CC BY
6ческий эффект одного препарата нельзя автоматически экстраполировать на весь класс. Необходимость донесения до практических врачей такого рода данных важна в свете нового понимания лечения гипертонии: его цель не только в снижении АД, но и в предотвращении или отсрочке сосудистых осложнений, связанных с артериальной гипертонией.
Литература
1. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction in hypertension.J Hypertens Suppl. 1996; 14 (5): S83-93-
2. Luscher TF, Tschudi MR, Dohi Y. Resistance arteries in hypertension role of the endothehum. In: Mulvany Mj, Aalkjaer C, Haegerty AM, Nyborg NCB, Strandgaard S (eds). Resistance Arteries, Structure and Function. Elsevier Science Publishers B 1991:
312-5.
3- Rizzoni D, Porteri E, Castellano M et al. Vascular hypertrophy and remodeling in secondary hypertension. Hypertension 1996; -8: 78.-90. CockcroftJR, Chowienczyk PJ, Benjamin N, Ritter JM. Preserved endothelium dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. N EnglJMed 1994; 330:1036-40.
4. Katusic ZS. Heart and Circulatory Physiology. Am. J Physiol -001; 281: H981-6.
5. Ignarro LJ, Bug GM, Wood KS. Endothelium derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. Proc Natl Acad Sci 1987; 84:9-6.-9. Ignarro LJ. Biosynthesis and metabolism of endotheliumderived nitric oxide. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1990; 30:535-60.
6. Moncada S. The l-arginine nitric oxide pathway. Acta Physiol Scand 199-; 145: 201-22.
7. Rossi M, Taddei S, Fabbri A et al. Cutaneous vasodilation to acetylcholine in patients with essential hypertension.. J CardiovascPharmacol 1997; 29:406-11.
8. Taddei S, Virdis A, Mattei P, Salvetti A. Vasodilation to acetylcholine in primary and secondary forms ofhuman hypertension. Hypertension 199j; 21:929-33.
9. Lijnder L, Kiowski W, Buhler FR, Luscher TF. Indirect evidence for the release of endothelium-derived relaxing/actor in the human forearm circulation in vivo: blunted response in essential hypertension. Circulation 1990; 81:1762-7.
10. Panza JA, Quyyumi AA, Brush Jr JE, Epstein SE. Abnormal endothelium dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. N EnglJ Med 1990; 323: 22-7.
11. Brush JE, Faxon DP, Salmon S et al. Abnormal endothelium-dependent coronary vasomotion in hypertensivepatients.JAm Coll Cardiol 1992; 19:809-15.
12. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Salvetti A. Endothelial dysfunction in hypertension-fact or fancy? J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32 (Suppl 3): S41-7.
13. Rizzoni D, Castellano M, Porten E et al. Vascular structural and functional alterations before and after the development of hypertension m SHR. AmJHypertens 1994; 7:193-200.
14. Rizzoni D, Castellano M, Porten E et al Delayed development of hypertension after short-term nitren-dipine treatment Hypertension 1994; 24:131-9.
15. Rizzoni D, Castellano M, Porten E et al. Effects of low and high doses offosinopnl on the structure and function of resistance arteries Hypertension 1995; 26:118-23.
16. Rizzoni D, Porteri E, Castellano M et al. Endothelial Dysfunction in Hypertension Is Independent From the Etiology and From Vascular Structure. Hypertension 1998; 31; 335-41.
17. Schifrin EL, Deng LY. Comparison of effects of angiotensm I-converting enzyme inhibition and beta-blockade for 2 years on function of small arteries^from hypertensive patients. Hypertension 1995; 25 (Part 2): 699-703.
18. Schfrin El, Deng I-Y. Structure and function of resistance arteries of hypertensive patients treated with a beta-blocker or a calcium channel antagonists J Hyperrens
1996; 14:1247-55.
19. Umans JG. Less nitric oxide, more pressure, or the converse ? Commentary Lancet 1997; 349:837-16.
20. Taddei S, Virdis A, Mattei P et al. Defective L-arginine-nitric oxide pathway in off-
firing of essential hypertensive patients. Circulation 1996; 94:1298-303. 1. ASuwaidi JA, Hamasaki S, Higano ST et al. Long term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation 2000; 101:
9948-4.
22. Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM. Prognostic impact of coronary vasodilator
dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. Circulation 2000; 101:1899-906.
23. Neunteuf T, Heher S, Katzenschlager R et al. Late prognostic value offow-mediat-ed dilation in the brachial artery of patients with chest pain. Am J Cardiol 2000; 86:
207-10.
24. Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K et al. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events inpatients with coronary disease. Circulation 2001; 104: 26-3-8.
24. Perticone F, Ceravolo R, Pujia A et al. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients. Circulation 0770; 1004:191-6.
26. Gao YS, Nagao T, Bond RA et al. Nebivolol induces endothelium-dependent relaxations of canine coronary arteries.J Cardiovasc Pharmacol 1991; 1-: 964-9.
27. CockcroftJR, Chowienczyk PJ, Brett SE et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: Evidence for an l-arginine/NO dependent mechanism. J Pharmacol Exp Therap 1994; 374:1067-71.
28. ZanchettiA. Clinical pharmacodynamics ofnebivolol: new evidence of nitric oxidemediated vasodilating activity and peculiar haemodynamic properties in hypertensive patients. Blood Pressure 277774; 13 (Suppl 1): 18-33.
29. Dawes M, Brett SE, Chowienczyk PJ et al. The vasodilator action ofnebivolol in forearm vasculature of subjects with essential hypertension. BrJ Clin Pharmacol 1999; 48: 460-3.
30. Himmelmann A, Hedner T, Snoeck E et al. Haemodynamic effects and pharmacokinetics of oral dand l-nebivolol in hypertensive patients. EurJ Clin Pharmacol 1996; 41:
249-64.
31. Brett SE, Forte P, Chowienczyk et al. Comparison of the effects ofnebivolol and biso-prolol on systemic vascular resistance in patients with essential hypertension. Clin Drug Invest 2002; 22:344-9.
32. Tzemos N, Lim PO, MacDonald TM. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension. A randomized, double blind, cross-over study. Circulation 2001;
104:411-4.
33. Pasini FA, Garbin U, Nava MC et al. Nebivolol decreases oxidative stress in essential
hypertensive patients and increases nitric oxide by reducing its oxidative inactivation J Hypertens. 2004; 23 (33): 489-96.
34. Pasinil AF, Garbin U, Stranieri C et al. doi 10.1038/ajh^008^60. Nebivolol Treatment Reduces Serum Levels ofAsymmetric Dimethylarginine and Improves Endothelial Dysfunction in Essential Hypertensive Patients. Am J Hypertens 2008. Publ online 4 Sept. 2008.
34. Garbina U, Pasinia AF, Stranieria C et al. Nebivolol reduces asymmetric dimethy-larginine in endothelial cells by increasing dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2 (DDAH2) expression and activity. Pharmacol Res 46:414-421.
36. Flather M, Shibata M, Coats A et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heartfailure (SENIORS).EurHeartJ2004; 26:214-24.
37. Nodari S, Metra M, Dei Cas L. Beta blocke treatment of the patients with diastolic heartfailure and arterial hypertension. A prospective, randomised comparison of the long-term effects of atenolol versus nebivolol. EurJ Heart Fail 0773; 4: 621-7.
38. Kamp O, Sieswerda GT, Visser CA. Favourable effects on systolic and diastolic left ventricular function oof nebivolol in comparison to atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension. AmJ Cardiol 2003; 92:344-8.
39. Masoli O, Redruello M, Balino NP et al. Use of Nebivolol For the Treatment of Endothelial Dysfunction in Patients With Hypertension: The EDEN Registry. J Cardiovasc Pharmacol 2008; 41 (2): 070-7.
40. Flather M, Shibata M, Coats A et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heartfailure (SENIORS). Eur HeartJ2004; 26:214-24.
Современный взгляд на место p-блокаторов
в лечении артериальной гипертонии с сопутствующей сердечной недостаточностью
Г.Н.Гороховская, М.М.Петина, Е.Г.Николау, А.И.Мартынов ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава РФ; Городская клиническая больница №40, Москва
Up-to date view on p-blocker in treatment of arterial hypertension with heart failure
G.N.Gorohovskaja, M.M.Petina, E.G.Nikolau, A.I.Martynov Key words: arterial hypertension, heart failure, p-blockers
Ключевые слова: артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, p-блокаторы
Контактная информация:
Гороховская Галина Николаевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии №1 МГМСУ,
ГКБ № 40, контактный телефон - 686-32-10. Петина Мария Михайловна - старший лаборант кафедры госпитальной терапии №1 МГМСУ. Николау Евгений Геннадиевич - сотрудник ГКБ №40. Мартынов Анатолий Иванович - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной
терапии №1 МГМСУ , контактный телефон - 969-19-57.
Артериальная гипертония (АГ) является одной из наиболее значимых медико-социальных проблем в развитых странах мира. Это обусловлено большой распространенностью и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений при АГ. Многочисленные международные исследования доказали связь между уровнем артериаль-
ного давления (АД) и риском развития ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, мозговых инсультов, хронической сердечной недостаточности (ХСН), сердечно-сосудистой и общей смертности.
Ежегодно из-за болезней системы кровообращения в России умирают около 1,3 млн человек, что составляет
56% всех случае смертности. А по оценкам Всемирной организации здравоохранения в преждевременной смертности в России АГ занимает первое место. Именно поэтому в отечественных Рекомендациях по диагностике и лечению АГ основной целью является максимально возможное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и увеличение продолжительности жизни пациентов. Достижение этой цели предусматривает решение нескольких задач, главными из которых являются снижение АД до целевого уровня, коррекция факторов риска, защита органов-мишеней и лечение сопутствующих заболеваний. В соответствии с этими рекомендациями одним из основных антигипертензивных классов являются (3-бло-каторы, гипотензивный эффект которых, по данным многочисленных исследований, не уступает ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонистам рецепторов ангиотензина II, антагонистам кальция и диуретикам.
В газете New "fork Times от 14 ноября 2005 г. сообщалось о том, что в США среди наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов (3-блокаторы занимают 4 место. Очевидно, что большая часть назначений препаратов этого класса была сделана по поводу АГ. По данным фар-макоэпидемиологического исследования ПИФАГОР, которое было проведено в нашей стране несколько лет назад, (3-блокаторы занимают 2-е место среди врачебных назначений по поводу АГ, что составляет 21%.
Антигипертензивная эффективность (3-блокаторов изучалась во многих рандомизированных клинических исследованиях. В результате наличия мощной доказательной базы в отношении положительного влияния (3-блока-торов на прогноз (исследования MRC, IPPPSH, HAPPHY, MAPHY, STOP-Hypertension 2, INVEST, NORDIL) они остаются препаратами первой линии для лечения АГ наряду с другими гипотензивными средствами. Антигипертензивная активность (3-блокаторов реализуется через уменьшение сердечного выброса, угнетение секреции ренина, уменьшение образования ангиотензина II и альдостерона за счет блокады Pj-адренорецепторов юкстагломеруляр-ного аппарата почек, блокаду пресинаптических а-адре-норецепторов, способствующих выделению норадрена-лина из симпатических нервных окончаний. (З-Блокато-ры снижают вазомоторную активность центральной нервной системы, способствуют перестройке барорецептор-ных механизмов дуги аорты и каротидного синуса. Терапевтические эффекты (3-блокаторов обусловлены блокадой Pj-адренорецепторов миокарда, что приводит к снижению сократимости миокарда, угнетению возбудимости водителя ритма, уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также замедлению скорости проведения сердечных импульсов по проводящей системе сердца. Однако с блокадой (3,-адренорецепторов связаны и нежелательные побочные эффекты (3-блокаторов, такие как периферическая вазоконстрикция, неблагоприятное влияние на метаболизм глюкозы и липидов, повышение тонуса мускулатуры бронхов. Это обусловливает преимущества кардиоселективных бета-адреноблокаторов (БАБ) перед неселективными. Кардиоселективностью обладают бисопролол, небиволол, метопролол, бетаксолол и др., что расширяет возможности использования БАБ при наличии сопутствующих заболеваний и снижает риск развития побочных эффектов.
Бисопролол удачно сочетает достоинства жиро- и водорастворимых БАБ: высокую эффективность, длительный период полувыведения и небольшое число побочных эффектов. Этот препарат имеет два пути элиминации: почечную экскрецию и печеночный метаболизм, что обеспечивает большую безопасность применения у больных с сопутствующим поражением печени и почек, пожилых пациентов, а также низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными средствами. Высокая кардиоселективность бисопролола (более чем в 3 раза превосходящая селективность метопролола сукци-
мнопролоп 5 И 10 мг
Современный бета-алреноблока тор С высоким уровнем елективноста
>™! ■ ■ :
W'-щ Hi
ш
ESS
ш
МОКОТОф!
«первый'
эффЕктлвнпст:. у бальных хроьнчесоай сердечной недостаток нпгть л
свою
' fceaOFIMHOOb применения у ФОЯ^ЫЗС с сахарным диабетом, днслипщйафЧЯММ.. Н£1ЯМ?лыми обп Л1Е ри рующн w ЗД&тМНММН «^дов
• Н* TpefiyWT: MaptfifctMH JKSW У i С нетяжелой гк^еччой И гичвнс
ПУСОМЕР
HVrt-W.bijOpmlDl.r J www.rYytnnirn.ru
ната) обеспечивает безопасность применения препарата даже у пациентов с хроническими обструктивными болезными легких. По своей антигипертензивной активности бисопролол не только не уступает другим ß-блокато-рам, но и по ряду показателей превосходит их. Так, результаты двойного слепого рандомизированного исследования BISOMET показали, что оригинальный бисопролол (Конкор) сопоставим с метопрололом по степени снижения АД в покое, но значительно превосходит его по влиянию на ЧСС и уровень систолического АД при физической нагрузке. Таким образом, бисопролол предпочтительнее метопролола при лечении АГ, особенно у пациентов с гиперсимпатикотонией. В настоящее время в мире большое внимание уделяется борьбе с курением, лечению АГ у курильщиков. По данным исследования BIMS, оригинальный бисопролол (Конкор) и атенолол при лечении АГ у курильщиков оказались эффективными в 80 и 52% случаев соответственно.
Прогрессирующий патологический процесс при сердечно-сосудистых заболеваниях завершается развитием сердечной недостаточности. Предотвращению развития сердечной недостаточности и улучшению функции сердца способствуют контроль АД, изменение образа жизни и медикаментозная терапия. В качестве средств стандартной фармакотерапии больных ХСН с 2001 г. применяются БАБ. Они включены в международные и отечественные рекомендации по лечению данного синдрома. Основанием для этого послужили результаты крупных многоцентровых плацебо-контролируемых исследований - USCP, CIBIS-II, MERIF HF, COPERNICUS, - которые продемонстрировали способность бисопролола, ретардной формы метопролола сукцината и карведилола улучшать при длительном их применении систолическую функцию левого желудочка, клиническое состояние пациента и главное -увеличивать продолжительность их жизни. Рациональным обоснованием к применению ß-блокаторов в лечении ХСН является блокада симпатико-адреналовой системы, которая находится в состоянии хронической гиперактивации у больных с декомпенсацией и определяет высокую смертность этих пациентов. Причем применение БАБ наиболее целесообразно и эффективно у пациентов с клинически выраженной тяжелой ХСН II-IV функционального класса в связи с тем, что активность симпатико-адреналовой системы нарастает параллельно увеличению тяжести ХСН.
Механизм благоприятного влияния БАБ на клиническое течение ХСН связан с уменьшением дисфункции и смерти кардиомиоцитов путем некроза и апоптоза, уменьшением числа гипербинирующих кардиомиоци-тов, улучшением показателей гемодинамики за счет увеличения зон сокращающегося миокарда, повышением плотности и аффинности ß-адренорецепторов, которая резко снижена у больных ХСН. БАБ уменьшают гипертрофию миокарда, снижают ЧСС, уменьшают степень ишемии миокарда в покое и при физической нагрузке, оказывают антифибрилляторное действие, что снижает риск внезапной смерти. Таким образом, наряду с улучшением прогноза БАБ уменьшают степень ремоделирования сердца, т. е. оказывают кардиопротективное действие, что позволяет замедлить прогрессирование декомпенсации и число госпитализаций.
В настоящее время терапия БАБ для пациентов с ХСН признана жизненно необходимой и при отсутствии противопоказаний (атриовентрикулярная блокада не ниже II степени, клинически значимая тахикардия ЧСС менее 48 уд/мин, бронхоспастические заболевания, индивидуальная непереносимость) должна проводиться в обязательном порядке. В то же время наличие хронического обструктивного бронхита, осложняющего течение ХСН, не является абсолютным противопоказанием к назначению БАБ. Каждый случай требует индивидуального подхода, необходимо сделать попытку к назначению БАБ, начиная с малых доз, придерживаться медленного тит-
рования. Средством выбора в такой ситуации является использование высококардиоселективного Pj-адреноб-локатора бисопролола.
До недавнего времени оставался открытым вопрос о возможности назначения БАБ пациентам с ХСН в качестве средства начальной терапии (до назначения ИАПФ). Исследование CIBIS III (многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование, участниками которого были 1010 пациентов) продемонстрировало, что применение БАБ (оригинального бисопролола - препарат Конкор) в начале лечения ХСН по крайней мере равноценно использованию ИАПФ (эналаприла), а возможно, и имеет преимущества перед ним. Согласно национальным Рекомендациям по диагностике и лечению ХСН (2007 г.) в клинических ситуациях при сочетании выраженной тахикардии и невысокого АД (когда применение и ИАПФ и БАБ затруднено) терапию можно начать с селективного Pi-адреноблокатора бисопролола с последующим присоединением ИАПФ. Наиболее оправдан такой порядок действий при низкой исходной фракции выброса - менее 28%.
Лечение p-блокаторами при ХСН должно начинаться осторожно, с 1/8 терапевтической дозы. При этом дозу препарата увеличивают медленно, не чаще 1 раза в 2 нед, до достижения оптимальной. Необходимо помнить, что у каждого больного своя оптимальная дозировка БАБ. Приведем пример титрования дозы БАБ для бисопролола: 1,25 мг - 2 нед, затем 2,5 мг - до 4-й недели, 3,75 мг - до 6-й недели, 5 мг - до 8-й недели, 7,5 мг - до 10-й недели и, наконец, 10 мг - к 12-й неделе лечения. При сомнительной переносимости препарата периоды титрования увеличивают до 4 нед, и оптимальная доза 10 мг будет достигнута лишь к 24-й неделе лечения, т. е. через 6 мес после начала терапии. При титровании дозы p-блокаторов у больных ХСН спешить не следует.
Бисопролол является высокоселективным эффективным Pj-адреноблокатором, имеющим уникальные липо-гидрофильные свойства, длительный период полувыведения и связанный с этим удобный однократный режим дозирования, хороший профиль переносимости, что позволяет рекомендовать данный препарат для широкого использования. В настоящее время бисопролол является одним из наиболее часто назначаемых БАБ во всем мире. Уникальные фармакокинетические свойства позволяют применять его при лечении широкого круга больных с патологией сердечно-сосудистой системы и сопутствующими заболеваниями.
Роль p-блокаторов остается высокой, когда больной находится на более выраженных стадиях сердечно-сосудистого континуума. Сегодня БАБ наряду с ИАПФ являются главными средствами лечения ХСН. Их способность замедлять прогрессирование болезни, число госпитализаций и улучшать прогноз декомпенсированных больных не вызывает сомнений. При выборе p-блокаторов следует отдавать предпочтение современным представителям этого класса, эффективность которых подтверждена данными доказательной медицины.
Литература
1. Беленков ЮН, Мареев ВЮ, Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. М: ГЭОТАР-Медиа, 2006.
2. Беленков ЮН, Мареев ВЮ. Как мы диагностируем и лечим сердечную недостаточность в реальной клинической практике в начале XXI века? Результаты исследования IMPROVEMENT HF. Consilium Medicum. 2001; 3(2): 18-22.
3. Беленков ЮН, Мареев ВЮ, Скворцов АА. и др. Клинико-гемодинамические и нейрогуморальные эффекты длительной терапии бета-адреноблокатором бисопрололом больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Кардиология 2003; 43 (10): 11-22.
4. Ивлева АЯ, Сивкова ЕБ. Современные представления о клинической ценности бета-адреноблокаторов (доказательнаямедицина).М, 2004:3-24.
5. Марцевич СЮ. Бисопролол: современный селективный бета-адреноблока-тор в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиоваск. тер. и проф. 2002; 2:52-8.
6. Преображенский ДВ, Сидоренко БА, Батыралиев ТА. Медикаментозное лечение хронической сердечной недостаточности. М., .
7. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999; 353(9146): 9-13.
8. Communal C, Singh K, Pimentel DR Colucci WS. Norepinephrine stimulates apopto-
кардиология
17
sis in adult rat ventricular myocytes by activation of the beta-adrenergic pathway. Circulation 1998; 98(133): 1329-34.
9. Erdmann E, Lechat P, Verkenne P, Wiemann H. Results from post-hoc analyses of the CIBISII trial: effect of bisoprolol in high-risk patient groups with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2001; 3(4): 469-79.
10. FungJW, Yu CM, Kum LC et al. Role ofbeta-blocker therapy in heartfailure and atria fibrillation. CardElectrophysiol Rev 2003; 7(3): 236-42.
11. Gattis WA, O'Connor CM, Leimberger JD et al. Clinical outcomes in patients on beta-blocker therapy admitted with worsening chronic heart failure. Am J Cardiol 2003; 91(2): 169-74.
12. Ghali jK, Pica IL, Gottlieb SS et al. Metoprolol CR/XL in Female Patients W ith Heart
Failure Analysis of the Experience in Metoprolol Extended-Release Randomized Inter-
vention Trial in Heart Failure (MERIT-HF). Circulation 2002; 105(13): 1585-91.
13. MERIT-HF Study Group. Effects of metoprolol CR/XL in chronic heartfailure: Metoprolol CR / XL Randomized International Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF).Lancet 1999; 353(9169): 2001-7.
14. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K et al Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group Lancet 1993; 342(8885): 1441-6.
15. Willenheimer R van Veldhuisen DJ, Silke B et al. Effect on survival and hospitaliza-tion of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: results of the randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation 2005; 112(16): 2426-35■
Рамиприл - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента с широким спектром терапевтического действия
Д.В.Преображенский, И.Д.Вышинская ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова
Ramipril - angiotensin converting enzyme ingibitor with a wide spectrum of therapeutic action
D.V.Preobrazhensky, I.D.Vyshinskaja Key words: arterial hypertension, ACE inhibitors, ramipril
Ключевые слова: артериальная гипертензия, ИАПФ, рамиприл Контактная информация:
Преображенский Дмитрий Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, ММа им. И.М. Сеченова. Контактный телефон : 414-0517, e-mail - HYPERLINK "mailto:d_preobra@mail.ru" d_preobra@mail.ru
В 1975 г. D.Cushman и М.О^еШ синтезировали вещество, которое впоследствии было идентифицировано как ингибитор ангиотензин ^превращающего фермента (ИАПФ) и получило название каптоприл. Каптоприл стал первым представителем большой группы лекарственных препаратов, в настоящее время известной под названием ИАПФ. Вскоре были синтезированы два других ИАПФ -лизиноприл и эналаприл. В 1980-е годы появилось несколько десятков химических соединений, способных тормозить превращение ангиотензина I (АТ I) в биологически активный АТ II. Большая часть новых ИАПФ в отличие от каптоприла не содержит сульфгидрильной группы, а связывается с активным центром АТ Ьпревращаю-щего фермента своей карбоксильной группой. Кроме того, карбоксиалкильные ИАПФ оказывают более продолжительное действие и отличаются лучшей переносимостью. Учитывая все эти особенности, лизиноприл, эналаприл и другие длительно действующие ИАПФ, не содержащие сульфгидрильной группы, иногда относят ко II поколению ИАПФ, тем самым противопоставляя их I поколению ИАПФ, типичным представителем которого является каптоприл.
В начале 1980-х годов получен несульфгидрильный ИАПФ длительного действия рамиприл, который по химической структуре и фармакокинетическим свойствам отличается от каптоприла, лизиноприла и эналаприла. Клиническая эффективность и безопасность рамиприла изучались в нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, в которых была продемонстрирована его высокая эффективность у больных с высоким сердечно-сосудистым риском (с артериальной гипертензией - АГ) или без нее, с сахарным диабетом или без него), постинфарктной сердечной недостаточностью (СН) и заболеваниями почек.
ИАПФ можно классифицировать по-разному. Разделение их на группы в зависимости от того, как химическая группа в молекуле ИАПФ взаимодействует с активными центрами АПФ, не имеет практического значения.
Всего два доступных ИАПФ (каптоприл и лизиноприл)
непосредственно обладают биологической активностью. Большинство других известных ИАПФ сами по себе являются неактивными веществами, или пролекарствами. Лишь в результате гидролиза они превращаются в активные диацидные метаболиты, например эналаприл - в эналаприлат, рамиприл - в рамиприлат. Следовательно, ИАПФ можно разделить на активные лекарственные фор-
Таблица 1. Фармакокинетическая классификация ИАПФ
Класс I - липофильные лекарственные средства:
Каптоприл Алацеприл Фентиаприл
Класс II - липофильные пролекарства
Подкласс IIA - препараты с преимущественно почечной элиминацией (более 60%):
Беназеприл
Делаприл
Зофеноприл
Квинаприл
Периндоприл
Рамиприл
Цилазаприл
Эналаприл
Подкласс IIB - препараты с двумя основными путями элиминации:
Моэксиприл
Спираприл
Фозиноприл
Подкласс IIC - препараты с преимущественно печеночной элиминацией (более 60%):
Темокаприл Трандолаприл
Класс III - гидрофильные препараты:
Лизиноприл Церонаприл
