CC BY
30Современные взгляды на этиологию, патогенез, диагностику, профилактику и лечение дефицита витамина D у женщин в постменопаузе (обзор литературы)
Т.Ю.Пестрикова*, Т.В.Ячинская
ГБОУ ВПО Дальневосточный государственный медицинский университет Минздрава России. 680000, Россия, Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, д. 35
В литературном обзоре представлены современные данные о разных формах дефицита витамина D и оптимальных путях их коррекции. Подробно объяснен путь метаболизма витамина D в организме. Описаны клинико-лабораторные признаки дефицита данного витамина и показания для скрининга. Особое внимание уделено месту витамина D в терапии остеопороза.
Ключевые слова: дефицит витамина D, профилактика, лечение, 25(ОН^, альфакальцидол, остеопороз, постменопауза. нtyp50@ramЫer.m
Для цитирования: Пестрикова Т.Ю., Ячинская Т.В. Современные взгляды на этиологию, патогенез, диагностику, профилактику и лечение дефицита витамина D у женщин в постменопаузе (обзор литературы). Гинекология. 2016; 18 (1): 19-23.
Modern views on the etiology, pathogenesis, diagnosis, prevention and treatment of vitamin D deficiency in postmenopausal women (literature review)
T.Yu.Pestrikova*, T.V.Yachinskaya
Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 680000, Russian Federation, Khabarovsk, ul. Murav'eva-Amurskogo, d. 35
In the literary review is presented the modern data showing different forms of vitamin D deficiency and its optimal ways of correction. It specifies the pathway of vitamin D in the body. The paper describes laboratory signs of vitamin D deficiency and indications for screening. Particular emphasis is laid on the place of vitamin D in the therapy of osteoporosis.
Key words: vitamin D deficiency, prevention, treatment, 25(OH)D, alfacalcidol, osteoporosis, postmenopause.
*typ50@rambler.ru
For citation: Pestrikova T.Yu., Yachinskaya T.V. Modern views on the etiology, pathogenesis, diagnosis, prevention and treatment of vitamin D deficiency in postmenopausal women (literature review). Gynecology. 2016; 18 (1): 19-23.
Медицина климактерия рассматривает целый спектр состояний и заболеваний, связанных с возрастным дефицитом половых гормонов. Нарушение образования гормонов и их дефицит являются важными причинами многих ассоциированных с возрастом заболеваний. Дефицит одного из них - D-гормона (чаще обозначаемый как дефицит витамина D), обладающего широким спектром биологических свойств и участвующего в регуляции многих важных физиологических функций, также имеет негативные последствия и лежит в основе ряда видов патологических состояний и заболеваний у женщин постменопау-зального периода. Витамину D уделяют много внимания в последнее время, о чем свидетельствует ряд публикаций, в которых подчеркивается его важная роль в многочисленных физиологических функциях. Наличие дефицита витамина D связывают со многими острыми и хроническими заболеваниями, включая расстройства метаболизма кальция, аутоиммунные заболевания, некоторые виды рака, сахарный диабет типа 2, сердечно-сосудистые и инфекционные заболевания. Его дефицит в настоящее время признают в качестве глобальной пандемии. Основной причиной для дефицита витамина D является недостаточное понимание того, что солнце было и продолжает быть основным источником витамина D для детей и взрослых всех возрастов. В настоящий момент ведется полемика относительно того, какие уровни 25-гидроксивитамина D [25(ОН^] в крови должны быть достигнуты для здоровья костей и снижения риска дефицита витамина D, связанного с острыми и хроническими заболеваниями, и сколько витамина D должно быть восполнено при его снижении в организме [1].
Источники витамина Э
У человека основным источником (до 80-90%) витамина D является холекальциферол (витамин D3), образующийся в коже под влиянием ультрафиолетовых лучей
(длина волны 290-315 нм) из 7-дегидрохолестерина. Витамин D2, или эргокальциферол, и частично холекальцифе-рол поступают в организм человека с пищей, обеспечивая примерно 10-20% от общего количества витамина D [2].
Образование витамина D в коже зависит от угла падения солнца и, таким образом, от географической широты, сезона, а также времени суток, и наиболее велико, когда солнце находится в зените. Уплощение угла падения снижает синтез витамина D. Воздействие на все тела солнечного света с одной минимальной дозой эритемы (минимальной дозы, приводящей к розовой окраске кожи через 24 ч) ведет к уровням витамина D, сопоставимым с перо-ральным приемом от 10 000 до 25 000 МЕ витамина D2. Тем не менее солнце в течение большей части зимы на широтах выше 33° не приводит к какой-либо продукции витамина D3 в коже. Другими факторами, отрицательно влияющими на производство витамина D, являются увеличение пигментации кожи, старение, возраст старше 65 лет и местное применение солнцезащитного крема [3].
Число продуктов, содержащих естественный витамин D в значительных количествах, очень ограничено. Среди них жирная рыба, такая как свежий угорь (1200 МЕ/100 г), лосось консервированный (300-600 МЕ/100 г), сардины (300 МЕ/100 г), тунец (230 МЕ/100 г), сельдь в масле (800 МЕ/100 г), масло печени трески. Чистый рыбий жир содержит от 400 до 1000 МЕ в 1 чайной ложке, тогда как в яичном желтке всего от 20 до 50 МЕ витамина D, а в 100 г молока средней жирности - только 2 МЕ [4].
Витамин Э: метаболизм и физиология
Воздействие на кожу человека солнечного ультрафиолетового излучения приводит к превращению 7-дегидрохо-лестерина в превитамин D3 в коже. Под воздействием температуры и мембраннозависимых процессов превитамин D быстро превращается в витамин D3 (холекальцифе-
рол) [5]. Чрезмерное воздействие солнечного света разрушает превитамин D3 и витамина D3 до неактивных фотопродуктов, исключая возможность гипервитаминоза D [6]. Витамин D, синтезированный в коже или поступивший в организм с продуктами питания, частично транспортируется в жир, где он может быть сохранен и затем освобожден из жировых клеток. Другая его часть посредством связывающего белка транспортируется к печени. Здесь при участии D-25-гидроксилазы образуется биологически неактивный 25(ОН^. В почках с участием митохондриаль-ного фермента 25(ОН^-1а-гидроксилазы он должен быть преобразован в его биологически активную форму -1,25(OH)2D (кальцитриол). Почечный синтез 1,25(OH)2D может как увеличиваться, так и уменьшаться под воздействием фосфора, кальция, фактора роста фибробластов (FGF-23), паратгормона и самого себя. Кроме того, активирующее влияние на 1а-гидроксилазу и процесс 1а-гидро-ксилирования оказывают и другие факторы, к числу которых относятся половые гормоны (эстрогены и андрогены), кальцитонин, пролактин, гормон роста. Активная форма витамина D по обратной связи регулирует свой собственный синтез и уменьшает синтез и секрецию паратиреоид-ного гормона [5].
Фермент CYP27B1, участвующий во втором этапе гидро-ксилирования витамина D в почках, также находится во множестве тканей, в том числе костной, плаценте, предстательной железе, кератиноцитах, макрофагах, Т-лимфоци-тах, дендритных клетках, нескольких видах раковых клеток и паращитовидных железах, а также позволяет производить 1,25(OH)2D экстраренально. Эта активная форма витамина D является локально активной и оказывает ауто-или паракринные эффекты. Активная форма 1,25(ОН)2D увеличивает экспрессию 25-гидроксивитамина D-24-гид-роксилазы (24-OHase), что ведет к катаболизму 1,25(ОН)2D в воднорастворимую, биологически неактивную кальци-троевую кислоту, выделяемую в желчь [5].
Активная биологическая форма витамина D, произведенная в почках или экстраренально в тканях-мишенях, является лигандом рецепторов витамина D (VDR), широко распространенных во многих тканях, включая сердечнососудистые и большинство иммунных клеток, что объясняет несметное количество физиологического действия витамина D. Считается, что активация рецепторов витамина D может регулировать до 5% от общего генома, и предполагается воздействие на регулирование клеточной пролиферации, дифференциации, апоптоза, окислительного стресса, мембранного транспорта, гомеостаза, минерализации тканей и клеточной адгезии и др. [7].
Профилактическое назначение
Главным измеряемым циркулирующим метаболитом витамина D, отражающим его статус, является концентрация 25(ОЩО в сыворотке крови [8].
На сегодняшний день общепризнанной считается точка зрения, согласно которой лабораторный скрининг для выявления дефицита витамина D [25 (ОН^] у здоровых людей не рекомендуется. Профилактическое назначение витамина D возможно без предварительного исследования его уровня в сыворотке крови [8].
Рекомендации по дополнительному приему витамина D в разных возрастных группах [8]:
• для обеспечения здоровья костной и мышечной ткани в возрасте от 19 до 65 лет рекомендуется профилактический прием препаратов витамина D (холекальцифе-рола) в сезон низкой инсоляции - с октября по апрель;
• в возрасте 19-50 лет доза витамина D составляет 600 МЕ/сут, старше 50 лет - 800-1000 МЕ/сут;
• существенные дозы и круглогодичное назначение витамина D рекомендуются лицам с более высокой массой тела, низким уровнем инсоляции или отсутствием воздействия солнца, а также людям с более темным цветом кожи (например, выходцам из Средней Азии, проживающим в северных широтах России);
• в возрасте 19-50 лет доза витамина D должна составлять 800 МЕ/сут; от 50 до 65 лет - 1000 МЕ/сут;
• в возрасте 65 лет и старше с целью профилактики недостаточности/дефицита витамина D рекомендуется принимать добавки витамина D постоянно, вне зависимости от времени года;
• пациенты с ожирением нуждаются в увеличении дозы витамина D в 2-3 раза - до 4000-6000 МЕ/сут;
• с целью профилактики дефицита витамина D у пациентов из групп риска (перенесших рахит, остеомаляцию, с остеопорозом, хроническими заболеваниями почек, печеночной недостаточностью, синдромом мальаб-сорбции, гиперпаратиреозом, принимающих противо-судорожные, противогрибковые препараты, глюкокор-тикоиды, средства для лечения ВИЧ, холестирамин) рекомендуемая доза витамина D составляет не менее 800-1000 МЕ/сут круглогодично.
Клинико-лабораторные признаки дефицита витамина Э
Дефицит витамина D может оставаться бессимптомным или проявляться неопределенными мышечными болями, мышечной слабостью, снижением физических возможностей и склонностью к падениям, вызванными остеомаляцией. Кальципеническая остеомаляция у взрослых характеризуется деминерализацией скелета (чаще всего - позвоночник, кости таза и нижних конечностей), мышечными симптомами (боль и слабость) и сенсорной нейропатией. Для остеомаляции характерны генерализованные боли в опорно-двигательном аппарате. Обычно это постоянные тянущие боли в пояснице и области тазобедренных суставов, боль в пятках, ребрах, голени, бедрах, лопатке, предплечьях, позвоночнике. Мышечная слабость чаще всего касается проксимальных отделов конечностей (трудно встать со стула, подняться по лестнице). Характерна «утиная» походка. При очень низком уровне кальция в сыворотке крови возможны судороги. Сенсорная нейропатия проявляется парестезиями в дистальных отделах конечностей. Редко наблюдаются деформации костей и патологические переломы. Для заболевания характерны высокий уровень щелочной фосфатазы, снижение уровня кальция и 25(ОЩО в сыворотке крови. При денситометрии определяется снижение минеральной плотности кости [8].
Показания для 25(ОН)Э-тестирования
Дефицит D-гормона, а также нарушения его рецепции играют существенную роль в патогенезе не только заболеваний скелета (рахит, остеомаляция, остеопороз), но и значительного числа распространенных внескелетных заболеваний (сердечно-сосудистая патология, опухоли, аутоиммунные заболевания и др.) [9].
С возрастом содержание 7-дегидрохолестерола в эпидермисе постепенно понижается, что уменьшает синтез витамина D3, и после 65 лет его уровень снижается более чем в 4 раза [10]. Кроме того, нередко изменяется стиль одежды в сторону более закрытых вещей, возникает необходимость соблюдать гиполипидемическую диету, функция почек прогрессивно снижается, и появляются хронические заболевания, что значительно затрудняет образование D-гормона естественным путем. Существуют разные клинические обстоятельства и состояния во всех возрастных группах, когда оправдано измерение уровня 25(ОЩО, так как нелеченый дефицит витамина D может значительно снизить эффективность базисной терапии или изменить развитие болезни [4].
Показания для скрининга 25(ОН^ [8]:
• клиническая симптоматика, заставляющая заподозрить остеомаляцию, с целью постановки диагноза (мышечная слабость и боль, парестезии в дистальных отделах конечностей);
• планируемое лечение остеопороза сильными антире-зорбентами (золедроновая кислота, деносумаб), поскольку коррекция дефицита витамина D позволит избежать гипокальциемии;
• пожилые люди с низкоэнергетическими переломами в анамнезе, частыми падениями, при наличии мышечной слабости;
• люди с темным цветом кожи, проживающие в регионах с низким уровнем инсоляции;
• гиперпаратиреоз;
• ожирение - индекс массы тела более 30 кг/м2 у взрослых;
• спортсмены при занятиях спортом в закрытых помещениях;
• хроническая болезнь почек;
• печеночная недостаточность;
• синдром мальабсорбции (в частности, при хронических воспалительных заболеваниях кишечника, болезни Крона, радиационном энтерите, после бариатри-ческой хирургии);
• прием противосудорожных, противогрибковых средств, глюкокортикоидов, холестирамина, при лечении ВИЧ-инфекции;
• гранулематозные заболевания (саркоидоз, туберкулез, гистоплазмоз, кокцидомикоз, бериллиоз).
Оценка статуса витамина Э и диагностические критерии
Концентрация 25(ОН^ в сыворотке крови отражает поступление витамина D с обоих источников - кожи и через рот - и может быть выражена в нанограмм на миллилитр или наномоль на литр (1 нг/мл = 2,5 нмоль/л) [4].
Диагностически значимые уровни концентрации 25(ОЩО в сыворотке крови, согласно данным ряда источников, могут быть следующими [8]:
• концентрации ниже 20 нг/мл (50 нмоль/л) соответствуют дефициту витамина D, который требует медикаментозного лечения препаратами витамина D с целью насыщения;
• концентрации от 20 нг/мл (50 нмоль/л) до 30 нг/мл (75 нмоль/л) соответствуют субоптимальному статусу (недостаточности) витамина D, требуют добавки витамина D с целью умеренного увеличения его поступления;
• концентрации выше 30 нг/мл (75 нмоль/л) до 100 нг/мл (250 нмоль/л) соответствуют адекватному статусу витамина D (норма), вмешательства не требуют;
• концентрации выше 150 нг/мл (375 нмоль/л) считаются токсичными и требуют прекращения приема препаратов витамина D до получения целевой концентрации 25(ОН^.
Фармакологическая коррекция дефицита Э-гормона
Различают два основных типа дефицита D-гормона, или синдрома D-недостаточности. Первый из них обусловлен дефицитом/недостаточностью природной прогормональ-ной формы витамина D3, из которой образуется активный метаболит 1a,25(ОН)2D3. Этот тип дефицита витамина D связывают с недостаточным пребыванием женщин старшей возрастной группы на солнце или ношением закрывающей тело одежды, а также с неадекватным поступлением витамина D с пищей. В свою очередь, это приводит к снижению уровня 25(ОЩО в сыворотке крови [2].
Другой тип дефицита витамина D характеризуется снижением продукции D-гормона в почках [при этом типе дефицита может наблюдаться либо нормальный, либо слегка повышенный уровень 25(ОН^ в сыворотке крови] или снижением его рецепции в тканях (резистентность к гормону), что рассматривается как функция возраста у женщин в периоде постменопаузы [2]. Снижение почечной продукции 1a,25(ОН)2D3 нередко наблюдается при остео-порозе, заболеваниях почек, у лиц пожилого возраста (старше 65 лет), при дефиците половых гормонов, гипо-фосфатемической остеомаляции опухолевого генеза, ги-попаратиреозе, сахарном диабете, приеме глюкокорти-коидных препаратов. Развитие резистентности к 1a,25(ОН)2D3 обусловлено, как полагают, снижением числа рецепторов к витамину D (VDR) в тканях-мишенях, таких как кишечник, почки и скелетные мышцы [9].
По фармакологической активности препараты витамина D разделяют на две группы: нативные и активные. В первую группу объединены обладающие умеренной активностью нативные витамины D2 (эргокальциферол) и D3 (хо-лекальциферол), а также структурный аналог витамина D3 -дигидротахистерол. Витамин D2 наиболее часто использу-
ется в составе поливитаминных препаратов. По активности 1 мг витамина D2 эквивалентен 40 000 МЕ витамина D [9].
Нативные витамины D2 и D3 всасываются в верхнем отделе тонкого кишечника, поступая в составе хиломикронов в его лимфатическую систему, печень и далее в кровеносное русло. Их максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается в среднем через 12 ч после приема однократной дозы и возвращается к исходному уровню через 72 ч. На фоне длительного применения этих препаратов (особенно в больших дозах) их выведение из циркуляции значительно замедляется и может достигать месяцев [9]. Депонирование нативных форм витамина D происходит в жировой и мышечной тканях [10].
Поскольку циркулирующий в сыворотке метаболит витамина D - 25 (ОН^ имеет долгий период полужизни (46 нед) и сохраняется в тканях, нативные препараты витамина D можно вводить как 1 раз в день, так и через день, дважды в неделю или 1 раз в неделю. Подобная гибкость решает технические проблемы разделения каплей и получения более высоких, чем необходимо, доз доступных препаратов [4].
Пациентам с диагностированным дефицитом витамина D рекомендуются значительно более высокие дозы, чем для профилактики дефицита витамина D, что достигается проведением нагрузочной терапии при использовании нативных форм витамина D, за которой должна следовать постоянная поддерживающая терапия [8].
При дефиците витамина D в начале лечения рекомендуют общую нагрузочную дозу 300 000 МЕ витамина D2 или D3 перорально, распределенную по 50 000 МЕ/нед в течение 6-10 нед. При этом доза в 50 000 МЕ может быть принята однократно либо распределена равномерно по дням недели. Целевой уровень 25(ОН^ составляет 30 нг/мл. По окончании нагрузки рекомендуется перейти на поддерживающую дозу витамина D (1500-2000 МЕ/сут). Пациентам с ожирением, синдромом мальабсорбции, а также принимающим лекарства, влияющие на метаболизм витамина D, рекомендуются более высокие дозы (6000-10 000 МЕ/сут до уровня 30 нг/мл с последующей поддерживающей дозой 3000-6000 МЕ/сут). При назначении препаратов витамина D в лечебных дозах рекомендуется проводить лабораторный контроль в динамике через 3 мес лечения [8].
Наиболее востребованными препаратами нативных форм витамина D являются препараты витамина D3 (холе-кальциферол), который, являясь провитамином (проле-карством), конвертируется в активную форму гормона (кальцитриол) в необходимых организму количествах. Препараты холекальциферола делятся на две основные группы: витамин D3 в масляном растворе и водный раствор мицеллированного витамина D3. Считается, что мицелли-рованная форма витамина D3 более важна потому, что физиологическое усвоение витамина D3 в кишечнике происходит только при участии желчных кислот (что подразумевает образование мицелл). У пациентов с холестазом и другими нарушениями печени (например, стеатогепати-том), при соблюдении определенных диет, с муковисцидо-зом и у пожилых секреция желчных кислот снижается. Это затрудняет мицеллообразование и, следовательно, резко снижает усвоение витамина D (в том числе из масляных растворов) и других жирорастворимых витаминов. Кроме того, всасывание витамина D обязательно требует присутствия жирных кислот. Однако далеко не все пищевые жиры способствуют усвоению витамина D (пальмитаты в составе маргарина и свиного жира могут тормозить его всасывание). Многие пациенты плохо переносят жирную пищу или страдают той или иной патологией печени, приводящей к снижению синтеза желчных кислот. Их синтез также снижается при включении в рацион блокаторов мицелли-рования и усвоения витамина D (пальмитиновой кислоты, сатурированных жиров, маргарина). Поэтому мицеллиро-ванная водорастворимая форма холекальциферола обеспечивает хорошую степень всасывания практически во всех возрастных группах пациентов с минимальной зависимостью от состава диеты, приема препаратов, состояния печени и биосинтеза желчных кислот. В состав 1 мл (30 капель) раствора входит 15 000 МЕ активного вещества (т.е. в 1 капле - 500 МЕ) [11].
Фармакологические препараты, содержащие витамин Э, и его активные метаболиты
Витамин Э [25(ОН)Р] Альфакальцидол, кальцитриол
Пищевая добавка (невозможно предсказать фармакокинетику) Лекарство(предсказуемая фармакокинетика)
Эффективна только у пациентов с дефицитом витамина D [25(ОН)О<30 нмоль/л или <12 нг/мл] Предшественник О-гормона (активируется в печени и костной ткани)
При достаточном содержании витамина О в сыворотке крови не приводит к увеличению концентрации О-гормона Увеличивает содержание О-гормона в органах-мишенях как при дефиците витамина О, так и при нормальном его содержании в сыворотке крови
Пациенты с дефицитом О-гормона (снижение активности 1а-гидроксилазы) и/или дефицитом рецептора к О-гормону резистентны к терапии добавкой витамина О Дефицит О-гормона может быть устранен независимо от функции почек (независимо от активности 1 а-гидроксилазы)
Эффективен при резистентности к витамину О, способен индуцировать синтез рецептора к О-гормону в органах-мишенях
Назначая препараты нативного витамина D пациентам в возрасте 45 лет и старше, а также на фоне коморбидных состояний или сопутствующей терапии лекарственными средствами, следует учитывать, что возможны нарушения всасывания данного витамина в кишечнике, ухудшение его метаболизма в печени или почках. Это может быть обусловлено снижением клиренса креатинина, приемом противо-судорожных и других лекарственных средств, усиливающих метаболизм 25(ОЩО до неактивных производных [12].
Этих недостатков лишены препараты второй группы, содержащие активные метаболиты витамина D3 (в последние годы их применяют с лечебными целями значительно шире, чем препараты нативного витамина): 1a,25(ОН)2D3 (кальцитриол, химически идентичен собственно D-гор-мону) и его синтетическое производное - 1а(ОЩЭ3 (аль-факальцидол). Одним из значимых отличий активных метаболитов витамина D (альфакальцидол, кальцитриол) от его нативной формы является отсутствие второго этапа активации витамина D3 -1а-гидроксилирования в почках [12]. Учитывая тот факт, что после 40 лет скорость клубочковой фильтрации снижается на 1% ежегодно, становится очевидным: отсутствие почечного метаболизма особенно важно для терапии пациентов старше 45 лет, а также тех, кто страдает разными хроническими заболеваниями почек [12].
После приема внутрь активного метаболита витамина D -кальцитриола [1a,25(ОН)2D3], он быстро всасывается в тонком кишечнике. Максимальная концентрация кальцитриола в сыворотке крови достигается через 2-6 ч и существенно снижается через 4-8 ч. Из-за особенностей фармакокине-тики препарат должен применяться 2-3 раза в сутки для поддержания терапевтической концентрации 1a,25(ОН)2D3. В отличие от природного витамина D3 кальцитриол не требует дальнейшего метаболизма для превращения в активную форму. После приема внутрь быстро взаимодействует с вне-ядерными рецепторами энтероцитов слизистой оболочки кишечника, вызывая уже через 2-6 ч повышение кишечной абсорбции кальция и, следовательно, повышая риск развития гиперкальциемии (до 40%), что мешает его широкому применению в клинической практике [9, 13].
Гиперкальциемия, как и гиперфосфатемия, являясь осложнением проводимой активными метаболитами витамина D терапией, проявляется недомоганием, слабостью, сонливостью, головными болями, тошнотой, сухостью во рту, запором или диареей, дискомфортом в эпигастральной области, болями в мышцах и суставах, кожным зудом, сердцебиениями [9]. Индивидуальный подбор дозировок кальцитриола и альфакальцидола позволяет свести к минимуму риск развития побочных эффектов, что вместе с предупреждением возникновения новых переломов, устранением болевого синдрома и улучшением двигательной активности способствует повышению качества жизни пациентов, прежде всего лиц пожилого и старческого возраста [2].
Альфакальцидол - синтетический аналог кальцитриола, отличающийся от последнего только отсутствием гидро-ксильной группы в положении 25. Его фармакологическое действие обусловлено трансформацией в кальцитриол. В отличие от последнего альфакальцидол в кишечнике находится в неактивной форме и становится активным только после биотрансформации в печени или непосредственно в костях. Это приводит к более низким концентрациям 1,25(OH)2D3, чем при приеме кальцидола. Поскольку альфакальцидол дольше задерживается в костях, он ассо-
циируется с меньшим риском гиперкальциемии, следовательно, препарат безопаснее кальцитриола [13]. Частота встречаемости гиперкальциемии при применении альфа-кальцидола составляет всего 0,22%. Этим и определяется более широкое его использование в клинической практике. Альфакальцидол дозозависимо подавляет костную резорбцию (независимо от подавления секреции паратгор-мона), стимулирует костеобразование, повышает минеральную плотность и механическую прочность кости с особенно выраженным эффектом на кортикальную кость [13]. Альфакальцидол может использоваться как в монотерапии, так и в комбинации с другими антиостеопоретиче-скими средствами (например, с бисфосфонатами, средствами менопаузальной гормональной терапии) [2]. Широкие возможности подбора индивидуальных дозировок позволяют свести к минимуму риск развития побочных эффектов, а высокая терапевтическая результативность препарата в предупреждении возникновения новых переломов, устранении болевого синдрома и снижении частоты падений способствует повышению качества жизни пациентов всех возрастов [12]. Средняя терапевтическая доза альфакальцидола у лиц с нормальными показателями фос-форно-кальциевого обмена составляет 0,5-1 мкг/сут и может быть назначена однократно в сутки [12].
При назначении активных метаболитов пациентам, страдающим хронической почечной недостаточностью, необходимо регулярно контролировать содержание кальция и фосфатов в плазме крови (сначала 1 раз в неделю, затем 1 раз в 3-5 нед), а также активность щелочной фосфатазы. При возникновении побочных эффектов или увеличении уровня кальция выше 2,75 ммоль/л рекомендуется отменить лечение на 7-10 дней, а затем возобновить его с применением уменьшенной на 50% дозы, контролируя общее состояние больного и уровень кальция в крови [14].
Препараты витамина D представляют собой группу эффективных и безопасных лекарственных средств, применяемых главным образом при заболеваниях, в патогенезе которых ведущую роль играет дефицит/недостаточность витамина D и связанные с ними нарушения минерального обмена. Применение препаратов нативного витамина D целесообразно главным образом при первом типе D-дефи-цита, обусловленном недостатком инсоляции и поступления витамина D с пищей. Препараты активных метаболитов витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) показаны как при первом, так и при втором типе D-дефицита (см. таблицу) [14]. Помимо этого показанием к назначению активных метаболитов витамина D являются выраженная ги-покальциемия, псевдо- и гипопаратиреоз, хроническая почечная недостаточность, в том числе ее терминальная форма, хроническая болезнь почек со скоростью клубоч-ковой фильтрации менее 60 мл/мин, высокий риск падений у пожилых пациентов [2].
Особенности назначения препаратов витамина Э пациентам с остеопорозом
Витамин D (холекальциферол/эргокальциферол) необходим для развития и поддержания функций опорно-двигательного аппарата в течение всей жизни женщины [15]. Достаточное потребление витамина D необходимо для нормальной минерализации костной ткани и фосфорно-кальциевого обмена [14]. Более 50% женщин в период
П РО Б Л Е М Ы П РЕ - И П О С ТМ Е Н О П АУЗ Ы
постменопаузы, которые принимают препараты для лечения остеопороза, имеют субоптимальный (недостаточный) уровень 25(ОН^, т.е. ниже 30 нг/мл (75 нмол/л) [9].
У всех пациентов с остеопорозом добавки нативного витамина D как одного из важнейших компонентов терапии, могут сопровождать лечение любым средством патогенетического действия независимо от уровня концентрации 25(ОН^. Рекомендуемые дозы витамина D составляют 800-2000 МЕ ежедневно. Выбор дозы витамина D определяется клинической ситуацией и сопутствующей патологией, в частности, пациентам с ожирением рекомендуются более высокие дозы [12].
Перед назначением патогенетического лечения больным остеопорозом рекомендуется исследование концентрации 25(ОЩО. При выявлении дефицита необходимо интенсивное лечение с целью насыщения, при этом целевой уровень 25(ОЩО составляет как минимум 50 нмоль/л (20 нг/мл), а у пожилых людей с высоким риском падений желаемый уровень - 75 нмоль/л (30 нг/мл) [15]. Если перед началом патогенетической терапии остеопороза пациент не принимал добавки витамина D и исследование концентрации 25(ОН^ невозможно, а при этом планируется лечение сильными антирезорбтивными препаратами (золедроновая кислота, деносумаб), рекомендуется назначить умеренную нагрузочную дозу нативного витамина D 5000 МЕ/сут в течение 10 дней либо однократно 50 000 МЕ. Далее следует перейти на обычную поддерживающую дозу 800-2000 МЕ/сут. Если планируется использование пероральных бисфосфо-натов, а исследование 25(ОЩО невозможно, лечение можно начать сразу стандартными поддерживающими дозами 800-2000 МЕ витамина D [12].
В практике врача широко используются комбинированные препараты, одним из компонентов которых является витамин D. Так, возможности интермиттирующего приема нативных форм витамина D и бисфосфонатов позволили создать две формы комбинации алендроната натрия три-гидрата с недельной дозой холекальциферола в 1 таблетке, эквивалентной ежедневному приему витамина D в дозе 400 и 800 МЕ соответственно. Эти средства с целью лечения ос-теопороза принимаются 1 раз в неделю [15].
Особенностью комплексных препаратов, содержащих нативные витамины D2 и D3, является то, что дозы витамина D в них близки к физиологическим потребностям организма (200-400 МЕ/сут) и не превышают их. Такие препараты в физиологических условиях усиливают абсорбцию кальция в кишечнике, но не позволяют преодолеть его маль-абсорбцию при разных формах остеопороза [9].
Интоксикация витамином Э
Интоксикация витамином D наблюдается крайне редко, за исключением эпизодов случайной передозировки либо случаев длительного (недели и месяцы) назначения больших доз. У условно здоровых взрослых респондентов при ежедневном приеме 10 000 МЕ витамина D в течение 5 мес не наблюдалось развития гиперкальциемии и увеличения экскреции кальция с мочой, которые являются наиболее чувствительными маркерами интоксикации витамином D, поэтому можно считать допустимым потребление взрослыми витамина D в дозе 10 000 МЕ/сут [8].
Заключение
Дефицит витамина D - один из существенных факторов риска ряда хронических заболеваний. Важным элементом профилактики этих заболеваний является восполнение дефицита витамина D. Использование препаратов вита-
мина D, особенно его активных метаболитов, - перспективное направление в лечении распространенных видов патологии у женщин любого возраста и особенно в постмено-паузальном периоде. Наряду с традиционными методами терапии применение препаратов витамина D открывает новые возможности для практической медицины [5].
Литература/References
1. WackerM, Holick MF. Vitamin D - Effects on Skeletal andExtraskeletal Health and the Needfor Supplementation. Nutrients 2013; 5:111 -48.
2. Зоткин ЕГ, Шварц ГЯ. Возможности клинического применения витамина D и его активных метаболитов. Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. Спецвыпуск. 2013; 2 (38): 50-6. / Zotkin E.G., Shvarts G.Ia. Vozmozhnosti klinicheskogo prime-neniia vitamina D i ego aktivnykh metabolitov. Effektivnaia far-makoterapiia. Endokrinologiia. Spetsvypusk. 2013; 2 (38): 50-6. [in Russian]
3. Holick MF. Vitamin D and health: Evolution, biologic functions, and recommended dietary intakes for vitamin D. Clin Rev Bone Miner Metab 2009; 7:2-19.
4. Плудовски П., Карчмаревич Э, Байер М. и др. Практические рекомендации по поступлению витамина D и лечению его дефицита в Центральной Европе. Рекомендуемое потребление витамина D среди населения в целом и в группах риска по дефициту витамина D. Журн. Гродненского гос. мед. ун-та. 2014; 2: 109-18. [in Russian]
5. Holick MF. Vitamin D deficiency. N EnglJ Med 2007; 357:266-81.
6. Chen T, Lu Z, Holick MF. Photobiology ofVitamin D. Vitamin D: Physiology, Molecular Biology, and Clinical Applications. 2nd. Humana Press; New York, NY, USA, 2010;p. 35-60.
7. Bouillon R, Carmeliet G, Verlinden L et al. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice. Endocrine Rev 2008; 29 (6): 726-76.
8. Лесняк ОМ., Никитинская OA, Торопцова НВ. и др. Профилактика, диагностика и лечение дефицита витамина D и кальция у взрослого населения России и пациентов с остеопорозом (по материалам подготовленных клинических рекомендаций). Научно-практическая ревматология. 2015; 53 (4): 403-8. / Les-niak OM., Nikitinskaia OA, Toroptsova N.V. i dr. Profilaktika, diagnos-tika i lechenie defitsita vitamina D i kal'tsiia u vzroslogo naseleniia Rossii i patsientov s osteoporozom (po materialam podgotovlennykh klinicheskikh rekomendatsii). Nauchno-prakticheskaia revmatologiia. 2015;53 (4):403-8.[inRussian]
9. Шварц ГЯ. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция. Рус. мед. журн. 2009; 7:477-86./Shvarts GIa. Defitsit vitamina D i ego farmakologicheskaia korrektsiia. Rus. Med. zhurn. 2009; 7:477-86. [in Russian]
10. Шварц ГЯ. Витамин D и D-гормон. М.: Анахарсис, 2005; с. 152. / Shvarts GIa. Vitamin D i D-gormon. M.: Anakharsis, 2005; s. 152. [in Russian]
11. Громова OA Особенности фармакологии водорастворимой формы витамина D на основе мицелл. Практика педиатра. 2014; 12: 31-7. / Gromova OA Osobennosti farmakologii vodor-astvorimoi formy vitamina D na osnove mitsell. Praktika pediatra. 2014; 12:31-7. [in Russian]
12. Дыдыкина И.С, Дыдыкина П.С, Коваленко АА Роль активных метаболитов витамина D (альфакальцидола) в терапии дефицитных состояний и функциональных нарушений. Consilium Medicum. 2015; 17 ^ (9): 140-3. /Dydykina IS, Dydykina PS, Ko-valenko AA Rol aktivnykh metabolitov vitamina D (alfakal'tsidola) v terapii defitsitnykh sostoianii i funktsional'nykh narushenii. Consilium Medicum. 2015; 17 (9): 140-3- [inRussian]
13. Лесняк О.М. Эффективность и безопасность альфакальцидола в лечении остеопороза и предупреждении переломов: обзор современных данных. Эффективная фармакотерапия. Ревматология, травматология и ортопедия. 2014; 1: 16-23. / Lesniak O.M. Effektivnost' i bezopasnost' al'fakal'tsidola v lechenii os-teoporoza i preduprezhdenii perelomov: obzor sovremennykh dan-nykh. Effektivnaia farmakoterapiia. Revmatologiia, travmatologiia i ortopediia. 2014; 1:16-23. [inRussian]
14. Белая ЖЕ., РожинскаяЛЯ, Сосунова НВ. Альфакальцидол (Альфа Д3-Тева) - препарат с многокомпонентным действием на снижение риска переломов. Остеопороз и остеопатии. 2008; 1: 22-8. / Belaia ZhE., Rozhinskaia LIa., Sosunova N.V. Alfakal'tsidol (Alfa D3-Teva) - preparat s mnogokomponentnym deistviem na snizhenie riska perelomov. Osteoporoz i osteopatii. 2008; 1:22-8. [in Russian]
15. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Витамин D в терапии остеопороза: его роль в комбинации с препаратами для лечения остеопо-роза, внескелетные эффекты. Эффективная фармакотерапия. 2013; 2:14-29./Belaia ZhE., Rozhinskaia LIa. Vitamin D v ter-apii osteoporoza: ego rol' v kombinatsii s preparatami dlia lecheniia osteoporoza, vneskeletnye effekty. Effektivnaiafarmakoterapiia. 2013; 2:14-29. [in Russian]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Пестрикова Татьяна Юрьевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО ДВГМУ. E-mail: typ50@rambler.ru Ячинская Татьяна Витальевна - аспирант ГБОУ ВПО ДВГМУ. E-mail: yachinskaya@yandex.ru
