CC BY
134
ОБЗОР
Современный взгляд на лимфопролиферативную герпесвирусную иммунопатологию человека
Н.Д.Львов, А.В.Мельниченко, А.А. Никитина, Е.М.Ахмедова ГУ НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН, Москва
Герпесвирусы — филогенетически древнее семейство Herpesviridae крупных ДНК-вирусов, из которых патогенные для человека классифицируются в трех подсемействах — альфа, бета и гамма:
Вирусы альфа- и бета- подсемейств инфицируют многочисленные клеточные типы in vivo. Гамма — герпесвирусы лимфотропны, подразделяются на 2 группы: к 1 относится вирус Эпштейна-Барр, вызывающий инфекционный мононуклеоз, назофарин-гиальную карциному и лимфому Беркитта, ко 2-ой
— недавно открытый герпесвирус саркомы Капоши, или герпесвирус 8 типа, наиболее близкий по геномной организации Т-клеточно-тропному обезьянему герпесвирусу Саймири (HVS).
реактивироваться на протяжении жизни хозяина и реплицироваться с образованием инфекционного потомства в условиях полноценно функционирующей иммунной системы.
Абсолютное большинство населения земного шара поражено человеческими герпесвирусами, при этом хозяин может оставаться здоровым, а вирус способен распространяться как вертикально, так и горизонтально на протяжении нескольких десятилетий совместного с хозяином существования. Наличие герпесвирусов в организме человека требует способности иммунной системы хозяина к их устранению. Герпесвирусы способны: 1) остро инфицировать хозяина, сохраняясь в организме, вызывать минимальную
Подсемейство
Род
Название вируса
Alphaherpesvirinae
Betaherpesvirinae
Gammaherpesvirinae
Simplexvirus
Varicellovirus
Cytomegalovirus
Roseolovirus
Lymphocryptovirus
Rhadinovirus
Вирус простого герпеса (ВПГ1,2) herpes simplex virus type 1,2 (HSV-1,2)
Вирус ветряной оспы (герпес-зостер) (3 тип ВГЗ) varicella-zoster virus (VZV)
Цитомегаловирус (ЦМВ) 5 тип Вирус герпеса человека 6 типа ВГЧ-6 Human herpesvirus type 6 (HHV-6)
Вирус герпеса человека 7 типа ВГЧ-7 Human herpesvirus type 7(HHV-7)
Вирус Эпштейна-Барр 4 тип (ВЭБ) Epstein-Barr virus (EBV) Вирус саркомы Капоши, или вирус герпеса человека 8 типа ________— ВГЧ-8 (Kaposi's sarcoma herpesvirus(KSHV)
Все герпевсирусы ассоциированы с малигнизаци-ей и (по крайней мере ВЭБ и ВГЧ-8) способны трансформировать клетки in vitro [1, 19].
Герпесвирусы инфицируют человека в ранние сроки жизни и, как правило, переходят в латентное состояние или персистентную инфекцию с минимальным повреждающим эффектом, но способны
Адрес: Москва, ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН
симптоматику; 2) находясь в латентном или персистентном состоянии, сохранять интактные вирусные геномы в организме человека в течение десятилетий; 3) реактивироваться из латентного или персистентного состояния в продуктивную инфекцию, производя дочерние генерации, достаточные для инфицирования новых хозяев в условиях полноценно функционирующей иммунной системы. Герпесвирусы достигают тщательно адаптируемой интеграции с организмом человека вследствие наличия крупных геномов, кодирующих высокоспециализированные функции, модифицирующие окружающую их хозяйскую среду
обитания.
В последние годы особое внимание превлечено к группе новых человеческих патогенов семейства Herpesviridae — ВГЧ 6, 7 и 8 типов в связи с их возможным участием в аутоиммунных процессах.
ВГЧ-6 был выделен в 1986г. из В-лимфоцитов периферической крови больных с различными лимфопролиферативными заболеваниями, в том числе инфицированных ВИЧ [37]. В последующие годы вирус был выделен от больных СПИДом [4,5], детей с внезапной экзантемой новорожденных (exanthema subitum, or roseola infantum) [44], от больных со злокачественными лимфомами, саркоидозом, синдромом Шегрена [4, 12, 21, 23, 25, 42] и здоровых лиц. Новый вирус был назван В-лимфотропным вирусом человека (Human B-lymphotropic virus), т.к. инфицировал только свежие В-лимфоциты человека in vitro. Позднее был описан более широкий спектр клеточного тропизма, преимущественно к Т-клеткам, вследствие чего вирус переименовали в ВГЧ-6 [19]. ВГЧ-6 отличается от остальных герпесвирусов по биологическим, иммунологическим свойствам, спектру чувствительных клеток, антигенной структуре, составу генома, количеству и молекулярной массе структурных вирусных белков. Геном представлен двунитчатой ДНК, содержит 43% Г-Ц пар. Сравнение структуры геномов выявило, что ВГЧ-6 содержит гомологичные гены ЦМВ и представителей Alphaherpesvirinae, однако антигенных связей с другими герпесвирусами не обнаружено. В вирионе ВГЧ-6 идентифицировано более 20 специфических протеинов, 9 гликопротеинов, из них 8 связаны с инфицированной клеточной мембраной, 6 — с вирусной оболочкой [4, 11, 19, 22].
Исследования изолятов ВГЧ-6 показали, что они принадлежат к двум вариантам: А или В (ВГЧ-6А и ВГЧ-6В), различающихся по клеточному тропизму in vitro, рестрикционному эндонуклеазному профилю, нуклеотидной последовательности, реактивности с моноклональными антителами, сероэпидеми-ологии и причастности к различным заболеваниям. Сегменты генома различаются в пределах 4-25%, аминокислотные последовательности перекрещиваются между вариантами ВГЧ-6. Основным этиопатогеном внезапной экзантемы (exanthema subitum) является ВГЧ-6В, а инфекция, индуцированная ВГЧ-6А, наблюдается реже.
Вирус ВГЧ-6 селективно тропен к CD4+ Т-клеткам, однако исследования с помощью моноклональных антител и радиоиммунопрецепитации выявили, что он способен поражать и Т-клетки с детерминантами CD3+ ,CD5+ ,CD7+,CD8-, CD2, CD19, CD20[19, 47]. Вирус реплицируется во многих клеточных первичных и перевиваемых культурах различного происхождения: лимфоцитарных -Т-ряда (Molt-3,MT-4,HSB-2,CEM и др.); В-ряда (1М-9,ЕТ-62),моноцитарно-макрофагальных(и 937), мегакари-оцитах, глиабластомных, невральных, цервикальных, эпителиальных клетках, фетальных астроцитах, клет-
ках тимуса , в свежевыделенныхлимфоцитах пуповинной крови человека (CBL -cord blood lymphocytes) и в выделенных из периферической крови лимфоцитах( PBL). Подобно другим герпесвирусам, ВГЧ-6 персис-трирует в клетках хозяина латентно после первичной инфекции. По-видимому, такими клетками являются циркулирующие моноциты и эпителиальные клетки слюнных и бронхиальных желез.
Вирус, взаимодействуя с клеткой, может индуцировать активацию или супрессию экспрессии клеточных генов. ВГЧ-6А индуцирует С4 экспрессию на поверхности Т-клеток в популяции лимфоцитов CD3+, CD4-, CD8+ и также в NK-клетках (натуральных киллерах). ВГЧ-6А оказывает негативный эффект , a HHV-6B — меньший эффект на экспрессию CD3 на поверхности CD4- Т-клеток. CD3/ TCR-регуляция зависит от вирусной ДНК-репликации. Исследователи предполагают, что процесс зависит от ранней генной экспрессии вирусных протеинов, т.к. процент клеток в культуре, проявляющий этот эффект, взаимосвязан с процентом инфицированных клеток. Не исключается прямое действие вируса на клеточный метаболизм [19, 40].
ВГЧ-6 индуцирует апоптоз CD4+, CD8+ лимфоцитов и NK-клеток, ингибирует продукцию интерлейкина-2 (ИЛ-2)и Т-клеточную пролиферацию, индуцирует экспрессию ИЛ -1 (3, фактора некроза опухоли (ФНО)-а и ИЛ-10 в периферических моно-нуклеарных клетках. Имеются данные о том, что ВГЧ-6В штамм U1102 кодирует бета-хемокиновый рецептор, который, как известно, является хемотак-сическим фактором, активирующим цитотоксичес-кие клетки и NK-клетки и ингибирующим на ранних этапах гематопоэтические стволовые клетки [19, 47].
ВГЧ-6 имеет общие с ЦМВ и ВЭБ пути передачи. Антитела к вирусу обнаруживаются более чем у 26% населения, преимущественно у детей от 0 до 4 лет (94-100%). ВГЧ-6 индуцирует у детей данной возрастной группы лимфопролиферативное заболевание с моноклональной пролиферацией В-клеток (exanthema subitum). Присутствие ВГЧ-6 в слюне, слюнных и бронхиальных железах, в смывах из носоглотки и гортани человека, а также способность вируса не только персистировать, но и репродуцироваться в различных клетках( лимфоциты, гистиоциты, эндотелиальные, эпителиальные) предполагают воздушно-капельный путь передачи инфекции. ДНК вируса методом ПЦР выявлена в слюне 90% обследованных детей с внезапной экзантемой[19, 44, 45]. Нельзя исключить и вертикальный путь заражения, т.к. антигены вируса обнаруживают в абортивном материале при спонтанных абортах[7]. Возможна передача вируса через половые пути (в 20% образцах цервикального секрета идентифицирована ДНК ВГЧ-6) [26]. Однако реактивации вируса у беременных может не происходить. Заражение ВГЧ-6 может осуществляться при переливаниях крови, пересадке органов[16, 33].
Спектр заболеваний, связанных с ВГЧ-6, доволь-
но широк: от инаппарантных форм до диссеминированной инфекции, заканчивающейся летально. HHV-6 связывают с различными лимфопролиферативными заболеваниями, злокачественными новообразованиями, аутоиммунной патологией, некоторыми заболеваниями ЦНС (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера), с синдромом хронической усталости, посттрансплантационными осложнениями и отторжениями органов и др. Реинфекция ВГЧ-6 наблюдается у больных с нарушенным иммунным статусом, иммуносупрессией (трансплантация органов, аутоиммунные заболевания, СПИД и др.).
Доказана этиологическая роль HHV-6 в развитии внезапной экзантемы - exanthema subitum, roseola infantum (розовая сыпь новорожденных, шестая болезнь) — широко распространенного заболевания детей от 3 месяцев жизни до 3 лет. Первичное инфицирование ВГЧ-6 возникает в 3-6 месячном возрасте, когда у детей уже исчезают материнские антитела и они становятся восприимчивыми к инфекции. Инкубационный период заболевания 5-15 дней. Внезапная экзантема характеризуется высокой лихорадкой (38,5-40°С) в течение 3-5 дней, с последующей 1 — 3 дневной эритематозной или макулезной кожной сыпью, которая совпадает с периодом снижения температуры тела [44, 45]. Около половины всех случаев первой в жизни лихорадки новорожденных связано с первичным инфицированием вирусом герпеса 6-го типа.
В период лихорадки (и даже предшествуя ему) вирус присутствует в CD4+ клетках ребенка. В это время выделение вируса из крови больных достигает более 90%. Наличие большого числа инфицированных мононуклеарных клеток связано с длительностью фазы высыпаний, а вирусемия уменьшает этот период, приводя к разрешению болезни [9].
Антитела к ВГЧ-6 отсутствуют в острую фазу, на 5 день лихорадки выявляются IgM антитела, которые персистируют 2-3 недели, IgG появляется на 7 день, достигая максимума через 2-3 недели, и персистируют длительное время [43, 44].
Обычно заболевание заканчивается без осложнений, но описаны клинические случаи манифестной инфекции с различными симптомами: лихорадка более 40°С, воспаление барабанной перепонки, респираторные и гастроинтестинальные симптомы, неврологические осложнения-энцефалиты, менин-гоэнцефалиты, асептический менингит, судороги, с последующей эпилепсией; сообщается о протекании первичной ВГЧ-6 инфекции с гепатосплено-мегалией, с фатальным фульминантным гепатитом, диссеменированной инфекцией, гемафагоцитарным синдромом.
Учитывая, что инфицирование ВГЧ-6 происходит в раннем детстве, первичная инфекция среди взрослых случается довольно редко, а если и возникает, то симптомы включают некоторые формы длительных лимфаденопатий, мононуклеозоподобный синдром,
гепатиты и др.
ВГЧ-6 связывают с некоторыми посттрансплантационными осложнениями, но его роль остается до конца не ясной. Так, у 8 из 21 пациентов после трансплантации почек наблюдалась реакция отторжения органов, сопровождавшаяся значительным увеличением уровня антител к ВГЧ-6, а в двух случаях вирус был выделен из лимфоцитов периферической крови больных. У 9 остальных реципиентов с реакцией отторжения в биопсийном материале вирусный антиген был определен в эпителии почечных канальцев и в инфильтрированных в интерстициальную ткань лимфоцитах и гистиоцитах [16,33].
ВГЧ-6 может быть причастен к патологии ЦНС, поскольку рост вируса наблюдается в клеточных линиях нейроглиального происхождения [4]. Этот вирус связан с некоторыми острыми заболеваниями ЦНС детей и взрослых. В то же время вирусный антиген присутствует в головном мозге практически здоровых людей [15].С помощью ПЦР нуклеотидные последовательности вируса были обнаружены в 70% всех образцов головного мозга у здоровых лиц и больных рассеянным склерозом (PC). ВГЧ-6 идентифицирован в нейронах и глиальных клетках, в ядрах олигодендроцитов патологических образований, характерных для PC. У пациентов с PC установлены более высокие уровни антител к вирусу, чем у здоровых лиц. Однако причастность этого вируса к патологии ЦНС, в частности при PC, нуждается в дальнейших доказательствах [6,15,19].
Серологические исследования ВГЧ-6 у пациентов с системными заболеваниями показали, что антитела класса IgG имеют 41% больных саркоидозом, 36% с синдромом Шегрена (титры антител в среднем 1:40). Более высокие титры антивирусных антител наблюдались у лиц с острой начальной стадией саркоидоза ( с синдромом Лефгрена). С помощью метода гибридизации in situ был идентифицирован геном ВГЧ-6 в биопсийном материале лимфатического узла больного саркоидозом, у которого титр антител составил 1:640 [11]. ДНК вируса была идентифицирована также в пораженных тканях и клетках биопсийных образцов Ходжкинских, смешанных Т- и В-клеточных не-Ходжкинских лимфом, при ангиоиммунобластоидной лимфаденопатии, африканской лимфоме Беркитта, Т-клеточной острой лимфобластоидной лейкемии, лимфогранулематозе, инфекционном мононуклеозе, не связанном с вирусом Эпштейна-Барр, и при ряде других заболеваний, например, болезни Крона, аутоиммунном тиреоиди-те, системной красной волчанке и др. [4, 11, 21, 23, 25,42].
В литературе дискутируется возможная роль ВГЧ-6 в генезе DRESS синдрома (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) и DIHS синдрома (Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome), проявляющихся лекарственно-индуцированной гиперчувствительностью с кожной сыпью и другими клиническими
симптомами (макулопапуллезная эритема лица, рук, лихорадка 41°С, гепатоспленомегалия, увеличение периферических лимфатических узлов, эозинофи-лия, лимфоцитоз). Эти синдромы возникают на фоне приема лекарственных препаратов — сульфасалази-на, аллопуринола, гидрохлортиазцда, циклоспорина и др. цитостатиков, которые применяются при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, лимфомах и пр.У таких пациентов обнаружены положительные результаты исследований на ВГЧ-6 [18,31,34, 39,41].
Прямое вовлечение вируса в опухолевый процесс у человека не доказано, но отмечена способность ДНК ВГЧ-6 трансформировать клетки NIH ЗТЗ и человеческие эпидермальные кератиноциты in vitro, вызывающие затем опухоли в экспериментах на мышах. Установлено, что ВГЧ-6 способствует иммуносупрессии и трансактивации онкогенов папилло-мавирусов (ВПЧ-16, ВПЧ-18) при карциноме шейки матки, увеличивает экспрессию ВПЧ и может быть вовлечен в прогрессию рака [19].
ВГЧ-6 гипотетически связывают с синдромом хронической усталости (СХУ). В некоторых серологических исследованиях пациенты с характерными симптомами имели более высокие титры антител к данному агенту по сравнению с контрольной группой, эти различия были не всегда статистически значимы. Другие авторы отмечают, что подобные высокие уровни антител имелись и у здоровых лиц. ДНК ВГЧ-6А определяется чаще, чем ВГЧ-6В, в лимфоцитах пациентов с СХУ по сравнению с контролем. Этиологическая роль ВГЧ-6 в развитии данного синдрома требует дальнейших исследований [19, 24].
Сложным остается вопрос о взаимодействии ВГЧ-6 с другими вирусами. Имеются данные об индукции литической репликации вируса Эпштейна-Барр в В клетках, латентноинфицированных данным вирусом. Уровень антител к ВГЧ-6 выше у пациентов с одновременным течением ВЭБиЦМВ [8,19]. ВГЧ-6 и ВИЧ-1 инфицируют CD4 лимфоциты in vitro и in vivo и могут находиться одновременно в одних и тех же клетках; при этом ВГЧ-6 может как ингибировать, так и стимулировать репликацию ВИЧ [5, 19].
Исследование 500 проб крови доноров различного возраста, пола, места жительства, произвольно отобранных с 1976-1980 гг. в США, показало, что более 80% имеют антитела к ВГЧ-6 в различных титрах [38]. Согласно шведским данным, 85% детей и взрослых серопозитивны к этому вирусу [30]. В Японии из 179 сывороток крови доноров от 10 до 59 лет 141 (79%) имели антитела к ВГЧ-6[32]. Показано, что 95% жителей Токио имеют антитела к указанному агенту, со снижением уровня серопозитивности с возрастом [46]. Некоторые авторы сообщают о более низком уровне серопозитивности в популяции жителей Малайзии, странах Африки, Словакии, Германии и др. (45-65%). Также отмечено, что уровень серопо-зитивностии и среднегеометрические титры антител
с возрастом могут как снижаться, так и увеличиваться после 62 лет или вовсе не изменяться [ 8, 14, 32, 46].
Скорее всего противоречивые результаты, полученные разными исследователями, обусловлены в большей степени использованием различных методик для диагностики ВГЧ-6 инфекции и отсутствием единых стандартизованных технологий.
ВГЧ-7 впервые был изолирован из СО+ Т-клеток здоровых людей, а затем из мононуклеаров периферической крови пациентов с СХУ и из слюны здоровых взрослых [20, 29]. Диаметр вириона 180-200 нм, ДНК-150 Кб. Анализ гибридизации ДНК показал, что ВГЧ-7 отличается от уже известных герпесвиру-сов, но имеет идентичные участки с ВГЧ-6 и ЦМВ. [11, 20, 47]. Сероэпидемиологические исследования установили широкую распространенность ВГЧ-7 среди населения. Частота изоляции ВГЧ-7 у детей в возрасте 0-11 месяцев составляет 0%, 12-23 месяцев — 50%, 24-35 месяцев 75% и старше 36 месяцев — 100%, в отличие от ВГЧ-6 , сероконверсия которого происходит у детей в возрасте до 12 месяцев [10, 19]. Таким образом, ВГЧ-7 персистирует у хозяина уже после первичной инфекции и максимально часто изолируется от здоровых взрослых. Предполагается, что ВГЧ-7 может быть причиной внезапной экзантемы, но не прямо , а опосредованно, за счет реактивации ВГЧ-6 из латентного состояния. ВГЧ-7 селективно тропен к СГ)+ Т —клеткам. Показано, что вирус инфицирует СЭ4+ в 42%, а С08+ в 4 % случаев[19, 47]. При взаимодействии с ВИЧ и ВГЧ-7 проявляется конкурирующий эффект за очередность инфицирования СО+лимфоцитов. До сих пор точно не установлена этиологическая роль ВГЧ-7 при каких-либо заболеваниях человека и дискутируется его роль в развитии СХУ, внезапной экзантемы новорожденных, ряда лимфопролиферативных заболеваний и лимфом. При этом не стоит забывать о его высоком тропизме к Т-лимфоцитам и непростом взаимодействии с другими вирусами, например с ВГЧ-6, ВИЧ и др.
ВГЧ-8 вирус, ассоциированный с саркомой Капоши, открыт в 1994г. и идентифицирован молекулярным клонированием с использованием тканей саркомы Капоши (СК), возникшей на фоне СПИДа. СК — мультифокальное заболевание с преимущественным поражением кожных покровов и вовлечением внутренних органов и лимфатических узлов. Выделяют 4 различные эпидемиологические формы СК: классическая, африканская/эндемическая,
ятрогенная (иммуносупрессивная/ посттрансплан-тационная) и СПИД-ассоциированная [13]. ВГЧ-8 подразделяют на 3 варианта — А, В, С — по различиям в нуклеотидных последовательностях субсегментов генома. Вариант А связывают с классической СК и со СПИД-ассоциированными поражениями кожи и внутренних органов, а В и С — с лимфопролиферативными заболеваниями (лимфомами, генерализованными лимфаденопатиями, болезнью Кастельмана)
[13, 17, 27, 28, 35, 36]. Была выявлена также тесная связь вируса с первичной выпотной лимфомой или В-клеточной лимфомой полости тела, а также наиболее агрессивными случаями мультицентрической болезни Кастельмана.
ВГЧ-8 содержит последовательности, гомологичные двум известным онкогенным герпесвирусам
— ВЭБ и герпесвирусу Саймири, а также последовательностям генов человека, осуществляющих контроль за пролиферацией клеток. У больных всеми известными формами СК последовательности ВГЧ-8 обнаруживают практически во всех образцах опухоли, что позволяет рассматривать вирус в качестве этиологического агента этого новообразования. В пользу сказанного свидетельствует и возможность возникновения СК у ВИЧ-позитивных лиц при обнаружении в их периферической крови ДНК ВГЧ-8. При анализе степени гетерогенности слитных участков терминальных повторов ВГЧ-8 было показано, что вирусная эписомальная ДНК часто является моноклональной при нодулярной форме СК. Это свидетельствует о том, что инфицирование вирусом предшествовало экспансии опухолевых клеток.
ВГЧ-8 широко распространен в человеческой
ЛИТЕРАТУРА
1. Львов Н.Д. Разработка лечебных противогерпе-тических препаратов и диагностических тест-систем. Автореф. дисс.д м н, 1992, 72
2. Львов Н.Д., Мельниченко А.В., Никитина А.А. и др. Лабораторная диагностика герпесвирусных инфекций человека. Вопр.вирусол., 2000,4, 7-13
3. Мельниченко А.В. Разработка и получение диагностических тест-систем к вирусу герпеса человека 6 типа и их применение для изучения HHV-6 инфекции. Автореф. дисс. км н, 2002, 27.
4. Ablashi D.V, Josephs S.F., Buchbinder A. et al. Human B-lymphotropic virus (human herpesvirus 6). J. Virol. Meth., 1988, 21, 29-48
5. Agut 11., Guetard I)., Collandre H. et al.Concomitant infection by human herpesbirus 6, HTLVand HIV-2. Lancet, 1988, 1, 712
6. Alvarez-Lafuente R., de las Heras V, Garcia-Montojо M. Human herpesvirus 6 and multiple sclerosis; relapsing-remitting versus secondary progressive. Muit. Scler., 2007, 13(5), 578-583
7. Ando Y., Kakimoto K., Ekunu Y. et al. HHV-6-infection dueing pregnancy and spontaneous abortion. Ibid., 1992,340, 2189
8. Andre М., Matz B. Antiboy responses to human herpesvirus 6 and other herpesviruses. Ibid., 1988, 2, 1426
9. Asano Y, Nakashiwa Т., Yoshikawa T. et al. Severity of human herpesvirus 6 viremia and clinical'fin dings in infants with exanthema subitum. J.Pediatr., 1991, 118, 891.
10. Balashandra K., Ayuthaya P.I., Auwanit W. et al.
популяции: более 25% взрослого населения и 90% ВИЧ-инфицированных имеют антитела к литичес-ким белкам этого вируса [27, 36]. ВГЧ-8, как и ВЭБ и герпесвирус Саймири, инфицирует в первую очередь лимфоциты и ассоциирован с клеточной трансформацией и иммортализацией. Итак, ВГЧ-8 является этиологическим агентом всех форм СК, связан с развитием некоторых форм В-клеточных лимфом, ангиоиммунобластоидной лимфаденопатии, болезни Кастельмана и ряда других лимфо-пролиферативных заболеваний. Роль этого вируса у больных, подвергающихся иммуносупрессивной терапии (трансплантация органов и тканей, больные аутоиммунными заболеваниями — ревматоидный артрит, СКВ и др., меланомой и другими опухолями), представляется высокозначимой, но требует дальнейших углубленных исследований.
Таким образом, новые представители герпесви-русов требуют дальнейшего изучения, и роль этих вирусов в патологии человека далеко не ясна, проблема является весьма актуальной в сфере вновь открывающихся современных данных о заболеваниях человека.
Prevalence antobody to human herpesvirus 6 in women and children. J.Microbiol. Immunol.,1989,33, 515-518
11. Berneman Z.N., Ablashi D.V., Ge Li et al. Human herpesvirus 7 is a lymphotropic T virus and is related to, but significant different from human herpesvirus 6 and human cytomegalovirus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 10522-10556
12. Biberfeld P., Petren A.L., Eklund A. et al. Human herpesvirus 6 (HHV-6, HBLV) in sarcoidosis and lyphoproliferative disoders. J. Virol.Meth., 1988, 21, 49-59
13. Blasig C., Zeitz C., Haar B. et al. Monocytes in Kaposi’s sarcoma lesions are productively infected by human herpesvirus 8. Virol., 1997, 71, 7963-7968.
14. Brown N.A., Sumaya C.V., Liu C.R. et al. Fall in human herpesvirus 6 seropositivity with age. Lancet, 1988, 2, 396
15. Chaloner P.B., Smith K., Parker J. et al. Plaque-associated expression of human herpesvirus 6 in multiple sclerosis. Proc.Natl. Acad.Sci. USA,1995,92, 7440-7444
16. Chou S., Scott K.M. Rises in antibody to human herpesvirus 6 detected by enzyme immuniassay in transplant recipients with primary cytomegalovirus infection. J.Clin.Microbiol., 1990, 28, 851-854
17. Dargent J.L., Lespagnard L., Sirtaine N. et al. Plasmablastic microlymphoma occuring in human herpesvirus 8 (HHV-8)-positive multicentric Casleman's disease. APMIS, 2007, 115(7),869-874
18. Debarbiex S., Deroo-Berger M.C., Grande S.
et al. Drug hypersensitivity syndrome associated with a primary HHV-6infection. Ann.Dermatol. Venereol.,2006,133(2), 145-147
19. Fields B.N., Knipe D.M., How ley P.M. Human herpesvirus 6., Human herpesvirus 7. Fields Virology . 2006.
20. Frenkel N., Schimer E.C., Wyatt L.S. et al. Isolation of new herpesvirus from CD4+ T-cells. Proc.Natl. Acad.Sci. USA, 1990, 87, 748-752
21. Gompels U.A., Carrigan I)., Carrs A.L. et al . Two groups human herpesvirus 6 identified by sequence analyses of laboratory strains and variations from Hodgkins lymphoma and bone marrow patients. J. Gen. Virol., 1993, 74, 613-622
22. Josephs S.F., Salahuddin S.Z., Ablashi D.V. et al Genome analyses of the human B-lymphotropic virus (HBLV). Science, 1986, 234, 601-603
23. Josephs S.F., Ablashi D.V, Salahudin S.Z. et al. Molecular studies of HHV-6. J.Virol.Meth., 1988, 21, 179-190
24. Kondo K. Chronic fatique syndrome and herpesvirus reactivation. (Article in Japanese). Nippon Rinsho, 2007, 65(6), 1043-1048
25. Lacroix A., Jaccard A., Rouzioux C. et al. HHV-6 and EBV-DNA quntitation in lymph nodes of 86 patients with Hodgkins lymphoma. J. Med.Virol., 2007, 79(9), 1349-1356
26. Leach C.T., Newton E.R., McParlin S. et al. Human herpesvirus 6 infection of the female genital tract. J.Infect. Dis.,1994, 169,1281-1283
27. Lennette E., Blackbourne D.Y., Levy J.A. et al. Antibodies to the human herpesvirus type 8 in the general population and the Kaposi’s sarcoma patients. Lancet,348, 858-861
28. Letter for Editor. Human herpesvirus 8 strains variability in clinical conditions other than Kaposis sarcoma. J. Virol., 1997, 71, 8082-8083
29. Levy J.A.,Ferro F., Greenspain D. et al. Frequent isolation of HHV-6 from saliva and high seroprevalence of the virus in the population. Lancet, 1990, 335, 1047-1050
30. Linde A., Dahl H., Wahren B. et al. IgG antibodies to human herpesvirus 6 in children and adults both in primary Epstein-Barr virus and cytomegalovirus infection. J.Virol.Meth.,1988, 21, 117-123
31. Michel F., Navellou J.C., Ferrand D. et al. DRESS syndrome in patients on sulfasalazine for rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine, 2005, 72(1), 82-85
32. Okuno T., Takahachi K, Balachandra K. et al. Seroepidemiology of human herpesvirus 6 infection in normal children and adults. J. Clin.Microbiol., 1989, 27, 651-653
33. Okuno Т., Higachi К, Shiraki K. etal. Human herpesvirus 6 infection renal transplantation. Transplantation, 1990, 38, 519-522
34. Oskay Т., Karademir A., Erturk O.I. et al. Association of anticonvulsant hypersensitivity syndrome with Herpesvirus 6, 7. Epilepsy Res., 2006, 70(1), 27-40
35. Рак Г., Mwakigonja A.R., Kokhaei P. et al. Kaposi's sarcoma herpesvirus load in biopsies of cutaneous and oral Kaposi's Sarcoma legions. Eur.J. Cancer., 2007,
10, 34-37
36. Russo J.J., BohenzkyR.A., ChienM.C. etal. Nucleotide sequence of the Kaposi’s sarcoma associated herpesvirus HHV-8. Proc. Natl. Sci. USA, 1996, 93,14862.
37. Salahuddin S.Z., Ablashi D.V, Markham P.D. et al. Izolation of a new virus (HBLV) in patients with lymphoproliferative disorders. Science, 1986, 234, 596-601
38. Saxinger С., Polesky H., Eby N. et al. Antibody reactivity with HHV-6 in U.S.populations. J.Virol.Meth., 1988, 21, 199-208
39. Seishima М., Yamanaka S., Fujisama T. et al. Reactivation of human herpesvirus (HHV) family members other than HHV-6 in drug-induced hypersensitivity syndrome. Br.J. Dermatol, 2006, 155 (2), 344-349
40. TakahachiK.,SonodaS.,HigachiK.etal.Predominant CD4 T-lymphocyte tropism of human herpesvirus 6-related virus. J.Virol., 1989, 63, 3161-3163
41. Tamagawa-Mineoka R., Katoh N., Nara T. DRESS syndrome caused by teicoplanin and vancomycin, associated with reactivation of human herpesvirus 6. Int.J.Dermatol.,2007, 46(6), 654-655
42. Tore Hi G., Marasca R., Luppi M. et al Human herpesvirus 6 in human lymphomas; identification of specific sequences in Hodgkins lymphomas by polymerase chain reaction. Blood, 1991, 71,22-51-2258
43. Ueda K, Kusuhara K. Exanthema subitum and antibody to human herpesvirus 6. J. Infect.Dis., 1989, 77, 750-752
44. Yamanishi K., Okuno Т., ShirakiK. etal. Identification of human herpesvirus 6 as a casual agent for exanthema subitum. Lancet, 1988, 1, 1065
45. Yamanishi K, Kondo T. Exanthema subitum and human herpesvirus 6 infection. Immunol. Prof. of HHV-6, Eds. C. Lopez - New York, 1990, 29-37
46. Yanagi K., Harada S., Ban F. et al. High prevalrnce of antibody to HHV-6 and decrease in titer with increase in age in Japan. J.Infect.Dis., 1990, 161, 153
47. Yasukawa М., Yakushini Y., Takahachi K. et al. Specificity analysis of human CD 4+ T-cell clones direct against human herpesvirus 6, HHV-7, and human cytomegalovirus. J.Virol., 1993, 67, 6259.
Поступила 8.11.07
