиальная дисфункция, воспаление сосудистой стенки и расстройства микроциркуляции [4].
Эндотелий сосудов в настоящее время рассматривается как активный эндокринно-паракринный орган, способный синтезировать биологически активные вещества, влияющие на вазомоторную функцию, про-коагулянтную и антикоагулянтную активность, активные факторы, влияющие на рост сосудов и гладкомышечных клеток (ГМК), а так же про- и противоспалительные агенты [5]. Нарушение баланса между защитными и по-
вреждающими сосудистую стенку факторами определено как дисфункция эндотелия, на возникновение которой влияют многие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний [6].
В настоящее время для оценки функции эндотелия у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями используют как лабораторные, так и инструментальные методы исследования [7]. Однако, в литературе встречаются лишь единичные работы, которые отражали бы комплексную оценку различных функций эндотелия у пациентов с острым инфарктом миокарда. Имеющиеся публикации чаще посвящены либо определению маркеров в сыворотке крови, либо исследованию кровотока в крупных сосудах.
Цель исследования: изучить содержание вазоак-тивных маркеров дисфункции эндотелия, а именно на-трий-уретический пропептид С-типа и ангиотензина-П в сыворотке крови вместе с оценкой эндотелиальной дисфункции.
Материалы и методы
В исследование было включено 26 пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) в возрасте 55,6 ± 2,5 лет, 30 пациентов с нестабильной стенокардией в возрасте 57,8 ± 2,9 лет. Контрольную группу составили 23 практически здоровых обследуемых (ЗД), сопоставимых по возрасту 54,7 ± 3,9 лет. Диагноз острого коронарного синдрома (ОКС ) устанавливался согласно Рекомендациям по лечению острого коронарного синдрома без стойкого
подъема сегмента ST на ЭКГ 2001 г. и Рекомендациям по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ 2007 г. Отсутствие признаков генерализованного атеросклероза и ИБС у практически здоровых лиц подтверждено проведением лабораторных и инструментальных (ЭКГ, Холтер-ЭКГ, ВЭМ) методов исследования. В качестве маркеров эн-дотелиальной дисфункции исследовали ангиотензин-II (AssayMax Human Angiotensin II ELISA Kit, Биохиммак) и натрийуретический пропептид С-типа (Biomedica Gruppe, Биохиммак). Содержание данных маркеров у пациентов определяли в сыворотке крови на 10-12 день госпитализации, с применением иммуноферментного анализа. Для оценки результатов использовали микропланшетный фотометр Zenyth 340 («Biochrom Ltd»).
Для исследования показателей кровотока в микроцир-куляторном русле использовался метод высокочастотной ультразвуковой допплерографии с компьютеризированным допплерографом «Минимакс-допплер-К» Санкт-Петербург, 2009 г. С целью получения достоверных данных были созданы и соблюдены стандартные условия. Определение показателей проводилось в ногтевом валике среднего пальца кисти. Датчик устанавливался без сдавления кожи, под углом 60° до получения с участка микроциркулятор-ного русла преимущественно капиллярного наполнения, тихого монотонного сигнала, не синхронизированного с фазами сердечного цикла. Для получения качественного сигнала использовался акустический гель. Анализировали следующие показатели: максимальная систолическая скорость кровотока по кривой средней скорости - Vas; средняя линейная скорость за средний цикл кровотока - Vm [8]. Данные параметры определяли в состоянии покоя и при проведении окклюзионной пробы, отражающей эндотелий-зависимую вазодилатацию. Для этого после измерения показателей тканевой перфузии в указанной области на плечо накладывали манжету манометра, нагнетали давление до момента исчезновения спектра кровотока на мониторе аппарата (компрессия плечевой артерии). Компрессия проводилась в течение 3 минут, с последующей быстрой декомпрессией сосуда. Запись допплерограммы проводили сразу после пробы (0), на 1й, 3й, 5й минуте после пробы.
Результаты работы представлены в виде среднего значения и стандартной ошибки средней величины. С помощью критерия Колмогорова-Смирнова оценивали нормальность распределения. Статистическая значимость различий средних величин независимых выборок оценивали с помощью критерия Стьюдента при нормальном распределении и критерия Манна-Уитни при отличии распределения показателей от нормального. Во всех процедурах статистического анализа рассчитывали достигнутый уровень статистической значимости (р), при этом критический уровень значимости принимался равным 0,05. Статистический анализ результатов исследования проводился с помощью программы STATISTICA 7.0 (StatSoft Inc., США) и MedCalc (версия 9.3.5.0).
Результаты и обсуждение
Сравнительно недавно маркером эндотелиальной дисфункции был признан натрийуретический пропептид С-типа (СОТ), который является членом семейства на-трийуретических пептидов и участвует в различных гоме-остатических процессах. СОТ вырабатывается во многих типах клеток, включая головной мозг, эндотелиальные клетки сосудов и хондроциты. Его рецепторы широко представлены на эндотелиальных клетках артериол [9]. В таблице 1 представлено содержание СОТ у пациентов с острым коронарным синдромом, из которой видно, что как в группе инфаркта миокарда (р1 < 0,001), так и в группе нестабильной стенокардии (р2 < 0,02) значения данного маркера значительно превышают таковые в группе практически здоровых лиц, при этом при ИМ - более чем в 2 раза.
Известно, что мощным стимулом секреции СОТ является снижение концентрации N0 [10]. Можно предположить, что чем более выражена дисфункция эндотелия, которая напрямую связана со снижением синтеза оксида азота [11], тем выше секреция СОТ. В литературе имеются данные о прямой зависимости уровня СОТ и степенью выраженности атеросклероза, чем обьясняется достоверное высокое содержание СОТ в группе инфаркта миокарда, по сранению с НС. Кроме того, опытным путем установлено, что эндогенный и экзогенный СОТ может играть протективную роль для сосудистого эндотелия при развитии реперфузионного синдрома после ИМ, предотвращая снижение перфузии поврежденного участка, связанного с вазоконстрикцией [10].
Доказано, что Ангиотензин - II является не только мощным вазоконстриктором, но и одним из участников развития дисфункции эндотелия, так как путем активации внутриклеточных сигнальных путей способствует формированию активных форм кислорода [12, 13].
В нашем исследовании (таблица 2) установлено, что в обеих группах острого коронарного синдрома содержание ангиотензина-П было высоким, по сравнению с группой практически здоровых. Данное повышение было статистически значимым. Доказано, что ангиотензин - II способствует окислению ЛПНП, воспалению, деградации матрикса атеросклеротической бляшки и тромбозу [12, 13], т.е. тем процессам, которые непосредственно лежат в основе развития острого коронарного синдрома. Кроме
Табл. 1. Содержание CNP в сыворотке крови исследуемых групп
Группа CNP, пмоль/мл р
ЗД 2,2 ± 0,1 р, < 0,001 р2 < 0,02 р3 < 0,001
ИМ 6,7 ± 0,6
НС 3,4 ± 0,4
Примечание: практически здоровые - ЗД, пациенты с инфарктом миокарда - ИМ, пациенты с нестабильной стенокардией - НС. При р < 0,05 изменения считались статистически значимыми. рч значение полученное при сравнении ЗД и ИМ, р2 значение полученное при сравнении ЗД и НС, р3 значение полученное при сравнении НС и ИМ.
Табл. 2. Содержание Ангиотензина-II в сыворотке крови исследуемых групп
Табл. 3. Динамика линейных скоростей кровотока при проведении окклю-зионной пробы у пациентов с острым коронарным синдромом
Группа Ангиотензин-II, пмоль/мл р
ЗД 0,034 ± 0,005 р, < 0,02 р2 < 0,002 р3 < 0,001
ИМ 0,078 ± 0,002
НС 0,062 ± 0,003
Примечание: практически здоровые - ЗД, пациенты с инфарктом миокарда - ИМ, пациенты с нестабильной стенокардией - НС. При р < 0,05 изменения считались статистически значимыми. рч значение полученное при сравнении ЗД и ИМ, р2 значение полученное при сравнении ЗД и НС, р3 значение полученное при сравнении НС и ИМ.
того, ангиотензин - II способен уменьшать продукцию N0, увеличивать продукцию свободных радикалов и активировать цитокины, увеличивать площадь атеро-склеротического поражения, что способствует усугублению дисфункции эндотелия [12-14]. На основании вышеизложенного, следует, что чем тяжелее форма острого коронарного синдрома, тем тяжелее дисфункция эндотелия.
Таким образом, анализируя содержание С№ и ан-гиотензина-П в сыворотке крови у пациентов с острым коронарным синдромом, установлено их статистически значимое повышение, при сравнении с практически здоровыми лицами. Оценка данных маркеров дает более полную картину о дисфункции эндотелия, так как отражают не только регуляцию сосудистого тонуса, но и повреждение атеросклеротической бляшки. Это в дальнейшем позволит учитывать данные маркеры при прогнозировании неблагоприятного сердечно-сосудистого события после перенесенного ОКС.
Согласно современным представлениям о диагностике эндотелиальной дисфункции все большую роль приобретает комплексный подход. А именно применение не только лабораторной диагностики, но и функциональных методов исследования. Так как зачастую, прежде чем появиться грубым структурным изменениям, в частности распространенному и выраженному атеросклерозу сосудов, функция сосудов начинает изменяться. В настоящее время, дисфункцию эндотелия связывают с нарушением синтеза и биодоступностью N0. Несмотря на то, что оксид азота является короткоживущим соединением, разработано много методов его лабораторной диагностики в биологических жидкостях. Однако, все они являются достаточно дорогостоящими и требуют создания специальных условий, поэтому исследователи зачастую прибегают к косвенным инстументальным методам оценки продукции N0 [15]. Одним из таких методов является проведение высокочастотной ультразвуковой допплеро-графии микроциркуляторного русла с использованием окклюзионной пробы. При проведении данной пробы, после декомпрессии сосуда повышается скорость кровотока, что приводит к увеличению напряжения сдвига и раздражению механорецепторов на поверхности эндотелиальных клеток, которые способствуют
группа ЗД р ИМ р НС р
время
Vas, см/с
исх 0,61 ± 0,01 0,55 ± 0,02 0,62 ± 0,03
0 0,70 ± 0,03 0,01 0,51 ± 0,03 0,66 ± 0,02
1 0,65 ± 0,02 0,05 0,75 ± 0,10 0,05 0,63 ± 0,06
3 0,59 ± 0,03 0,65 ± 0,07 0,69 ± 0,04
5 0,58 ± 0,04 0,61 ± 0,09 0,61 ± 0,05
Vm, см/с
исх 1,17 ± 0,06 1,17 ± 0,09 1,21 ± 0,1
0 1,40 ± 0,02 0,001 1,29 ± 0,05 1,38 ± 0,1 0,05
1 1,37 ± 0,04 1,36 ± 0,08 0,05 1,26 ± 0,03
3 1,26 ± 0,06 1,18 ± 0,04 1,15 ± 0,09
5 1,20 ± 0,07 1,29 ± 0,08 1,32 ± 0,08
Примечание: практически здоровые - ЗД, пациенты с инфарктом миокарда - ИМ, пациенты с нестабильной стенокардией - НС. Vas - максимальная систолическая скорость кровотока; Vm - средняя линейная скорость кровотока. Исх - исходное значение. 0 - значение полученное сразу после пробы. 1, 3, 5 - значения полученные на 1й, 3й и 5й минутах соответственно. При р < 0,05 изменения считались статистически значимыми. Значение р полученное при сравнении показателелей внутри группы с исходными значениями.
повышению синтеза оксида азота из L-аргинина путем активации эндотелиальной N0 синтазы [16]. Далее, N0 повышает концентрацию внутриклеточного цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов, который снижает уровень внутриклеточного кальция, и тем самым способствует вазодилатации [17].
Исходные значения линейных скоростей кровотока и их динамика при проведении окклюзионной пробы у пациентов с ОКС представлена в таблице 3.
Реакция кровотока оценивалась следующим образом: адекватная - увеличение кровотока на 20% от исходного; неадекватная: недостаточная - увеличение кровотока менее чем на 20% от исходного или гиперреактивная - увеличение кровотока на 40% и более от исходного; парадоксальная - уменьшение кровотока в ответ на воздействие.
Процент увеличения кровотока рассчитывали по формуле:
Q%увел = Qmax - Qисх / Qисх X 100,
где: Qmax - максимальный кровоток в коже, Qисх - исходное значение кровотока в коже до проведения пробы.
Процент снижения кровотока рассчитывали по формуле:
Q%сниж = Qисх - Qmin / Qисх X 100,
где: Qmin - миинимальный кровоток в коже, Qисх - исходное значение кровотока в коже до проведения пробы [8].
При сравнении исходных значений между группами, как максимальной систолической, так и средней линейных скоростей кровотока достоверных отличий не выявлено. Оценивая динамику Vas в группе практически здоровых лиц в ответ на проведение окклюзионной пробы выявлено достоверное (р < 0,01) увеличение кровотока на 14% сразу после пробы. Затем, после статистически значимого снижения (р < 0,05) к 1-й минуте, на 3-й минуте после пробы было достигнуто исходное значение максимальной систолической скорости кровотока. Анализируя изменение средней линейной скорости кровотока (Vm) после проведения пробы, установлен достоверный прирост кровотока на 20% сразу после пробы, с постепенным снижением к исходному значению к 5-й минуте.
В группе инфаркта миокарда изменение Vas при проведение пробы характеризовалось достоверным приростом кровотока через минуту после начала пробы (р < 0,05) на 36%, не достигая исходных значений к 5-й минуте. У пациентов с нестабильной стенокардией при оценке данного показателя достоверных изменений кровотока в течении пробы не зарегистрировано.
При анализе динамики Vm у пациентов с инфарктом миокарда установлен достоверный прирост кровотока через минуту после пробы на 16% (р < 0,05), с возвратом к исходным значениям на 3й минуте, однако, к 5-й минуте снова отмечалось увеличение кровотока на 10% от исходного значения. В группе пациентов с нестабильной стенокардией зарегистрирован достоверный (р < 0,05) прирост кровотока сразу после пробы на 12%.
Таким образом, при проведении окклюзионной пробы среди исследуемых групп выявлено, что у практически здоровых лиц изменение Vas было недостаточным, в то время, как динамика Vm была адекватной. У пациентов с инфарктом миокарда была отмечена адекватная динамика Vas при проведении пробы, но прирост кровотока был отмечен лишь через минуту после воздействия и в 2 раза превышал значение, полученное в группе практически здоровых лиц. Изменение средней линейной скорости кровотока имело волнообразный характер. У пациентов с нестабильной стенокардией изменение Vas носило аре-активный характер, в то время как динамика Vm была недостаточной.
Неоднозначность изменения линейных скоростей кровотока в группе практически здоровых лиц может свидетельствовать о наличии скрытой эндотелиаль-ной дисфункции, даже в отсутствие признаков ИБС и нормальным содержанием CNP и ангиотензина-II в сыворотке крови. Возможно, это связано с тем, что эндотелиальная функция с возрастом изменяется, т.е. происходит физиологическое старение эндотелия. При этом способность эндотелия к регенерации снижается, повышается скорость апоптоза эндотелиоцитов, что влечет за собой структурные его преобразования, изменяется экспрессия и/или активность эндотелиальной
NO синтазы, повышается синтез свободнорадикальных форм кислорода [18].
Гиперреактивная динамика Vas у пациентов с инфарктом миокарда, возможно связана с повышением синтеза индуцибельной NO синтазы, которая встречается в макрофагах, а также в ГМК сосудов. Повышение экспрессии данной изоформы стимулируется ФНОа и ИЛ-1в [11]. Однако, повышение активности данного фермента приводит к избыточному синтезу NO, который может оказывать опосредованные эффекты, а именно участвовать в образовании пероксинитрита, повреждающего эндотелий [19]. Волнообразное изменение средней линейной скорости кровотока в группе инфаркта миокарда, может быть связано с хаотичным колебанием перфузии в результате преобладания тех или иных регуляторных факторов [20]. Изменения скоростей кровотока у пациентов с нестабильной стенокардией возможно свидетельствует о срыве регуляторных механизмов, которые лежат в основе дальнейших функциональных расстройств, которые наблюдаются у пациентов с инфарктом миокарда.
Выводы
1. У пациентов с острым коронарным синдромом отмечено повышение концентрации вазоактивных маркеров дисфункции эндотелия, причем в группе инфаркта миокарда они были значительно выше, чем у пациентов с нестабильной стенокардией.
2. У пациентов в возрасте страше 50 лет без ИБС, несмотря на показатели содержания CNP и ангитензина-II, не превышающие нормальных значений, имеется скрытая дисфункция эндотелия, о чем свидетельствует изменение вазореактивности, при проведении функциональных проб.
3. У пациентов с острым коронарным синдромом при проведении ультразвукового допплеровского исследования микроциркуляции необходимо определять различные линейные скорости кровотока, при этом более информативны не исходные значения, а динамика показателей при проведении функциональной пробы.
4. В исследовании вазомоторной функции эндотелия необходимо проводить комплексную оценку результатов как лабораторных, так и функциональных методов диагностики.
Литература
1. www.who.int [Интернет]. Сердечно-сосудистые заболевания. Информационный бюллетень № 317; 2015 [цитируется 10.04.2016]. Доступна с: http://www.who.int/entity/mediacentre/factsheets/ru/. /www.who.int [Internet]. Serdechno-sosudistye zabolevanija. Informacionnyj bjulleten' № 317; 2015 [citiruetsja 10.04.2016]. Dostupna s: http://www.who.int/entity/mediacentre/fa-ctsheets/ru/.
2. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Демографические тенденции в Российской Федерации: вклад болезней системы кровообращения. Кар-диоваскулярная терапия и профилактика. 2012;11 (1 ):3-5. / Oganov R.G., Maslennikova GJa. Demograficheskie tendencii v Rossijskoj Federacii: vklad boleznej sistemy krovoobrashhenija. Kardiovaskuljarnaja terapija i profilaktika. 2012;11 (1):3-5.
3. www.rosminzdrav.ru [Интернет]. Выступление Министра Вероники Скворцовой на расширенном заседании Коллегии Минздрава России; 2016 [цитируется 12.06.2016]. Доступна с: https://www.rosminzdrav.ru/ru. / www.rosminzdrav.ru [Internet]. Vystuplenie Ministra Veroniki Skvorcovoj na rasshirennom zasedanii Kollegii Minzdrava Rossii; 2016 [citiruetsja 12.06.2016]. Dostupna s: https://www.rosminzdr-av.ru/ru.
4. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза. Атеросклероз и дислипидемии. 2011;(1):48 - 56. 4/ Aronov DM, Lupanov VP. Nekotorye aspekty patogeneza ateroskleroza. Ateroskleroz i dislipidemii. 2011;(1):48 - 56.
5. Каде А.Х., Занин С.А., Губарева Е.А. и др. Физиологические функции сосудистого эндотелия. Фундаментальные исследования. 2011;(11):611-617./ Kade AH, Zanin SA, Gubareva EA i dr. Fiziologicheskie funkcii sosudistogo jendotelija. Fundamental'nye issledovanija. 2011;(11):611-617.
6. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: the first step toward coronary arteriosclerosis. Circ. J. 2009 Apr;73(4):595-601.
7. Иванов С.Н., Старовойтова Е.А., Огородова Л.М. и др. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе сердечно-сосудистой патологии. Сибирский медицинский журнал. 2007;(1):99-104. / Ivanov SN, Starovojtova EA, Ogorodova LM i
dr. Rol' jendotelial'noj disfunkcii v geneze serdechno-sosudistoj patologii. Sibirskij medicinskij zhurnal. 2007;(1):99-104.
8. Петрищев Н.Н., Васина Е.Ю. Способ определения реактивности сосудов микроциркуляторного русла и вазомоторной функции эндотелия с использованием высокочастотной допплерографии [Интернет]. СП Минимакс; 2009 [цитируется 10.05.2016]. Доступна с: http://minimax.ru/sposob-opredeleniya-reak-tivnosti-sos/. / Petrishhev NN, Vasina EJu. Sposob opredelenija reaktivnosti sosudov mikrocirkuljatornogo rusla i vazomotornoj funkcii jendotelija s ispol'zovaniem vyso-kochastotnoj dopplerografii [Internet]. SP Minimaks; 2009 [citiruetsja 10.05.2016]. Dostupna s: http://minimax.ru/sposob-opredeleniya-reaktivnosti-sos/
9. Wu C., Wu F., Pan J. et al. Furin-mediated processing of Pro-C-type natriuretic peptide. J. Biol. Chem. 2003 Jul 11;278(28):25847-52 .
10. Lumsden N., Khambata R., Hobbs A. C-type natriuretic peptide (CNP): cardiovascular roles and potential as a therapeutic target. Curr Pharm Des. 2010;16 (37):4080-8. PubMed PMID: 21247399; PubMed - indexed for MEDLINE PMCID: PMC3605774.
11. Метельская В.А., Туманова Н.Г. Оксид азота: роль в регуляции биологических функций, методы определения в крови человека. Лабораторная медицина. 2005;(7):19-24./ Metel'skaja VA, Gumanova NG. Oksid azota: rol' v reguljacii biol-ogicheskih funkcij, metody opredelenija v krovi cheloveka. Laboratornaja medicina. 2005;(7):19-24.
12. Grote K., Drexler H., Schieffer B. Renin-angiotensin system and atherosclerosis. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:770-773. DOI: 10.1093/ndt/gfh030.
13. Patel R.S., Al Mheid I., Morris A.A. et al. Oxidative stress is associated with impaired arterial elasticity. Atherosclerosis. 2011 Sep;218(1):90-95. DOI: 10.1016/ j.atherosclerosis.2011.04.033.
14. Шевченко О.П., Слесарева Ю.С., Шевченко А.О. Роль РАРР-А в развитии повреждения атеросклеротической бляшки у больных ишемической болезнью сердца. Российский Кардиологический Журнал. 2011; 2:65-71./ Shevchenko OP, Slesareva JuS, Shevchenko AO. Rol' RARR-A v razvitii povrezhdenija aterosklerotich-eskoj bljashki u bol'nyh ishemicheskoj bolezn'ju serdca. Rossijskij Kardiologicheskij Zhurnal. 2011; 2:65-71.
15. Сушкина И.Ф., Халявкина И.О., Хананашвили Я.А., Шлык С.В. Сравнительная оценка состояния микрогемодинамики и вазомоторной функции эндотелия у пациентов ИБС и практически здоровых лиц разного возраста. 20-14;2:63-65. / Sushkina IF, Haljavkina IO, Hananashvili JaA, Shlyk SV. Sravnitel'naja ocenka sostojanija mikrogemodinamiki i vazomotornoj funkcii jendotelija u pacientov IBS i prakticheski zdorovyh lic raznogo vozrasta. 2014;2:63-65.
16. Кособян Е.П., Ярек-Мартынова И.Я., Парфенов А.С. и др. Вазомоторная функция эндотелия и эластичность артериальной стенки у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа на разных стадиях диабетической ретинопатии. Проблемы эндокринологии. 2012;(4):22-26. / Kosobjan EP, Jarek-Martynova IJa, Parfenov AS i dr. Vazomotornaja funkcija jendotelija i jelastichnost' arterial'noj stenki u pacientov s saharnym diabetom 1-go tipa na raznyh stadijah diabeticheskoj retino-patii. Problemy jendokrinologii. 2012;(4):22-26.
17. Bredt D.S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology. Free Radic Res.1999 Dec;31(6):577-596.
18. Yildiz O. Vascular smooth muscle and endothelial functions in aging. Ann N Y Acad Sci. 2007 Apr;1100:353-60.
19. Davis K.L., Martin E., Turko I.V. et al. Novel effects of nitric oxide. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001;41:203-236. DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.41.1.203. 19
20. Крупаткин А.И., Сидоров В.В. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови . М.: Медицина, 2005./ Krupatkin AI, Sidorov VV. Lazernaja dopplerovskaja floumetrija mikrocirkuljacii krovi . M.: Medicina, 2005.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
344022, г.Ростов-на-Дону, пер.Нахичеванский 29
