CC BY
26
Шлык И.Ф., Сидоров Р.В., Елисеев Д.Н., Шлык С.В. МАРКЕРЫ ПАТОГЕНЕЗА ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ОТДАЛЕННОГО НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ИСХОДА
МАРКЕРЫ ПАТОГЕНЕЗА ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ОТДАЛЕННОГО НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ИСХОДА
Шлык И.Ф., Сидоров Р.В., Елисеев Д.Н., Шлык С.В. УДК: 616.379-008.64:616.132.2-002-092
Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону
Резюме
Прогнозирование неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после перенесенного острого коронарного синдрома (ОКС) является актуальной задачей, в том числе и у пациентов с сахарным диабетом.
Цель работы: оценить роль маркеров воспаления, дисфункции эндотелия, дестабилизации атеросклеротических бляшек и тромбоза в прогнозе неблагоприятных событий и создать модель оценки риска.
Материалы и методы: исследование проводили среди пациентов с инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа и контрольной группы. У пациентов в сыворотке крови определяли С-реактивный белок (СРБ), растворимый лиганд CD40 (sCD40L), ангиотензин II (ATII), натрийуретический пропептид с - типа (CNP), интерлейкины - ip, 4, 6, 10, (ILip, IL4, IL6, IL10), фактор некроза опухоли альфа (ФНОа).
Результаты: у пациентов с ОКС выявлено повышение всех показателей при сравнении с контролем. Влияние всех маркеров на прогноз ОКС оказалось статистически значимым, на основании чего была создана модель прогнозирования риска неблагоприятного исхода после перенесенного ОКС.
Выводы: данная модель показала высокую чувствительность и специфичность в прогнозировании неблагоприятного исхода ОКС с сопутствущим сахарным диабетом 2 типа.
Ключевые слова: прогноз острого коронарного синдрома, натрийуретический пропептид с-типа, ангиотензин II , растворимый лиганд CD40, интерлейкины 1р, 4, 6, 10, фактор некроза опухоли альфа.
MARKERS OF THE PATHOGENESIS OF ACUTE CORONARY SYNDROME IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS IN PREDICTING DISTANT ADVERSE OUTCOME
Shlyk I.F., Sidorov R.V., Eliseev D.N., Shlyk S.V.
Prediction of adverse cardiovascular events after acute coronary syndrome (ACS) is a challenge, including in patients with diabetes mellitus.
Objective: to evaluate the role of markers of inflammation, endothelial dysfunction, the destabilization of atherosclerotic plaques and thrombosis in the prediction of adverse events and create a risk assessment model.
Materials and Methods: the study was conducted among patients with myocardial infarction, unstable angina with concomitant type 2 diabetes and control groups. Patients in the blood serum C-reactive protein (CRP), soluble CD40 ligand (sCD40L), angiotensin II (ATII), natriuretic propeptide c - type (CNP), interleukin - 1 p, 4, 6, 10, (IL1 p, IL4, IL6, IL10), tumor necrosis factor alpha (TNFa).
Results: ln patients with acute coronary syndrome showed improvement of all parameters when compared to the control. The impact of all markers on prognosis of acute coronary syndrome was statistically significant, on the basis of which was created a model predicting the risk of an adverse outcome after myocardial ACS.
Conclusions: this model has shown high sensitivity and specificity in predicting adverse outcome of ACS with concomitant type 2 diabetes.
Keywords: prognosis of acute coronary syndrome, the natriuretic propeptide ^type, angiotensin II, a soluble ligand of CD40, interleukin 1beta, 4, 6, 10, tumor necrosis factor.
В настоящее время атеросклероз является ведущей причиной развития сердечно-сосудистых катастроф, которые, несмотря на некоторое снижение, занимают лидирующее место в структуре общей смертности во всем мире, и Россия не является исключением [1]. Согласно современным представлениям, атеросклероз является по-лиэтиологичным заболеванием в основе которого лежат различные факторы риска как модифицируемые, так и не модифицируемые, вызывающие дисфункцию эндотелия, воспаление, склонность к дестабилизации имеющихся атеросклеротических бляшек и тромбозу [2].
Известно, что наличие сахарного диабета 2 типа повышает риск неблагоприятного исхода ОКС в несколько раз [3].
Данный факт говорит о том, что необходимо разработать такую модель прогнозирования риска неблагоприятного исхода ОКС, которая бы позволила еще на госпитальном этапе составить план ведения данных больных.
В последнее десятилетие приоритетным направлением по снижению смертности от ОКС является разработка прогностических шкал риска неблагоприятных исходов. Известны многочисленные шкалы прогнозирования, например CADILLAC и TIMI, применяемые у пациентов с
инфарктом миокарда после реваскуляризации коронарных артерий [4, 5].
Шкала GRACE используется для пациентов с ОКС вне зависимости от типа реваскуляризации, и таких шкал большое количество. Данные инструменты прогнозирования учитывают наличие сопутствующей патологии, что безусловно повышает их прогностическую значимость, но не отражают полноту патогенеза ОКС, так как опираются лишь на субъективные критерии. Существует так же ряд многофакторных моделей прогнозирования, которые кроме сопутствующей патологии учитывают ряд факторов отражающие те или иные звенья патогенеза ОКС. Так, например, в работе Михайловой З.Д. оценивалось содержание ИЛ-6 и ИЛ-10, как компонентов провоспалительного и противовоспалительного звеньев иммунитета, а так же NT-proBNP и уровень мелатонина в моче у пациентов с ОКС на госпитальном этапе. Данная комбинация маркеров была рекомендована автором, как дополнительный инструмент оценки риска неблагоприятного исхода ОКС на госпитальном этапе [6]. В другом методе прогнозирования кроме ИЛ-6, -8, -10, -12 оценивалась роль ФНО-а, СРБ, Неоптерина, sE-селектина и sCD40L [7].
Шлык И.Ф., Сидоров Р.В., Елисеев Д.Н., Шлык С.В.
МАРКЕРЫ ПАТОГЕНЕЗА ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ОТДАЛЕННОГО НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ИСХОДА
Цель настоящей работы - оценить вклад маркеров воспалительного и провоспалительного ответа, дисфункции эндотелия, дестабилизации атеросклеротической бляшки и тромбоза в сыворотке крови у пациентов с ОКС и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа в развитие неблагоприятных событий в течение 12 месяцев после ОКС.
Материалы и методы
В исследовании приняли участие 62 пациента, подписавшие добровольное информированное согласие. Группу контроля составили 20 пациентов в возрасте 55,6 ± 2,8 лет не имеющие клинического и инструментального подтверждения ИБС. Все пациенты в анамнезе имели сахарный диабет 2 типа, из них 20 пациентов с нестабильной стенокардией (1 группа) в возрасте 56,4 ± 2,4 лет и 22 с острым инфарктом миокарда (2 группа) 54,7 ± 2,6 лет. Всем пациентам на 10-12 сутки госпитализации в сыворотке крови были определены следующие маркеры sCD-40L, СРБ (Biomerica, Биохиммак), ATII (AssayMax Human Angiotensin II ELISA Kit, Биохиммак), CNP (Biomedica Gruppe, Биохиммак), интерлейкины - IL1p, IL4, IL6, IL10, ФНО-а (Вектор-Бест). За данными пациентами наблюдали в течение 12 месяцев и оценивали возникновение неблагоприятного сердечно-сосудистого события включающего: смерть от сердечно-сосудистого заболевания, развитие инфаркта миокарда, ОНМК, жизнеугрожающие нарушения ритма, прогрессирование ХСН, острые тромбозы и реваскуляризации.
После статистической обработки данных была создана модель прогнозирования неблагоприятных исходов ОКС в течение 12 мес. Применяя метод логистической регрессии разработали многофакторную модель, учитывая ошибки I и II рода, 95% доверительного интервала. По критерию х2 и доверительной вероятности определяли диагностическую значимость модели.
С помощью таблиц Excel, присутствующих в наборе программ Microsoft Office, создан инструмент - программа для автоматизированного расчета прогностических коэффициентов.
На определенной тестовой выборке, с помощью метода ROC анализа (Receiver Operator Characteristic) оценивали значимость полученной модели.
Специфичность, чувствительность и эффективность оценивали с помощью матрицы решения и соответствующих формул.
Диагностическая специфичность (specificity) оценивалась по формуле - как Sp = d/(d+c) X 100%, чувствительность (sensitivity) Se = a/(a+b) X 100%.
Диагностическая эффективность модели проводилась с помощью ROC - кривых и определения площади под ROC - кривой (AUC). Статистическая обработка результатов проводилась с помощью MedCalc (версия 9.3.5.0) и программы STATISTICA 7.0 (StatSoft Inc., США).
Центральная роль в развитии и прогрессировании атеросклероза принадлежит С-реактивному белку. СРБ
является наиболее изученным и основным компонентом в развитии и поддержании воспаления, за счет стимуляции синтеза провоспалительных цитокинов ГИр, ^-6, ФНО-а, sCD40L [8].
Цитокины, как провоспалительные, так и противовоспалительные являются модуляторами стабильности атеросклеротической бляшки. Например, ФНО-а, Шр, ^6, стимулируют апоптоз макрофагов, тем самым увеличивая объем ядра бляшки. Данные цитокины так же стимулируют апоптоз гладкомышечных клеток и ингибируют синтез коллагена, приводя к истончению покрышки бляшки [9, 10]. Кроме того, эти же цитокины участвуют в тромбозе сосудов стимулируя экспрессию ингибитора активатора плазминогена и подавляя естественные антикоагулянтные механизмы, в частности протеин С [11, 12].
Известно, что противовоспалительные цитокины, в частности, ГИ0 ослабляют прогрессирование атеросклероза, уменьшают воспаление, окислительный стресс, уровень холестерина в сыворотке крови [13]. ^-4 продуцируется макрофагами, тучными клетками. Обладает способностью ингибировать активацию макрофагов, производство интерферона гамма, уменьшает прокоа-гулянтную активность эндотелиальных клеток. Он ин-гибирует экспрессию рецепторов к окисленным ЛПНП, оксидативный стресс [14].
Маркерами дисфункции эндотелия выбран натрий-уретический пропептид с - типа и ангиотензин II. С№ относится к семейству сердечно-сосудистых гормонов и продуцируется эндотелиальными клетками в ответ на стимулы цитокинов. Он подавляет пролиферацию фибробластов, ГМК, синтез коллагена и фиброз миокарда. Индуцирует вазодилатацию коронарных сосудов, способствует релаксации кардиомиоцитов, стимулирует эндотелиальную регенерацию [15].
Ангиотензин-П является активатором внутриклеточных сигнальных путей, способствующие образованию активных форм кислорода, окислению ЛПНП, воспалению за счет активации ФНО-а, ГИр, ^-6. Данные цитокины стимулируют выработку СРБ в гладкомышечных клетках сосудов и усугубляют воспаление в сосудистой стенке и дисфункцию эндотелия [16, 17].
Многогранна роль в развитии и прогрессировании атеросклероза растворимой формы лиганда CD40. Экспрессия CD40 индуцируется такими цитокинами как ИЛ-1в, ФНО-а и интерфероном^. Большое количество данных рецепторов представлено на мембране эндоте-лиальных клеток, макрофагов, фибробластов и самое важное, на тромбоцитах, в связи с чем данный маркер отражает не только воспаление, эндотелиальную дисфункцию, но и тромбогенность крови [18]. Кроме того, высокие значения данного показателя определены у пациентов с острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа [19].
В таблице 1 представлено содержание маркеров в сыворотке крови в исследуемых группах, где четко
70
Шлык И.Ф., Сидоров Р.В., Елисеев Д.Н., Шлык С.В. МАРКЕРЫ ПАТОГЕНЕЗА ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ОТДАЛЕННОГО НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ИСХОДА
Табл. 1. Содержание маркеров иммунного ответа и дисфункции эндотелия в исследуемых группах
Показатель Контроль Группа 1 Группа 2 р
SCD40L 10,51 ± 1,03 32,6 ± 3,15 40,5 ± 4,58 p, < 0,001; p2 < 0,001; р3-нд
СРБ 2,01 ± 0,27 13,78 ± 0,99 18,63 ± 1,68 p, < 0,001; p2 < 0,001; p3 < 0,016
IL1ß 1,5 ± 0,09 4,0 ± 0,02 2,2 ± 0,04 < 0,001; p2 < 0,001; p3 < 0,05
IL6 1,4 ± 0,3 6,4 ± 0,7 13,6 ± 2,1 < 0,001; p2 < 0,001; p3 < 0,001
ФНОа 1,7 ± 0,2 8,7 ± 0,9 6,2 ± 0,88 < 0,001; p2 < 0,001; p3 < 0,01
IL4 2,3 ± 0,09 1,8 ± 0,08 4,5 ± 0,89 < 0,001; p2 < 0,001; p3 < 0,02
IL10 5,1 ± 0,8 19,0 ± 1,87 10,5 ± 1,2 < 0,001; p2 < 0,001; p3 < 0,001
CNP 2,2 ± 0,05 7,2 ± 1,2 10,3 ± 1,1 < 0,001; p2 < 0,001; p3 < 0,04
ATII 0,034 ± 0,0049 0,116 ± 0,001 0,119 ± 0,001 < 0,001; p2 < 0,001; p3 < 0,04
Примечание: при р < 0,05 изменения считались достоверными. р1 значение полученное при сравнении контроля и группы 1; р2 значение полученное при сравнении контроля и группы 2; р3 значение полученное при сравнении группы 1 и 2.
прослеживается статистически значимое повышение содержания всех показателей в группах острого коронарного синдрома с сопутствующим сахарным диабетом в отличие от контроля.
При сравнение показателей обеих групп между собой значения были статистически значимо выше в группе инфаркта миокарда, кроме sCD40L, который был повышен в группе 2, но не достоверно и интерлейкин-10, повышенное содержание которого наблюдалось в группе нестабильной стенокардии.
Перед включением показателя в модель прогнозирования был определен коэффициент детерминации для каждого маркера. Данные этого коэффициента приведены в таблице 2. Чем выше коэффициент детерминации тем выше сила влияния показателя на прогноз.
С учетом полученных результатов все маркеры были включены в модель прогнозирования риска неблагоприятного исхода.
Результаты
В основу модели прогнозирования легла следующая формула:
1
К=- ,
1 + е-г
где: К - прогностический коэффициент; е - основание натурального логарифма, равное е = 2,72; Z - показатель множественной регрессии, вычисляемый по формуле:
2=-5,57+1,6 X Т+0,015 X CD40-0,03 X СРБ+13,0 X
АГП+0,12 X С№+0,0045 X шр +0,02 X 1Ь4+0,07 X Ш0-0,04 X L6-0,07 X ФНОа,
где: Т - тяжесть состояния: 1 - нестабильная стенокардия на фоне сахарного диабета 2 типа, 2 - инфаркт миокарда с сахарным диабетом 2 типа. sCD40L - уровень растворимого лиганда CD40, нг/мл; АТ11 - уровень ангиотензина-П в сыворотке крови, нг/мл; СРБ - С-реактивный белок в
Табл. 2. Оценка коэффициента детерминации маркеров прогнозирования
Показатель Коэффициент детерминации р
Тяжесть 0,89 0,040
sCD40L 0,58 0,048
СРБ 0,85 0,047
IL-1 ß 0,52 0,048
IL-6 0,60 0,047
ФНОа 0,45 0,035
IL-4 0,58 0,047
IL-10 0,56 0,040
CNP 0,64 0,027
АТ-II 0,38 0,046
Примечание: р-уровень статистической значимости показателя. При р < 0,05 влияние показателя на неблагоприятный исход достоверное. Чем больше коэффициент детерминации, тем больше сила влияния показателя.
сыворотке крови, мл/л; CNP - уровень натрийуретиче-ского пропептида с-типа в сыворотке крови, пмоль/м; ILlß - интерлейкина-ф, IL4 - интерлейкина-4, IL6 - ин-терлейкина-6, IL10 - интерлейкина-10, ФНОа - фактор некроза опухоли-а в сыворотке крови пг/мл.
Далее определяли числовые значения параметров модели, рассчитывая коэффициент множественной регрессии умножая каждый параметр на соответствующий коэффициент, и определяли сумму полученных значений, учитывая свободный член - 5,57. Далее Z подставлялся в выражение для расчета коэффициента прогноза и определяли его значение.
Если коэффициент К > 0,15, то риск развития сердечно-сосудистых осложнений после НС на фоне СД или ИМ на фоне СД высокий, если К < 0,15, то низкий.
Модель отличала высокая статистическая значимость - критерий х2 = 17,88 при p = 0,041.
С целью проверки модели на тестовой выборке был проведен ROC-анализ.
На рисунке 1 представлена ROC кривая, отражающая зависимость истинно положительных от количества
Шлык И.Ф., Сидоров Р.В., Елисеев Д.Н., Шлык С.В.
МАРКЕРЫ ПАТОГЕНЕЗА ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ОТДАЛЕННОГО НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ИСХОДА
100^
80 _
60 _
40.
20 _
20
40 60
ПпоимгЬыииг
80
100
Рис. 1. ROC кривая специфичности и чувствительности прогностической модели
ложно отрицательных случаев, показывающая специфичность и чувствительность полученной модели.
Площадь под ROC-кривой (AUC) соответствовала
0.87.± 0,048 при доверительном интервале от 0,753 до 0,941. Z-статистика соответствовала 7,7 при p < 0,0001.
При пороге отсечения K, равном 0,15, модель характеризовала высокая диагностическая специфичность - 68,4%, чувствительность 90,9%, точность 84,06%.
Таким образом, разработка данных моделей позволяет оценить риск развития неблагоприятного исхода после ОКС в течение 12 месяцев на госпитальном этапе, что дает возможность создать индивидуальную программу ведения пациентов, скорректировать оптимальную схему терапии как медикаментозную, так и интервенционную, тем самым влияя на снижение смертности и процента инвалидности после перенесенного ОКС. На данную модель прогнозирования получен патент на полезную модель [20].
Литература
1. http://www.gks.ru/bgd/free/b16_00/IssWWW.exe/Stg/dk06/8-0.doc [Интернет]. Демография; 2016 [цитируется 20.08.2016]. Доступна с: http://www.gks.ru/bgd/free/ b16_00/IssWWW.exe/Stg/dk06/8-0.doc./ http://www.gks.ru/bgd/free/b16_00/Iss-WWW.exe/Stg/dk06/8-0.doc [Internet]. Demografiya; 2016 [citiruetsya 20.08.2016]. Dostupna s: http://www.gks.ru/bgd/free/b16_00/IssWWW.exe/Stg/dk06/8-0.docVio-la J., Soehnlein 0. Atherosclrerosis а matter of unresolved inflammation. Seminars in Immunology.2015;27(3):184-193.
2. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. Острый коронарный синдром у больных сахарным диабетом. Данные регистра РЕКОРД. Кардиология. 2011;11:16-21./ EHrlih A.D., Gracianskij N.A. Ostryj koronarnyj sindrom u bol'nyh saharnym diabetom. Dannye registra REK0RD. Kardiologiya. 2011;11:16-21.
3. Morrow D.A., AntmanE.M., Charlesworth A. et al. TIMI risk score for ST elevation myocardial infarction. A convenient, bedside, clinical score for risk assessment at presentation. An intravenous substudy. Circulation. 2000;102:2031-2037.
4. Halkin A., Singh M., Nikolsky E. et al. Prediction of mortality after primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction. The CADILLAC Risk Score. J. Am. Coll. Cardiol. 2005;45:1397-1405.
5. Михайлова З.Д., Шаленкова М.А., Манюкова Э.Т. Содержание и роль биомаркеров в госпитальном периоде острого коронарного синдрома. Клиническая медицина. 2015;2: 47-52. /Mihajlova Z.D., SHalenkova M.A., Manyukova EH.T. So-derzhanie i rol' biomarkerov v gospital'nom periode ostrogo koronarnogo sindroma. Klinicheskaya medicina. 2015;2: 47-52.
6. Беленькова Ю.А., Кашталап В.В., Каретникова В.Н. и др. Факторы воспаления, влияющие на прогноз у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам. Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. 2012; 29: 51-58./ Belen'kova YU.A., Kashtalap V.V., Karetnikova V.N. i dr. Faktory vospaleniya, vliya-yushchie na prognoz u bol'nyh infarktom miokarda s pod"emom segmenta ST, pod-vergshihsya chreskozhnym koronarnym vmeshatel'stvam. Mezhdunarodnyj zhurnal intervencionnoj kardioangiologii. 2012; 29: 51-58.
7. Арабидзе Г.Г. Клиническая иммунология атеросклероза - от теории к практике. Атеросклероз и дислипидемии. 2013;1:4-19./Arabidze G.G. Klinicheskaya immunol-ogiya ateroskleroza - ot teorii k praktike. Ateroskleroz i dislipidemii. 2013; 1: 4-19.
8. Johnson JL. Emerging regulators of vascular smooth muscle cell function in the development and progression of atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2014; 103: 452-60.
9. Businaro R., Tagliani A., Buttari B. et al. Cellular and molecular players in the atherosclerotic plaque progression. Ann NY Acad Sci. 2012;1262:134-41.
10. Kruithof E.K., Dunoyer-Geindre S. Human tissue-type plasminogen activator. Thromb Haemost. 2014; 112: 243-54.
11. Dipak P.R., Thomas S.D. Cytokines in atherosclerosis: Key players in all stages of disease and promising therapeutic targets. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2015; 26: 673-685.
12. Buckley L., Dipak P.R. The influence of dysfunctional signaling and lipid home-ostasis in mediating the inflammatory responses during atherosclerosis Melanie. Biochimica et Biophysica Acta. 2015; 1852: 1498-1510.
13. Davenport Р., Tipping G.P. The Role of Interleukin-4 and Interleukin-12 in the Progression of Atherosclerosis in Apolipoprotein E-Deficient Mice. The American Journal of Patology. 2003; 163(3): 1117-1125. doi :10.1016/S0002-9440(10)63471 -2.
14. Sangaralingham S.J., McKie Р.М., Ichiki Т., et al. Circulating C-Type Natriuretic Peptide and Its Relationship to Cardiovascular Disease in the General Population. Hypertension. 2015; 65:1187- 1194. DOI: 10.1161/HYPERTENSI0NAHA.115.05366.
15. Patel R.S., Al Mheid I., Morris A.A. et al. Patel R.S. Oxidative stress is associated with impaired arterial elasticity.Atherosclerosis. 2011;218(1):90-95.
16. Grote K., Drexler H., Schieffer B. Renin-angiotensin system and atherosclerosis. Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19 (4):770-773.
17. Antoniades C., Bakogiannis С., Tousoulis D., Alexios S. A., Stefanadis C. The CD40/CD40 Ligand System Linking Inflammation With Atherothrombosis. J Am Coll Cardiol.2009; 54(8): 669-677.
18. Сушкина И.Ф., Шлык С.В., Сизякина Л.П., Антонова Е.А. Влияние маркеров воспаления на тяжесть течения острого коронарного синдрома. Цитокины и воспаление.2015;3:4:131-133./ Sushkina I.F., Shlyk S.V., Sizyakina L.P., Antonova E.A. Vliyanie markerov vospaleniya na tyazhest' techeniya ostrogo koronarnogo sindroma. Citokiny i vospalenie.2015;3:4:131-133.
19. Пат. 2573499 Российская Федерация, МПК G01N 33/35 (2006.01). Способ прогнозирования риска неблагоприятного исхода у больных острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа / Сушкина И.Ф., Сизякина Л.П., Дорофеева Н.П., Демидова А.А., Шлык С.В.; заявитель и патентообладатель - Сушкина И.Ф., Сизякина Л.П., Дорофеева Н.П., Демидова А.А., Шлык С.В. № 2014143367; заявл. 27.10.14; опубл. 20.01.2016, Бюл. № 2/ Pat. 2573499 Rossijskaya Federaciya, MPK G01N 33/35 (2006.01). Sposob prognoziro-vaniya riska neblagopriyatnogo iskhoda u bol'nyh ostrym koronarnym sindromom i soputstvuyushchim saharnym diabetom 2 tipa / Sushkina I.F., Sizyakina L.P., Doro-feeva N.P., Demidova A.A., SHlyk S.V.; zayavitel' i patentoobladatel' - Sushkina I.F., Sizyakina L.P., Dorofeeva N.P., Demidova A.A., Shlyk S.V. № 2014143367; zayavl. 27.10.14; opubl. 20.01.2016, Byul. № 2.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70 e-mail: [email protected]
72
