CC BY
57
DOI: 10.20514/2226-6704-2019-9-5-348-366 УДК: 616.24-005.7+615.273.53
Г.А. Игнатенко1, Г.Г. Тарадин*12, Н.Т. Ватутин12, И.В. Канишева1
1 — ГОО ВПО «Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького», Донецк, Украина
2—ГУ «Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака», Донецк, 283045, Украина
СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА АНТИ-КОАГУЛЯНТНУЮ И ТРОМБОЛИТИЧЕСКУЮ ТЕРАПИЮ ОСТРОЙ ЛЕГОЧНОЙ ЭМБОЛИИ
G.A. Ignatenko1, G.G. Taradin*12, N.T. Vatutin12, I.V. Kanisheva1
1- State Educational Organization of Higher Professional Education «M. Gorky Donetsk National Medical University», Donetsk, Ukraine
2 - State Institution «V.K. Gusak Institute of Urgent and Recovery Surgery», Donetsk, Ukraine
CURRENT VIEW ON ANTICOAGULANT AND THROMBOLYTIC TREATMENT OF ACUTE PULMONARY EMBOLISM
Резюме
Представленный обзор посвящен современным представлениям об особенностях антикоагулянтной и тромболитической терапии венозной тромбоэмболии и, в большей степени, острой легочной эмболии. Приводится современная классификация больных с острой легочной эмболией на основе расчёта риска ранней смертности и массивности тромбоэмбологенного события. Подчеркивается важность мульти-дисциплинарного подхода ведения больных легочной эмболией с привлечением кардиолога, реаниматолога, пульмонолога, торакального и кардиохирурга, нацеленных на лечение легочной эмболии на всех её этапах: от клинического подозрения до выбора и осуществления любого медицинского вмешательства. Подробно освещена антикоагулянтная терапия с демонстрацией результатов крупных исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности антикоагулянтных препаратов. Приведена характеристика, основные дозировки и схемы применения прямых (новых) антикоагулянтов, включая апиксабан, ривароксабан, дабигатран, эдоксабан и бетриксабан. Отдельно затронуты вопросы ведения больных с геморрагическими осложнениями при проведении антикоагулянтной терапии и её применения у онкологических больных, часто страдающих венозными тромбоэмболиями. Кроме того, в обзоре подробно изложены современные подходы к проведению системного тромболизиса с использованием внутривенно вводимых препаратов: стрептокиназы, урокиназы и тканевых активаторов плазминогена. Описываются показания, противопоказания, результаты клинических исследований, посвященных различным режимам тромболитической терапии, включая лечение легочной эмболии пониженными дозировками фибринолитиков. Ключевые слова: легочная эмболия, венозная тромбоэмболия, тромбоэмболия легочной артерии, лечение, стратификация риска, антикоагулянтная терапия, прямые оральные антикоагулянты, системный тромболизис, фибринолиз, геморрагические осложнения
Конфликт интересов
Авторы заявляют, что данная работа, её тема, предмет и содержание не затрагивают конкурирующих интересов
Источники финансирования
Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования Статья получена 22.04.2019 г. Принята к публикации 03.07.2019 г.
Для цитирования: Игнатенко Г.А., Тарадин Г.Г., Ватутин Н.Т. и др. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА АНТИКОАГУЛЯНТНУЮ И ТРОМБОЛИТИЧЕСКУЮ ТЕРАПИЮ ОСТРОЙ ЛЕГОЧНОЙ ЭМБОЛИИ. Архивъ внутренней медицины. 2019; 9(5): 348-366. DOI: 10.20514/2226-6704-2019-9-5-348-366
Abstract
The presented review concerns contemporary views on specific aspects of anticoagulant and thrombolytic treatment of venous thromboembolism and mostly of acute pulmonary embolism. Modern classifications of patients with acute pulmonary embolism, based on early mortality risk and severity of thromboembolic event, are reproduced. The importance of multidisciplinary approach to the management of patients with pulmonary
"Контакты: Геннадий Геннадьевич Тарадин, e-mail: taradin@inbox.ru "Contacts: Gennady G. Taradin, e-mail: taradin@inbox.ru
embolism with the assistance of cardiologist, intensive care specialist, pulmonologist, thoracic and cardiovascular surgeon, aimed at the management of pulmonary embolism at all stages: from clinical suspicion to the selection and performing of any medical intervention, is emphasized. Anticoagulant treatment with the demonstration of results of major trials, devoted to efficacy and safety evaluation of anticoagulants, is highlighted in details. Moreover, characteristics, basic dosage and dosage scheme of direct (new) oral anticoagulants, including apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban and betrixaban are described in the article. In particular, the management of patients with bleeding complications of anticoagulant treatment and its application in cancer patients, who often have venous thromboembolism, is described. Additionally, modern approaches to systemic thrombolysis with intravenous streptokinase, urokinase and tissue plasminogen activators are presented in this review. The indications, contraindications, results of clinical trials devoted to various regimens of thrombolytic therapy, including treatment of pulmonary embolism by lower doses of fibrinolytic agents, are described.
Key words: pulmonary embolism, venous thromboembolism, thromboembolism of pulmonary artery, treatment, risk stratification, anticoagulant therapy, direct oral anticoagulants, systemic thrombolysis, fibrinolysis, bleeding complications
Conflict of interests
The authors declare no conflict of interests
Source of financing
The authors states that no finding for the study has been received Article received on 30.01.2019 г. Accepted for publication on 23.05.2019 г.
For citation: Ignatenko G.A., Taradin G.G., Vatutin N.T., et al. CURRENT VIEW ON ANTICOAGULANT AND THROMBOLYTIC TREATMENT OF ACUTE PULMONARY EMBOLISM. The Russian Archives of Internal Medicine. 2019; 9(5): 348-366. [In Russian]. DOI: 10.20514/2226-6704-2019-9-5-348-366
ESC — European Society of Cardiology, FDA — Food and Drugs Administration, MOPPET — Moderate Pulmonary Embolism Treated With Thrombolysis, PEITHO — Pulmonary Embolism Thrombolysis, PERT — Pulmonary Embolism Response Team, PESI — Pulmonary Embolism Severity Index, tPA — тканевой активатор плазминогена, АВК — антагонисты витамина К, АКП — антикоагулянтный препарат, АКТ — антикоагулянтная терапия, АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время,ВТЭ — венозная тромбоэмболия, ДИ — доверительный интервал, ЛЭ — легочная эмболия, МНО — международное нормализованное отношение, НМГ — низкомолекулярный гепарин, НФГ — нефракционированный гепарин, ОР — отношение рисков, ПОАК — прямые оральные антикоагулянты, ПТВ — про-тромбиновое время, ПТС — посттромботический синдром, РКИ — рандомизированное клиническое исследование, СТЛ — системный тромболизис, ТГВ — тромбоз глубоких вен, ХТЭЛГ — хроническая тромбоэмболическая лёгочная гипертензия
Введение
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ), включающая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и легочную эмболию (ЛЭ), является распространенным и потенциально фатальным заболеванием [1, 2]. Заболеваемость первым острым событием ВТЭ составляет 0,7-1,4 на 1 тыс. человек/лет и наиболее часто встречаются у лиц старше 55 лет [2, 3]. У лиц в возрасте 70 лет и старше частота ВТЭ достигает 7 случаев на 1 тыс. населения [4]. При этом, если частота ТГВ остается постоянной во времени, то госпитализация в США, обусловленная ЛЭ, возросла более чем в 2 раза за последние десятилетия, главным образом за счёт широкого внедрения чувствительных методов визуализации, способных определить эмболы небольшого размера [5]. При очевидных успехах современных методов диагностики, ведение больных с ЛЭ представляет значительные сложности. Это обусловлено разнообразной клинической картиной и различным гемодинамиче-ским ответом на эмболизацию легочной васкулату-ры, что в свою очередь, связано с массивностью эмбо-лов, состоянием и компенсаторными возможностями сердца, наличием и выраженностью сопутствующей патологии. Лечебные мероприятия включают применение антикоагулянтных препаратов (АКП), тром-болитиков, интервенционные подходы, описанные нами ранее [6], хирургическую эмболэктомию и поддерживающую терапию. И если применение эндо-васкулярных методов лечения, к сожалению, пока
ограничены крупными медицинскими центрами, то базисная терапия ВТЭ, включающая антикоагулянт-ную терапию (АКТ) и системный тромболизис (СТЛ), как правило, доступна практически в любом специализированном стационаре. Целью этого обзора явилось обсуждение современных подходов лечения больных с острой ЛЭ с помощью АКТ и СТЛ.
Клиническая классификация тяжести легочной эмболии
Оценка массивности ЛЭ или расчёт риска смертности при этом событии является решающим этапом в определении принципов и последовательности этапов лечебной стратегии. Клиническая классификация тяжести ЛЭ основана на рассчитанном риске ранней (до 30 дней) смертности, обусловленной тромбоэмбологенным событием [1]. Это распределение (или стратификация), имеющее важное значение как в диагностическом, так и в терапевтическом плане, основано на оценке клинического статуса больного на момент презентации. Состояние ЛЭ высокого риска предполагается или подтверждается при наличии шока или устойчивой артериальной гипотензии, а ЛЭ невысокого риска (промежуточного или низкого) — при их отсутствии (табл. 1) [1]. Ранее широко применялась классификация выраженности ЛЭ, основанная на массивности (масштабе) тромбоэмбологенного случая. Однако, ещё
Таблица 1. Классификация пациентов с острой легочной эмболией, основанная на риске ранней смертности Table 1. Classification of patients with acute pulmonary embolism based on early mortality risk
Параметры риска и расчёт/Risk parameters and scores
Ранний риск смертности/ Early mortality risk Шок или гипотензия/ Shock or hypotension Класс III-V по PESI или sPESI > I/ PESI class III-V or sPESI > I Признаки дисфункции ПЖ при визуализации/ Sign of RV dysfunction on an imaging test Лабораторные кардиальные маркеры/ Cardiac laboratory biomarkers
Высокий/High + (+) + (+)
Промежуточно-/ Intermediate- Высокий/ High - + Оба позитивные/Both positive
Низкий/ Low - + Один позитивный или оба негативные/ Either one (or none) positive
Низкий/Low - - Желательно определение; если проведено — оба негативные/ Assessment optional; of assessed, both negative
Примечания: PESI (Pulmonary embolism severity index) — индекс тяжести легочной эмболии (ЛЭ); ПЖ — правый желудочек; sPESI — упрощенный индекс тяжести ЛЭ; sPESI > 1баллов означает высокий риск смертности в течение 30 дней. Адаптировано из S.V. Konstantinides et al. [1]
Note: PESI — Pulmonary embolism severity index; RV — right ventricular; sPESI — simplified Pulmonary embolism severity index; sPESI >1 point(s) indicate high 30-day mortality risk. Adapted from S.V. Konstantinides et al. [1]
в рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) 2008г. отмечалось, что тяжесть ЛЭ следует понимать скорее как индивидуальную оценку ранней смертности, обусловленной ЛЭ [7], а не анатомического объёма, формы и диспозиции интрапульмо-нарного эмбола. Поэтому, в Руководстве ESC по диагностике и лечению острой ЛЭ 2008г. было предложено заменить некорректные, по мнению экспертов, термины «массивная», «субмассивная» и «немассивная» ЛЭ соответствующими категориями риска ранней смертности, представленными в таблице 1 [7]. Однако, в литературе, особенно в Северной Америке, широко распространены определения «массивная», «субмассивная» ЛЭ, которые соответствуют случаям высокого и промежуточного риска соответственно [8-11]. Оценка массивности поражения в идеале должна учитывать данные ангиографического контроля масштаба и распределения эмболического материала с использованием индекса Миллера [12]. Кроме оценки риска ранней смертности (или массивности) ЛЭ после установления диагноза чрезвычайно важным полагают расчет прогноза заболевания, с помощью клинического индекса PESI (Pulmonary Embolism Severity Index) в оригинальной [13] и упрощенной (simplified) его версии — sPESI [14].
Междисциплинарный подход
Своевременный диагноз, точная стратификация риска и адекватное использование реперфузионных методов являются решающими мероприятиями, обеспечивающих ранний максимально возможный благоприятный исход у больных с ЛЭ высокого или промежуточно-высокого риска [15]. Госпитализация больных с подозрением или уже диагностированной ЛЭ вне рабочего времени основных специалистов (в ночное время или в выходные дни) сочетается с худшим прогнозом вследствие недостатка своевре-
менной, специализированной медицинской помощи опытными врачами. В последние годы в США и совсем недавно в Европе разработан новый координированный подход для ведения больных ЛЭ — с помощью мультидисциплинарной бригады специалистов PERT (Pulmonary Embolism Response Team) [16], компетентной в лечении ЛЭ, и включающую в свой состав, как минимум, пульмонолога, интервенционного радиолога, кардиолога и торакального хирурга [17]. PERT осуществляет высокопрофессиональную помощь, ориентированную на лечение именно ЛЭ на всех её этапах: от клинического подозрения на наличие ЛЭ до выбора и осуществления любого медицинского вмешательства: АКТ, СТЛ, интервенционные методы лечения, хирургическая эмболэктомия и т.д. Терапевтическая стратегия должна оптимально интегрировать весь имеющийся арсенал лечебных приёмов с соблюдением хоть и мультидисциплинарного, но единого подхода ведения таких пациентов [18].
Антикоагулянтная терапия
Фундаментальное значение в создании современных рекомендаций по ведению пациентов с ЛЭ имело клиническое исследование D.W. Barritt и S.C. Jordan, опубликованное в журнале «The Lancet» [19] в 1960г., основанное на лечении ЛЭ АКТ [20]. АКТ является основным методом лечения большинства пациентов с острой ЛЭ и, кроме того, представляет основу терапии для предупреждения острых и хронических осложнений, включая рецидивы ЛЭ (приводящие к гемодинамической недостаточности), ТГВ нижних конечностей, являющегося часто источником ЛЭ и пост-ЛЭ синдром [15, 21]. Обычно АКТ рассматривают при ведении гемодинамически стабильных пациентов [22].
АКТ занимает одно из ключевых мест, если не основу терапевтической стратегии ВТЭ и, в частности,
острой ЛЭ [23]. Различают 3 фазы лечения ВТЭ: начальная (первые 5-10 дн.), длительная (от конца начальной до 3-6 мес.) и продлённая (>3-6 мес.) [2]. Длительность АКТ не должна быть менее 3 мес. В течение этого периода, традиционные режимы терапии острой фазы представлены парентеральным введением АКП (в/в нефракционированный гепарин (НФГ), подкожные инъекции низкомолекулярных гепаринов (НМГ) или фондапаринукса) в первые 5-10 дн., наслаивающиеся на или сменяющиеся антагонистами витамина К (АВК), которые подбирают до достижения терапевтического диапазона международного нормализованного отношения (МНО) 2,0-3,0 [4, 21, 24]. НМГ являются предпочтительными в сравнении с НФГ, так как их применение ассоциируется с меньшей частотой массивных кровотечений, более надёжным терапевтическим эффектом и меньшей вероятностью развития гепарин-индуцированной тромбоцитопе-нии [23].
Преимущества АКТ, включая предупреждение увеличения тромба, снижение частоты рецидива ВТЭ, гемодинамического коллапса и смерти, должны быть тщательно взвешены в сравнении с риском кровотечения для определения выбора АКП и длительности лечения (рис. 1) [2]. С целью определения риска рецидива ВТЭ и длительности АКТ тромбоэмболиче-ские события различают спровоцированные (тран-зиторные, вызванные какими-либо идентифицируемыми факторами) и неспровоцированные (при отсутствии любого идентифицируемого фактора риска развития ВТЭ) [23, 25].
До внедрения в практику прямых (или новых) оральных антикоагулянтов (ПОАК), ургентная терапия ЛЭ начиналась с парентерального введения антикоагулянтов, обычно НМГ, в качестве переходного лечения вместе с АВК, достигающие полной активности лишь спустя 5-7 дн. [15, 24]. В последнем руководстве ESC 2014г. по диагностике и лечению острой ЛЭ рекомендуется безотлагательное внутривенное введение НФГ больным высокого риска (с шоком или артериальной гипотензией, класс I, уровень доказательности C) [1]. Режим переходного лечения с помощью АВК достаточно эффективен и безопасен у больных с ЛЭ и ТГВ: 3-месячный уровень рецидивов ВТЭ в течение терапии АВК составляет 3,4 % (до 20 % у лиц, не получающих лечение) при частоте массивных кровотечений — 1,6 % [26]. Однако практическое применение терапии с помощью АВК проблематично, так как требует частого определения МНО и дробного подбора оптимальной дозировки для гарантированного нахождения препарата в эффективном терапевтическом диапазоне. Более того, существует множество взаимодействий между АВК и другими препаратами, включая аллопуринол, амиодарон, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антибиотики и антиэпилептические средства, а также различные продукты богатые витамином К, в частности брокколи, грейпфрут, цветная капуста и др. [15]. Несмотря на лечение с помощью АКТ, существенная часть выживших лиц после ТГВ или ЛЭ подвержены риску таких последствий, как посттромботиче-ский синдром (ПТС), рецидивирующий ТГВ или хроническая тромбоэмболическая лёгочная гипер-
тензия (ХТЭЛГ). Осенью 2018г. Американское общество гематологов опубликовало рекомендации по ведению ВТЭ с помощью АКТ, которые представляют бесспорный интерес для практических врачей [27]. Рекомендации, предполагающие, что выбор антикоагулянта врачами уже сделан, касаются в основном вопросов подбора начальной дозировки АКП; межлекарственного взаимодействия; оценки МНО в непосредственной близости к больному; пересмотра срока повторного определения МНО; перехода на другой АКП; организованного обучения больных; улучшения соблюдения режима АКТ и др. [27]. Пациенты с провоцируемыми событиями, имеющие устранимую или подверженную излечению причину (например, иммобилизация после травм или операций), должны получать антикоагулянты на период 3 мес. [2, 23]. Больные, перенесшие первый неспровоцированный эпизод ВТЭ, относятся к высокому риску рецидива (10 % спустя 1 год и 30 % — 5 лет) и должны, таким образом, получить АКТ неопределенно долго, до достижения высокого риска геморрагических осложнений [28].
Прямые оральные антикоагулянты
Внедрение ПОАК в 2012г. существенно упростило проведение АКТ у больных с ВТЭ. ПОАК могут назначаться в фиксированных дозировках без необходимости в постоянном определении МНО и, кроме того, имеют меньше взаимодействий с другими ле-
карствами [29]. В настоящее время имеется 4 препарата для лечения ЛЭ: дабигатран (специфический ингибитор тромбина) и три блокатора фактора Ха: апиксабан, ривароксабан и эдоксабан (табл. 2) [4]. Кроме того, в США FDA одобрен бетриксабан — очередной ингибитор фактора Ха с очень низкой зависимостью от почечного клиренса (7-14%), но пока почти не изученный в лечении ЛЭ [15]. На сегодняшний день имеется одно крупное, международное двойное слепое рандомизированное клиническое исследование (РКИ) по изучению эффективности и безопасности бетриксабана у больных для профилактики ВТЭ [30]. Применение бетриксабана продленной продолжительности (35-42 дн.) сопровождалось уменьшением событий, обусловленных ВТЭ, включая ЛЭ, без увеличения массивных кровотечений на основе модифицированного анализа всех пациентов, прошедших рандомизацию. Разрешение на использование ПОАК в лечении ЛЭ было основано на результатах III фазы исследований изначальной терапии, так же как продлённого лечения, которые продемонстрировали, что ПОАК также эффективны, как и традиционные препараты, но в отличие от последних, лечение ими ассоциировано с меньшей частотой массивных кровотечений (табл. 3) [31]. В первом мета-анализе частота рецидивов ВТЭ и ВТЭ-обусловленных смертей после 6 мес. составила 2,0 % у больных, получавших ПОАК и 2,2 % в группе больных, лечившихся АВК. Массивные кровотечения были отмечены у 1,1 % больных группы ПОАК и у 1,7 % больных — АВК. По сравнению с пациентами, получавших АВК, у больных,
Таблица 2. Прямые оральные антикоагулянты для лечения и вторичной профилактики венозной тромбоэмболии Table 2. Direct oral anticoagulant agents in the treatment and secondary prevention of VTE
Доза и интервал/ Dosage and Interval Не рекомендуются или противопоказаны/ Not recommended or contraindicated
Изначальная фаза/ Initial Phase Длительная фаза/ Long-Term Phase Продленная фаза/ Extended Phase
Ривароксабан/ Rivaroxaban
15 мг 2 р/сут. с едой в теч. 21 дня/ 15 mg twice a day with food for 21 days
20 мг 1 р/сут. с едой/ 20 mg once daily with food
КлКр <30 мл/мин /CrCl <30 ml/min Умеренное или тяжелое поражение печени (В и С по Чайлд — Пью) или заболевание печени с коагулопатией/ Moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh B and C), or hepatic disease associated with coagulopathy Одновременное комбинированное лечение индукторами или мощными ингибиторами Pgp и CYP3A4/ Concomitant use of combined P-gp and strong CYP3A4 inhibitors or inducers
Дабигатрана Перед назначением 150 мг/сут. в 2 приёма/ • КлКр <30 мл/мин/CrCl <30 ml/min
этексилат/ дабигатрана 150 mg twice daily • Одновременный приём ингибиторов
Dabigatran должна изначально P-gp у больных с КлКр <50 мл/мин/
etexilate проводиться Concomitant treatment with P-gp
парентеральная АКТ inhibitors in patients with CrCl
в теч. 5-10 дней/ <50 ml/min
Initial therapy with • Одновременное лечение индукторами
parenteral Pgp (напр., рифампицин)/
anticoagulation for Concomitant treatment with P-gp
5-10 days should inducers (i.e., rifampin)
precede administration
of dabigatran etexilate
Апиксабан/ 10 мг 2 р/сут 5 мг 2 р/сут/ 2,5 мг 2 р/сут спустя • КлКр <15 мл/мин/CrCl <15 ml/min
Apixaban в теч. 7 дней/ 5 mg twice daily как минимум 6 мес. • Тяжелое поражение печени (С по
10 mg twice a day терапии/ Чайлд — Пью) или заболевание
for 7 days 2.5 mg twice daily after at least 6 months of treatment печени с коагулопатией/ Severe hepatic impairment (Child-Pugh C), or hepatic disease associated with coagulopathy • Мощные двойные ингибиторы или индукторы CYP3A4 и Pgp/ Strong dual inhibitors or inducers of CYP3A4 and P-gp
Эдоксабан/ Edoxaban
Перед назначением эдоксабана должна изначально проводиться парентеральная АКТ в теч. 5-10 дней/ Initial therapy with
parenteral anticoagulation for 5-10 days should precede administration of edoxaban
60 мг 1 р/сут 30 мг 1 р/сут может обсуждаться у больных с > 1 из следующих факторов: КлКр 15-50 мл/мин; масса тела <60 кг; одновременный приём ингибиторов P-pg, циклоспорина, дронедарона, эритромицина или кетоконазола/ 60 mg once daily 30 mg once daily can be considered in patients
with > 1 of the following factors: CrCl 1550 ml/min; body weight <60 kg; concomitant
use of P-gp inhibitors, cyclosporin, dronedarone, erythromycin, or ketoconazole
КлКр <15 мл/мин/CrCl <15 ml/min Умеренное или тяжелое поражение печени (В и С по Чайлд — Пью) или заболевание печени с коагулопатией/ Moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh B and C), or hepatic disease associated with coagulopathy Сопутствующая терапия рифампицином/
Concomitant treatment with rifampin
Примечания: КлКр — клиренс креатинина; Pgp — P-гликопротеин; CYP3A4 — цитохром Р450-3А4; АКТ — антикоагулянтная терапия. Адаптировано из S.V. Konstantinides et al. [4]
Note: CrCl — creatinine clearance; CYP3A4 — cytochrome P450-3A4; EMA — European Medicines Agency; FDA — Food and Drug Administration; NSAID — nonsteroidal antiinflammatory drug(s); P-gp — P-glycoprotein; VTE — venous thromboembolism. Adapted from S.V. Konstantinides et al. [4]
принимавших ПОАК, отмечено существенное уменьшение (на 62 %) массивных кровотечений в критическом месте (например, головной мозг или перикард), а также интракраниальных кровотечений (на 61 %), как в целом — фатальных геморрагий (на 64 %) [32]. На основании полученных результатов и практических преимуществ ПОАК (фиксированная дозировка, оральный приём, отсутствие необ-
ходимости мониторинга), недавние рекомендации Американской коллегии торакальных врачей включили применение именно ПОАК, а не АВК, у больных с ЛЭ, не имеющих активного онкологического заболевания [28]. Использование антагонистов фактора Ха и прямых ингибиторов тромбина вероятно будет увеличиваться по мере их добавления в общие рекомендации в качестве терапии первой линии.
Таблица 3. Обзор III фаз исследований по оценке прямых оральных антикоагулянтов в лечении острой венозной тромбоэмболии
Table 3. Overview of phase III trials using DOACs for the treatment of acute VTE
Исследование/ Trial Сравниваемые препараты/ Intervention Продолжительность исследования; кол-во пациентов/ Study duration; number of patients Дизайн исследования/ Study design Эффективность лечения/ Efficacy outcome Безопасность лечения/ Safety outcome
Дабигатран/ Dabigatran
RE-COVER [35]
RE-COVER II
[36]
Дабигатрана и варфарина Dabigatran' versus warfarin"
Дабигатрана и варфарина Dabigatrana versus warfarina
6 мес.; 2539 больных с острой ВТЭ/ 6 months;
2539 patients with acute VTE
6 мес.; 2589 больных с острой ВТЭ/ 6 months;
2589 patients with acute VTE
Двойное Рецидивирующая ВТЭ или слепое/ смертельная ЛЭ: 2,4 % для Double дабигатрана и 2,1 % для blind варфарина/
Recurrent VTE or fatal PE: 2.4 % for dabigatran versus
2.1 % for warfarin
Двойное Рецидивирующая ВТЭ или слепое/ смертельная ЛЭ: 2,3 % для Double дабигатрана и 2,2 % для blind варфарина/
Recurrent VTE or fatal PE: 2.3 % for dabigatran versus
2.2 % for warfarin
Массивное кровотечение: 1,6 % для дабигатрана и 1,9 % для варфарина/ Major bleeding: 1.6 % for dabigatran versus 1.9 % for warfarin
Массивное кровотечение: 1,2 % для дабигатрана и 1,7 %
для варфарина/ Major bleeding: 15 patients for dabigatran versus 22 patients for warfarin
Ривароксабан/ Rivaroxaban
EINSTEIN-DVT [37]
EINSTEIN-PE [38]
Ривароксабан и варфарина Rivaroxaban versus warfarina
Ривароксабан и варфарина Rivaroxaban versus warfarina
3-12 мес.; 3449 больных с острым ТГВ/ 3-12 months; 3449 patients with acute DVT
3-12 мес.;
4832 больных с острой ЛЭ с и ли
без ТГВ/ 3-12 months; 4,832 patients with acute PE with or without DVT
Открытое/ Рецидивирующая ВТЭ или Open label смертельная ЛЭ: 2,1 % для ривароксабана и 3,0 % для
варфарина/ Recurrent VTE or fatal PE: 2.1 % for rivaroxaban versus 3.0 % for warfarin
Открытое/ Рецидивирующая ВТЭ или Open label смертельная ЛЭ: 2,1 % для ривароксабана и 1,8 % для
варфарина/ Recurrent VTE or fatal PE: 2.1 % for rivaroxaban versus 1.8 % for warfarin
Массивное кровотечение
или НКЗК: 8,1 % для ривароксабана и 8,1 % для варфарина/ Major bleeding or CRNM bleeding: 8.1 % for rivaroxaban versus 8.1 % for warfarin
Массивное кровотечение
или НКЗК: 10,3 % для ривароксабана и 11,4 % для
варфарина/ Massive bleeding or CRNM bleeding: 10.3 % for rivaroxaban versus 11.4 % for warfarin
AMPLIFY [39]
Апиксабан и варфарина Apixaban versus warfarina
Апиксабан/ Apixaban
6 мес.; Двойное Рецидивирующая ВТЭ
5395 больных слепое/ или смертельная ЛЭ: 2,3 %
с острым ТГВ Double для апиксабана и 2,7 % для
и/или ЛЭ/ blind варфарина/
6 months; Recurrent VTE or fatal PE:
5395 patients 2.3 % for apixaban versus
with acute DVT 2.7 % for warfarin and/or PE
Массивное кровотечение: 0,6 % для апиксабана и 1,8 % для варфарина/ Massive bleeding: 0.6 % for apixaban versus 1.8 % for warfarin
Эдоксабан/ Edoxaban
Hokusai- Эдоксабан
VTE [40] в сочетании с НМГ и НФГ или НМГ с варфарином/ Edoxaban combined with LMWH versus UFH or LMWH with warfarin
3-12 мес.; Двойное Рецидивирующая ВТЭ
8240 больных слепое/ или смертельная ЛЭ: 3,2 %
с острым ТГВ Double для эдоксабана и 3,5 % для
и/или ЛЭ/ blind варфарина/
3-12 months; Recurrent VTE or fatal PE:
8240 patients 3.2 % for edoxaban versus
with acute DVT 3.5 % for warfarin and/or PE
Массивное кровотечение или НКЗК: 8,5 % для эдоксабана
и 10,3 % для варфарина/ Massive bleeding or CRNM bleeding: 8.5 % for edoxaban versus 10.3 % for warfarin
Примечания: В исследованиях интенсивная терапия дабигатраном (2 р/сут) и эдоксабаном (1 р/сут) начиналась после как минимум 5-дн. периода терапевтических доз НМГ, за которым следовала постоянная доза этих препаратов, тогда как апиксабан (2 р/сут) и ривароксабан (1 р/сут) применялись сначала в более высоких дозах (на протяжении 7 дн. для апиксабана и 21 дн. для ривароксабана), а затем следовал постоянный приём более низких доз. НКЗК — немассивное клинически значимое кровотечение; ТГВ — тромбоз глубоких вен; НМГ — низкомолекулярный гепарин; ЛЭ — легочная эмболия; НФГ — нефракционированный гепарин; ВТЭ — венозная тромбоэмболия. а - в сочетании с эноксапарином. Адаптирована из M.V. Huisman et al. [15]
Note: In the trials, dabigatran (twice a day) and edoxaban (once a day) in intensive regimen were started after a minimum 5-day period of therapeutic dose of LMWH, which was followed by a direct oral anticoagulant (DOAC) in a fixed dose for both drugs, whereas apixaban (twice a day) and rivaroxaban (once a day) were given in a higher loading dose (for 7 days for apixaban and for 21 days for rivaroxaban) followed by a lower fixed dose. CRNM — clinical-relevant non-major; DVT — deep-vein thrombosis; LMWH — low-molecular-weight heparin; PE — pulmonary embolism; UFH — unfractionated heparin; VTE — venous thromboembolism. a — Combined with enoxaparin. Adapted from M.V. Huisman et al. [15].
Несмотря на преимущества ПОАК над АВК, существуют подгруппы больных с ЛЭ, назначение которым АВК является предпочтительным [33]. Во-первых, это больные, страдающие терминальной стадией почечной недостаточности или с клиренсом креатинина <30 мл/л, поскольку большинство ПОАК и НМГ элиминируются, в основном, через почки [2, 23]. Во-вторых, для некоторых больных, не соблюдающих режим приёма препарата, необходимость серийного измерения МНО выступает в своеобразной роли «гаранта» приёма АВК. В-третьих, необеспеченность некоторых пациентов страховыми покрытиями при приёме ПОАК, так как АВК в основном дешёвые препараты и покрываются страховыми программами. Наконец, АВК предпочтительны у больных с антифосфолипидным синдромом [23, 33].
На это время практически отсутствуют данные прямого сравнительного анализа отдельных препаратов группы ПОАК и выбор одного из них основывается на различии терапевтических режимов, характеристиках пациента и его предпочтениях [23]. Хотя в начале 2019г. появились результаты сравнительного анализа апиксабана и ривароксабана, назначенных с целью профилактики повторных эпизодов ВТЭ [34]. Общая частота рецидивов ВТЭ в группе, получавших апиксабан, составила 3 на 100 человек-лет, а в группе ривароксабана — 7 на 100 человек-лет. Частота массивных кровотечений была 3 на 100 человек-лет в группе апиксабана и 6 на 100 человек-лет — в группе ривароксабана. При применении мультивариантной регрессионной модели Кокса, использование апиксабана по сравнению с ривароксабаном ассоциировалось со сниженным риском повторных эпизодов ВТЭ (ОР 0,37, 95 %, ДИ 0,24-0,55; р<0,0001) и массивных геморрагических событий (0,54 [0,37-0,82]; р=0,0031) [34].
ПОАК стараются не назначать при одновременном использовании ингибиторов или индукторов ци-тохрома Р450 3А4 (табл. 2), включая антимикотики группы азолов (напр., кетоконазол), некоторые ингибиторы протеазы, используемые при лечении ВИЧ (напр., ритонавир) и антиэпилептические средства (в частности, фенитоин и карбамазепин), так эти препараты могут влиять на сывороточную концентрацию ПОАК [2].
Выбор — начинать или нет терапию ПОАК у больного с ЛЭ в острой фазе — определяется клинической ситуацией и наличием коморбидности. Пациентам высокого риска с гемодинамической нестабильностью, обычно вводят НФГ или НМГ, а также допускается начать лечения ПОАК до стабилизации гемоди-намических параметров [1]. Лишь больным с тяжелым поражением почек, определяемому по клиренсу креатинина <15 мл/мин-1 для апиксабана, ривароксабана, эдоксабана и <30 мл/мин-1 для дабигатрана, а также с тяжелым нарушением функции печени не следует назначать ПОАК. Более того, ПОАК про-
тивопоказаны беременным и кормящим матерям в связи с тем, что все препараты этой группы проникают через плаценту и в грудное молоко, а данные о безопасности у этих категорий больных отсутствуют [15]. Учитывая нехватку данных о безопасности применения ПОАК у больных с антифосфолипид-ным синдромом и артериальным тромбозом, эти препараты также не следует применять у вышеуказанных групп пациентов. И, наконец, больные весом >120 кг должны быть исключены из режима лечения ПОАК из-за недостаточных сведениях об эффективности препаратов у людей с увеличенной массой тела [41]. Анализируя проспективно опыт назначения ПОАК по данным мультицентрового Регистра Франции (2012-2017), Я. СЬораМ et а1. [21] отметили широкое применение этой группы антикоагулянтов (у >70% больных острой ЛЭ), особенно после того, как ПОАК стали доступны на рынке. Среди факторов, ограничивающих назначение ПОАК врачами, исследователи отмечают активный рак и нарушение функции почек у больных.
Профилактика и лечение геморрагических осложнений во время антикоагулянтной терапии
Больные с ВТЭ, получающие АКТ, отличаются от других категорий пациентов, находящихся на лечении АКП (в частности, с фибрилляцией предсердий), редким одновременным назначением антитромбо-цитарных препаратов, более высокой частотой сопутствующей онкологической патологии, а также интенсивным режимом АКТ в начале лечения [42]. До назначения АКП должна быть тщательно собрана вся доступная информация о больном, в частности: 1. Принимает ли пациент АКП в настоящее время? 2. Когда препарат применялся в последний раз и в какой дозировке? 3. Принимает ли больной аспирин либо иной препарат, ингибирующий функцию тромбоцитов? 4. Имеется ли у больного заболевание почек?
Основные лечебные мероприятия при развитии антикоагулянт-ассоциированных геморрагических осложнений совпадают с теми же принципами, на которых основывается ведение больных с кровотечениями другой этиологии (рис. 2). Незамедлительные действия для прекращения или замедления кровотечения включают локальный гемостаз (компрессия доступной кровоточащей артерии, тампонада носовой полости, установка вну-трипищеводного зонда Sengstaken-B1akemore для купирования кровотечения из вен пищевода и др.) и снижение последствий потери крови (кислород, внутривенное введение жидкостей, гемодинамиче-ская поддержка, переливание крови) [42]. Транексамовую кислоту (в РФ: Транексам®) следует применять при кровотечении, обусловленном трав-
1. Какой АКП больной получает? 2. Какая последняя доза? 3. Принимает ли больной аспирин либо другой антиагрегантный препарат, НСПВП? 4. Имеется ли у больного заболевание почек?
f
Т
Т
1
Принимает дабигатран Проверить: АЧТВ, ТВ Принимает ривароксабан/ Принимает неизвестный АКП
апиксабан/эдоксабан Проверить: ПВ, ТВ,
Проверить: ПВ, анти- АЧТВ, анти-Ха
Ха активность активность
Принимает варфарин
Проверить: ПВ, МНО
I
Ï
Ï
i
Прекратить приём любого антикоагулянта, антиагреганта, НСПВП; Кислород, в/в: жидкости, анальгезия, локальный гемостаз (при возможности); Транексамовая кислота (Транексам®) (при отсутствии гематурии); Активированный уголь (если время от приёма последней дозы АКП 2-3 ч)
\ "
При массивном, жизнеугрожающем кровотечении
Идаруцизумаб (или АКПК, или гемодиализ)
Андексанет альфа или КПК
КПК (или витамин К, если удлинено ПВ)
КПК и витамин К в/в
Рисунок 2. Алгоритм лечения массивного кровотечения, ассоциированного с приёмом антикоагулянтов
Примечания: АКП — антикоагулянтный препарат; НСПВП — нестероидный противовоспалительный препарат; АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; ТВ — тромбиновое время; ПВ — протромбиновое время; МНО — международное нормализованное отношение; АКПК — активированный концентрат протромбинового комплекса; КПК — концентрат протромбинового (плазменного) комплекса; в/в - внутривенно. Адаптировано из 8.Р1гап и Б.БсЬЫтап [42]
1. Which anticoagulant does patient currently receive?
2. What was the last dose?
2. Aspirin? Other anti-aggregants? NSAID? 4. Does the patient have kidney disease?
f
j
t
1
I
I
In case of rivaroxaban/ In case of unknown
In case of dabigatran apixaban/edoxaban anticoagulant In case of warfarin
Check aPTT, TT Check PT & specific Check PT, aPTT, Check PT (INR)
anti-Xa TT, anti-Xa
1
Discontinue any anticoagulant, anti-aggregant, NSAID. Oxygen, i. v.: fluids, analgesia, local hemostasis (if applicable). Tranexamic acid (not for hematuria) Activated charcoal if2-3 h passed since the last anticoagulant use
I "
In case of lifethreatening or massive bleeding
Idarucizumab (or aPCC or hemodialysis)
Andexanet alfa or PCC
PCC (and vitamin K in case of long PT)
PCC and vitamin K i.v.
Figure 2. Algorithm for management of anticoagulant associated massive bleeding
Note: NSAID — nonsteroid anti-inflammatory drug; aPTT — activated partial thromboplastin time; TT — thrombin time; PT — prothrombin time; aPCC — activated prothrombin complex concentrate; PCC — prothrombin (plasma) complex concentrate; i. v. — intravenous. Adapted from S.Piran and S.Schulman [42]
мой или оперативным вмешательством [43]. Этот эффективный гемостатический препарат противопоказан при гематурии из-за риска образования тромбов в мочеточнике и развития гидронефроза. Лечение любыми антитромбоцитарными, нестероидными противовоспалительными или АКП должно быть приостановлено [42]. Активированный уголь усиливает элиминацию ПОАК и, таким образом, может применяться в течение нескольких часов в случае, если кровотечение вызвано передозировкой антикоагулянтами или их случайным приёмом.
Оценка уровня антикоагулянтного эффекта является полезным и необходимым методом для оптимального ведения больных с геморрагическими осложнениями. В некоторых случаях, приём препарата может быть приостановлен на несколько дней до исчезновения антикоагулянтного эффекта и лечение должно быть направлено на устранение кровотечения из источника. При ожидании прекращения антикоагулянтного эффекта необходимо помнить значения периодов полувыведения основных АКП (табл. 4) [42].
С другой стороны, если у больного развилось острое поражение почек, то происходит существенная задержка элиминации любого ПОАК. В случае, если больной принимал АВК, быстрая и точная оценка возможна благодаря измерению МНО в непосредственной близости больного. Для пациентов, принимавших ПОАК, глобальная оценка таких параметров как тромбиновое время (ТВ), протромбиновое время (ПТВ) или активированное частичное тромбопла-стиновое время (АЧТВ) могут, в лучшем случае, дать грубую оценку эффекта, но меньше для апиксабана и эдоксабана, чем для дабигатрана (с ТВ или аЧТВ) или ривароксабаном (с ПТВ), как было недавно продемонстрировано в обзоре [44].
В то время, как ТВ является довольно чувствительным маркером и сможет определить содержание дабигатрана в низких концентрациях, этот показатель не способен отличить содержание антикоагулянта в клинически приемлемых или токсических уровнях. Показатели АЧТВ для дабигатрана и ПТВ для ривароксабана в терпевтических дозах обычно удлинены, но их чувствительность, как правило, варьирует в зависимости от используемых реагентов.
Таблица 4. Стратегия нейтрализации основных антикоагулянтных препаратов Table 4. Reversal strategies for different anticoagulants
Антикоагулянт/ Anticoagulant type Время полувыведения, час/ Half-life, h Путь элиминации/ Route of elimination Способ нейтрализации/ Reversal strategy
АВК/
Vitamin K antagonist
НФГ/ UFH
НМГ/ LMWH
Фондапаринукс/ Fondaparinux
Дабигатран/ Dabigatran
Апиксабан/ Apixaban
Бетриксабан/ Betrixaban
Эдоксабан/ Edoxaban
Ривароксабан/ Rivaroxaban
20-60 (варфарин/ warfarin)
i-2
3-7
i7-2i
i2-i7
8-i5 i9-27
9-ii 9-i3
Печеночный метаболизм; метаболиты элиминируются, в основном, с мочой/ Liver metabolism; metabolites are primarily eliminated in the urine (warfarin)
В терапевтической дозе: печёночная элиминация. Очень высокие дозы: возможно участие почек/ Therapeutic hepatic: nonrenal elimination; very high doses: possible renal contribution
Почки/ Renal
Почки/ Renal
Почки/ Renal (80%) Почки/ Renal (25%) Почки/ Renal (11%) Почки/ Renal (35%) Почки/ Renal (66%)
Витамин К, КПК, плазма/ Vitamin K, PCC, plasma
Протамина сульфат/ Protamine sulfate
Протамина сульфат: частично нейтрализует рфVIIa: при жизнеугрожающем кровотечении/ Protamine sulfate: partial reversal; rFVIIa: life-threatening bleeding
рфVIIa (высокие дозы 90 мкг/кг): при жизнеугрожающем кровотечении/ rFVIIa (high dose, 90 mcg/kg): lifethreatening bleeding
Идаруцизумаб, АКПК/ Idarucizumab, aPCC
КПК-4Ф, андексанет альфа/ 4F-PCC, andexanet alfa
КПК-4Ф, андексанет альфа/ 4F-PCC, andexanet alfa
КПК-4Ф, андексанет альфа/ 4F-PCC, andexanet alfa
КПК-4Ф, андексанет альфа/ 4F-PCC, andexanet alfa
Примечания: АВК — анатгонисты витамина К; НФГ — нефракционированный гепарин; НМГ — низкомолекулярный гепарин; КПК — концентрат протромбинового комплекса; рфУ^ — рекомбинантный активированный фактор VII; АКПК — активированный концентрат протромбинового комплекса; КПК-4Ф — 4-факторный концентрат протромбинового комплекса. Адаптировано из S.Piran и S.Schulman [42]
Note: UFH — unfractionated heparin; LMWH — low-molecular-weight heparin; ; 4F-PCC — 4 factor prothrombin complex concentrate; ECA — ecarin chromogenic assay. Adapted from S.Piran и S.Schulman [42].
Клинические данные антикоагулянтной терапии при злокачественных новообразованиях
Считается, что больные со злокачественными новообразованиями, имевшие в анамнезе хотя бы один эпизод ВТЭ, должны получать АКТ до тех пор, пока основное заболевание находится в активной стадии или проводится активная противоопухолевая терапия [23].
НМГ считается стандартом в лечении ВТЭ, ассоциированной с опухолевым процессом [45]. Подтверждающие данные о преимуществах НМГ над АВК получены в двух крупных РКИ. В начальном изучении 676 онкологических больных с острыми эпизодами ВТЭ, 6-мес. лечение дальтепарином существенно снизило частоту (на 52 %) рецидивов ВТЭ без влияния на уровни массивного кровотечения или смертности по сравнению с АВК [46]. Несколько позже было отмечено у 900 онкобольных с острой ВТЭ, что лечение тинзапарином в сравнении с варфарином сопровождалось незначительным снижением риска повторных событий ВТЭ (7,6 % и 10,5 %; р=0,07), не влияло на показатели массивного кровотечения или смертности и существенно уменьшало частоту немассивных кровотечений (10,9 % и 15,3 %; р=0,004) [47]. Появились результаты прямого сравнительного исследования ПОАК и НМГ. Исследование Нокша1-VTE-Canceг было открытым РКИ, посвященным изучению за период 6 и 12 мес. эффективности ежедневного приёма орального ингибитора Ха эдокса-бана в сравнении с дальтепарином при симптомных или случайных эпизодах ВТЭ у 1050 онкобольных [48]. Эдоксабан оказался не хуже дальтепарина в отношении совокупных рецидивов ВТЭ и массивных кровотечений (12,8 % и 13,5 %). Частота рецидивов ВТЭ уменьшалась при приёме эдоксабана по сравнению с дальтепарином (7,9 % и 11,3 %), но возрастало количество случаев массивных кровотечений (6,9 % и 4,0 %) за счёт более высокого уровня геморрагических осложнений у больных с опухолями желудочно-кишечного тракта (13,2 % и 2,4 %) [48]. В открытом РКИ 406 пациентов с онкологическими заболеваниями лечение ВТЭ в течение 6 мес. показало, что ривароксабан по сравнению с дальтепарином снижал риск рецидивов ВТЭ (4 % и 11 %), но увеличивал риск клинически значимого немассивного кровотечения (13 % и 2 %) [49].
Полученные данные, включая НокшаьУТЕ-Сапсег, свидетельствуют, что ПОАК могут быть более эффективными, чем НМГ для превентирования рецидивов ВТЭ у больных со злокачественными новообразованиями, хотя и за счёт увеличенного риска массивных кровотечений в сравнении с больными, получающими НМГ [50, 51]. Поэтому рекомендации Международного Общества по Тромбозу и Гемостазу 2018г. предлагают использовать ПОАК для лечения онкобольных с ВТЭ и низким риском кровотечения
с обсуждением НМГ в качестве эффективной альтернативы. У больных же с высоким риском геморрагических осложнений применение НМГ остаётся предпочтительной терапией [52]. В настоящее время продолжаются клинические исследования, посвященные сравнительной оценке ПОАК и НМГ при лечении ВТЭ, которые должны предоставить дополнительные данные о комплексной эффективности и безопасности лекарство-специфических и класс-специфических эффектов ПОАК, применяемых у онкобольных.
Реперфузионная терапия
Несмотря на то, что базовой терапией острой ЛЭ является АКТ, у больных с массивной или субмассивной ЛЭ следует рассматривать проведение более агрессивного лечения, включая тромболизис (или фибринолиз), катетерную или хирургическую эмбо-лэктомию [53]. Реперфузионная терапия острой ЛЭ включает индукцию СТЛ с помощью внутривенно вводимых тромболитических агентов для восстановления кровотока [15].
Системный тромболизис
Решение о применении тромболитической терапии при острой ЛЭ должно быть основано на результатах тщательного расчёта «риска-пользы» для каждого больного [53]. Современные руководства рекомендуют немедленное начало реперфузионной терапии у больных с ЛЭ высокого риска (массивная эмболия, класс I, уровень доказательности В) в том случае, если нет абсолютных и относительных противопоказаний для её проведения [1, 8, 28, 54]. Эти рекомендации в основном базируются на малых исследованиях, которые продемонстрировали быстрое улучшение суррогатных гемодинамических параметров (соотношение конечно-диастолических размеров правого и левого желудочка) после тромболизиса [55] и подкреплены эпидемиологическими данными [56]. Фибринолитические препараты являются ферментами, конвертирующими нативный, циркулирующий плазминоген в плазмин, и представлены тремя основными классами: тканевые активаторы плазми-ногена (1РЛ), стрептокиназа и урокиназа [57]. В свою очередь, тканевые активаторы плазминогена включают альтеплазу, ретеплазу и тенектеплазу. И если гепарин вызывает пассивное уменьшение размеров тромба, то тромболитики ускоряют процесс гидролиза фибриновых молекул [8, 57]. Тромболитическая терапия острой ЛЭ быстрее восстанавливает легочную перфузию, чем изолированная АКТ [1, 58]. Ранняя ликвидация легочной обструкции приводит к быстрому снижению давления и сопротивления в легочной артерии с одновременным улучшением функции правого желудочка [59].
Однако гемодинамические преимущества тромбо-лизиса ограничены сроком в несколько дней; у выживших лиц не отмечается выраженной разницы на конец первой недели [60].
В небольшом проспективном исследовании исхода пациентов с массивной ЛЭ применение СТЛ (стреп-токиназы) продемонстрировало снижение смертности больных по сравнению с группой, получавших лишь гепарин [61]. Кроме того, отмечено, что СТЛ снижает риск развития ХТЭЛГ и улучшает качество жизни [62]. Проведенный мета-анализ показал, что системная тромболитическая терапия также уменьшает смертность у пациентов с субмассивной ЛЭ (ОР 0,48; 95 % ДИ 0,25-0,92) [63]. Однако такие результаты достигаются с риском существенных геморрагических осложнений (ОР 2,91; 95 % ДИ 1,954,36), включая внутричерепные кровоизлияния (ОР 3,18; 95 % ДИ 1,25-8,11). Примечательно, что применение СТЛ у больных, перенесших внезапную остановку сердца вследствие ЛЭ и не подвергавшимся шоковым разрядам, поступивших в клиники до остановки сердца, также ассоциировалось с улучшенной выживаемостью [64]. Максимально благоприятный эффект наблюдается, если лечение начато в первые 48 час после проявления симптомов, однако СТЛ может быть приемлемым среди больных с длительностью симптомов 6-14 дн. [1]. По данным исследования М. Zuin et а1. [65] СТЛ, применявшийся в течение первых 8,5 ч. после появления симптомов, ассоциировался с уменьшением 30-дн. смертности среди больных ЛЭ высокого риска по сравнению с больными, которым тромболитическая терапия назначалась позже 8,5 ч. Дозировки введения основных тромбо-
литических средств, применяемых для лечения ЛЭ, представлены в таблице 5 [66].
Мета-анализ, охвативший 15 исследований с общим количеством больных 2057 чел., показал, что фибринолиз понижал общую смертность (ОР 0,59; 95 % ДИ: 0,36-0,96) и способствовал существенному снижению комбинированного конечного показателя смерти или интенсификации лечения (ОР 0,34; 95 % ДИ: 0,22-0,53), смертности, обусловленной ЛЭ (ОР 0,29; 95 % ДИ: 0,14-0,60), и рецидива ЛЭ (ОР 0,50; 95 % ДИ: 0,27-0,94) [55]. Однако благоприятные эффекты СТЛ отмечены наряду с увеличенным риском массивных геморрагических событий (ОР 2,91; 95 % ДИ: 1,95-4,36), интракраниальных и фатальных кровотечений (ОР 3,18; 95 % ДИ: 1,25-8,11). Следует отметить, что интерпретация результатов мета-анализов должна происходить с особой осторожностью, учитывая выраженную гетерогенность: 1. Объема исследования и критериев отбора больных (оценка тяжести ЛЭ); 2. Фибринолитических препаратов, их дозировок, режимов тестирования и 3. Режимов применения фибринолитиков и длительности лечения [4]. Эти различия могут стать ещё более выраженными и даже критическими, если анализируются вместе исследования с полными и уменьшенными дозами фибринолитиков, а также способа применения препаратов (системно или локально вводимые) [63]. В таблице 6 представлены основные исследования, посвященные результатам применения тромболитических препаратов у больных с острой ЛЭ [15].
Пациенты высокого риска с гемодинамической нестабильностью представляют лишь меньшинство
Таблица 5. Основные тромболитические режимы в лечении массивной легочной эмболии Table 5. Thrombolytic agents and doses for high-risk pulmonary embolism
Тромболитический препарат/ Agent
Режим введения в течение 12-24 ч./ Infusion treatment 12-24 h
Короткий режим введения/ Short infusion treatment
Урокиназа (активатор плазминогена)/ Urokinase (plasminogen activator)
Стрептокиназа
(полипептид, получаемый из культуры ß-гемолитического стрептококка, переводит плазминоген в плазмин)/ Streptokinase (polypeptide derived from cultures of beta-hemolytic streptococci, binds to plasminogen and converts it to plasmin)
Тенектеплаза (рекомбинантный активатор плазминогена)/ Tenecteplase (binds to fibrin, increasing affinity for plasmin)
Альтеплаза (рекомбинантный человеческий тканевой активатор плазминогена)/
Alteplase (binds to fibrin, increasing affinity for plasmin)
4400 МЕ/кг (болюс/30 мин) + 4400 МЕ/кг/час в течение 12-24 ч./ 4400 IU/kg (bolus/30 min) + 4400 IU/kg per hour 12-24 h
250000 МЕ (болюс/15 мин) + 100000 МЕ/час в течение 12-24 ч./ 250000 IU (bolus/15 min) + 100000 IU/h per hour 12-24 h
Не предусмотрено/ Not applicable
Не предусмотрено/ Not applicable
3 млн. МЕ/2 ч./ 3 million IU/2 h
1,5 млн. МЕ/2 ч./ 1,5 million IU/2 h
30-50 мг болюсом, с коррекцией по весу (5 мг на каждые 10 кг, с 60 до 90 кг)/ 30-50 mg in bolus, adjusted by weight (5 mg for each 10 kg, from 60 to 90 kg)
100 мг/2 ч. (10 мг болюсом, 50 мг в первый час и 40 мг во второй час)/ 100 mg in 2 h (10 mg in bolus, 50 mg in the first hour, and 40 mg in the second hour)
Примечание: МЕ — международные единицы. Модифицирована из C.J.C.S. Fernandes et al. [66] Примечание: IU — international unit. Modified from C.J.C.S. Fernandes et al. [66]
Таблица 6. Результаты исследований применения тромболитических препаратов у пациентов с острой легочной эмболией
Table 6. Prospective trials and cohort studies investigating thrombolytic agents and regimens in patients with acute PE
Исследование/ Reference and/or trial Категория больных/ Population Группы/ Groups Исход/ Outcome Период оценки исхода/ Time of outcome assessment Группа тромбо-лизиса/ Thrombolysis group Гр уп п а контроля/ Control group Р-значе- ние/ Р-value
PEITHO [8, 67]
Промежуточный риск
ЛЭ/ Intermedia-terisk PE (n=1005)
Тенектеплаза с АКТ и только
АКТ/ Tenecteplase plus anticoagulation
versus anticoagulation only
Смерть или гемодинамический коллапс/ Death or haemodynamic collapse
ХТЛГ/ CTEPH
NYHA III-IV
ЭхоКГ признаки дисфункции ПЖ/ Echo parameters of RV dysfunction
Смерть/ Death
7 дн./ 7 days
38 мес./ 38 months
38 мес./ 38 months
38 мес./ 38 months
38 мес./ 38 months
2,6%
2,1%
12%
20,3%
5,6%
3,2%
10,9%
18,0%
0,02
НЗ/ NS НЗ/ NS
НЗ/ NS
НЗ/ NS
TOPCOAT [68]
Промежуточный риск
ЛЭ/ Intermedia-terisk PE (n=83)
Тенектеплаза с АКТ и только
АКТ/ Tenecteplase plus anticoagulation
versus anticoagulation only
NYHA III-IV
Дилатация или гипокинез ПЖ/ RV dilatation or hypokinesis
6-минутная дистанция
ходьбы <330 м/ 6-minute walking distance <330m
90 дн./ 90 days
90 дн./ 90 days
90 дн./ 90 days
5,4%
33,3%
16%
20,5%
37,8%
28%
НЗ/ NS НЗ/ NS
НЗ/ NS
TIPES [60] Промежуточный риск ЛЭ/ Intermedia-terisk PE (n=58) Тенектеплаза с АКТ и только АКТ/ Tenecteplase plus anticoagulation versus anticoagulation only Уменьшение соотношения ПЖ/ЛЖ, среднее/ Reduction of RV/LV ratio, mean (s.e.) Гипокинезия свободной стенки ПЖ/ Hypokinesia of the RV free wall (s.e.) 24 V 24 hours 7 ah./ 7 days 0,31 0,47 0,10 0,34 НЗ/ NS НЗ/ NS
MAPPET-3 [69] Промежуточный риск ЛЭ/ Intermedia-terisk PE (n=256) Альтеплаза с АКТ и только АКТ/ Alteplase plus anticoagulation versus anticoagulation only Смерть или гемодинамический коллапс/ Death or haemodynamic collapse Смерть/ Death 30 ah./ 30 days 30 ah./ 30 days 11% 3,4% 24,6% 2,2% 0,006 НЗ/ NS
MOPETT [70] «Умеренная ЛЭ»/ «Moderate PE» (n=121) Половинная доза tPA и только АКТ/ Half-dose tPA plus anticoagulation versus anticoagulation only сДЛА (мм рт.ст.), среднее/ sPAP (mmHg), mean (s.d.) сДЛА (мм рт.ст.), среднее/ sPAP (mmHg), mean (s.d.) Смерть/ Death 6 Mec./ 6 months 28 Mec./ 28 months 28 Mec./ 28 months 31 28 1,6% 49 43 5,0% <0,001 <0,001 НЗ/ NS
Примечания: ХТЛГ — хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, НЗ — незначимая, ЛЭ — легочная эмболия, ПЖ — правый желудочек, ЛЖ — левый желудочек, сДЛА — систолическое давление в легочной артерии, ССТК — систолическое смещение трикуспидального кольца, tPA — тканевой активатор плазминогена, АКТ — антикоагулянтная терапия
Note: CTEPH — chronic thromboembolic pulmonary hypertension; MAPPETT-3 — Management Strategies and Prognosis of Pulmonary Embolism-3 Trial; MOPETT — Moderate Pulmonary Embolism Treated with Thrombolysis; NS — not significant; NYHA — New York Heart Association; PE — pulmonary embolism; PEITHO — Pulmonary Embolism Thrombolysis; RV — right ventricular; RV/LV ratio — right-to-left ventricular diameter ratio; SEATTLE II — Submassive and Massive Pulmonary Embolism Treatment with Ultrasound Accelerated Thrombolysis Therapy; sPAP — systolic pulmonary artery pressure; TAPSE — tricuspid annular plane systolic excursion; TIPES — Tenecteplase Italian Pulmonary Embolism Study; TOPCOAT — Tenecteplase or Placebo: Cardiopulmonary Outcomes at Three Months; tPA — tissue-type plasminogen activator. Adapted from M.V. Huisman et al. [15]
всех больных с ЛЭ (около 5%). В свою очередь, гемо-динамически стабильные больные составляют намного большую группу (>95%) [51, 66, 67], у которых применение СТЛ в стандартных дозировках связано с ожиданием благоприятных гемодинамических и клинических эффектов [55, 71, 72]. У больных с острой ЛЭ высокого риска, вероятность смерти высока, что облегчает принятие решения в пользу проведения СТЛ, по сравнению с пациентами, являющимися гемодинамически стабильными [58]. Летальность гемодинамически нестабильных больных варьирует от 35 до 58% [12, 69].
Перед проведением СТЛ необходимо убедиться, что у больного отсутствуют относительные или абсолютные противопоказания, представленные в Руководстве ESC по диагностике и лечению острой ЛЭ 2014г. [1] и модифицированные H.U. Virk et al. [58] (табл. 7). Абсолютные противопоказания к проведению СТЛ могут стать относительными у больных в момент наступления жизнеугрожающего состояния ЛЭ высокого риска. В целом, до 2/3 пациентов с острой ЛЭ не получают тромболитическую терапию вследствие различных противопоказаний [58]. Учитывая часто решающую роль СТЛ в лечении ЛЭ, позволяющей спасти жизнь больному, требуется взвешенный и индивидуальный подход к оценке абсолютных и относительных противопоказаний. Нежелательное соотношение «риск-польза» в сторону высокой вероятности тяжелых и потенциаль-
но фатальных геморрагических осложнений стало причиной исключения научными обществами рекомендации рутинного применения СТЛ в группах больных промежуточного и промежуточно-высокого риска [1, 8, 28]. Большинство научных обществ едины во мнении, что немедленная реперфузион-ная терапия с применением системных (внутривенно вводимых) тромболитиков показана (малой) группе больных с массивной ЛЭ или высокого риска, у которых отмечаются устойчивая артериальная гипотензия или шок (табл. 8) [54]. С другой стороны, с точки зрения риска потенциально жиз-неугрожающего кровотечения, ассоциированного с СТЛ, его использование у явно стабильных больных с субмассивной ЛЭ или промежуточного риска не рекомендуется до наступления гемодинамиче-ской декомпенсации или коллапса, развивающихся во время АКТ [54].
В 2014г. опубликованы результаты крупнейшего до настоящего момента исследования (РЕ1ТНО), проведенного у 1005 больных ЛЭ промежуточно-высокого риска [73]. Результаты свидетельствуют, что внутривенное применение tPA тенектеплазы сопровождалось низкими уровнями смертности или гемодинами-ческого коллапса (2,6 % по сравнению с 5,6 % в группе больных, получавших гепарин). Однако лечение тенектеплазой ассоциировалось со значительно повышенными показателями геморрагических инсультов и крупных экстракраниальных кровотечений.
Таблица 7. Противопоказания к проведению системного тромболизиса у больных острой легочной эмболией Table 7. Contraindications to systemic thrombolysis in patients with acute pulmonary embolism
Абсолютные/ Геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения любой давности/ Haemorrhagic
Absolute stroke or stroke of unknown origin at any time
contraindications Ишемический инсульт (в предшествующие 6 мес.)/ Ischaemic stroke in the preceding 6 months Травма или новообразование ЦНС/ Central nervous system damage or neoplasms
Недавняя внутричерепная травма/операция (в предшествующие 3 мес.)/ Recent major trauma/surgery/head injury in the preceding 3 month
Желудочно-кишечное кровотечение (в течение последнего месяца)/ Gastrointestinal bleeding within the last month
Активное кровотечение (исключая менструации)/ Active bleeding (excluding menses) Предполагаемое расслоение аорты/ Suspected aortic dissection
Известная (диагностированная) злокачественная внутричерепная опухоль/Known malignant intracranial neoplasm
ТИА (в предшествующие 6 мес.)/ Transient ischaemic attack in the preceding 6 months Проведение оральной АКТ/ Oral anticoagulant therapy
Беременность или период после родов (в течение одной недели)/ Pregnancy, or within one week postpartum Не поддающееся компрессии место инъекции/ Non-compressible puncture site
Травма или пролонгированная сердечно-легочная реанимация/ Trauma or prolonged cardiopulmonary resuscitation >10 min
Выраженная и рефрактерная артериальная гипертензия (САД >180 мм рт.ст., ДАД >110 мм рт.ст.)/ Severe uncontrolled hypertension (systolic >180 mm Hg or diastolic >110 mm Hg) Тяжелое заболевание печени/ Advanced liver disease Инфекционный эндокардит/ Infective endocarditis
Активная язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки/ Active peptic ulcer Перикардит/ Pericarditis Возраст >75 лет/ Age >75 years
Недавно перенесенная инвазивная процедура/ Recent invasive procedure
Примечания: ЦНС — центральная нервная система; ТИА — транзиторная ишемическая атака; АКТ — антикоагулянтная терапия; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление. Адаптировано из S.V. Konstantinides et al. [1] и H.U. Virk et al. [58] Note: Adapted from S.V. Konstantinides et al. [1] и H.U. Virk et al. [58]
Относительные/ Relative
contraindications
Таблица 8. Рекомендации научных обществ и организаций в отношении тромболитической терапии острой легочной эмболии
Table 8. Recommendations of scientific societies and organizations regarding thrombolytic treatment acute pulmonary embolism
Руководство/ Guidelines Группа больных/ Populations Рекомендации/ Recommendations Класс/ Strength/ class УД/ Level of evidence
AHA, 2011 [8] Массивная ЛЭ/ Massive PE Тромболизис приемлем пациентам с допустимым риском кровотечения/ Thrombolysis reasonable for patients with acceptable risk of bleeding IIa B
Субмассивная ЛЭ/ Submassive PE Тромболизис рассматривается, если имеются клинические доказательства неблагоприятного прогноза (новая гемодинамическая нестабильность, ухудшение легочной недостаточности, выраженная дисфункция ПЖ или массивный миокардиальный некроз) и низкий риск кровотечения/ Thrombolysis considered if there is a clinical evidence of adverse prognosis (new hemodynamic instability, worsening respiratory insufficiency, severe right ventricular dysfunction, or major myocardial necrosis) and low risk of bleeding IIb C
Кандидаты для тромболизиса/ Candidates for thrombolysis Катетерная эмболэктомия и фрагментация или хирургическая эмболэктомия у больных с противопоказаниями к фибринолизу/ Catheter embolectomy and fragmentation or surgical embolectomy for patients with contraindications to fibrinolysis IIa C
Катетерная эмболэктомия и фрагментация или хирургическая эмболэктомия у больных, остающихся в нестабильном состоянии после проведения фибринолиза/ Catheter embolectomy and fragmentation or surgical embolectomy for patients who remain unstable after receiving fibrinolysis IIa C
ESC, 2014 [1] ЛЭ высокого риска/ High-risk PE В/в антикоагулянт НФГ должен быть немедленно введен/ Intravenous anticoagulation with UFH to be initiated without delay I C
Тромболитическая терапия/ Thrombolytic therapy I B
Хирургическая эмболэктомия у больных, имеющих противопоказания к СТЛ или его безуспешность/ Surgical embolectomy for patients in whom STL is contraindicated or has failed I C
Чрескожный КУТ как альтернатива хирургической легочной эмболэктомии больным, которым противопоказан СТЛ в полной дозировке или его безуспешность/ Percutaneous CDT as an alternative to surgical pulmonary embolectomy for patients in whom full-dose STL is contraindicated or has failed IIa C
ЛЭ промежуточно-высокого риска/ Intermediate-high risk PE Рутинное применение первичного СТЛ не рекомендуется/ Routine primary STL not recommended Тщательный мониторинг для раннего определения гемодинамической декомпенсации/ Close monitoring to permit early detection of hemodynamic decompensation III I B B
Тромболитическая терапия при наличии клинических признаков гемодинамической декомпенсации/ Thrombolytic therapy in presence of clinical signs of hemodynamic decompensation IIa B
Хирургическая эмболэктомия или чрескожный КУТ могут рассматриваться, если ожидаемый риск кровотечения при тромболитической терапии высок/ Surgical embolectomy or percutaneous CDT may be considered if the anticipated risk of bleeding under thrombolytic treatment is high IIb C
Таблица 8. (Окончание) Table 8. (The ending)
Руководство/ Guidelines Группа больных/ Populations Рекомендации/ Recommendations Класс/ Strength/ class УД/ Level of evidence
ACCP, 2016 [28] С артериальной гипотензией/ With hypotension При отсутствии высокого риска кровотечения: СТЛ/ In the absence of high bleeding risk: STL При наличии высокого риска кровотечения или 2 В
неэффективности СТЛ: хирургическая эмболэктомия/ In the presence of high bleeding risk or if STL failed: surgical embolectomy 2 С
Без артериальной гипотензии/ Не рекомендуется СТЛ/ STL not recommended 1 В
Without hypotension
Резкое ухудшение на фоне АКТ/ СТЛ/ STL 2 С
Acutely deteriorating during anticoagulation
Кандидаты для СТЛ/ Candidates for STL СТЛ через периферические вены или с помощью КУТ/ STL via a peripheral vein or as CDT 2 С
Примечания: УД — уровень доказательности; AHA — American Heart Association; ЛЭ — легочная эмболия; ПЖ — правый желудочек; НФГ — нефракционированный гепарин; ESC — European Society of Cardiology; СТЛ — системный тромболизис; КУТ — катетер-управляемый тромболизис; ACCP — American College of Chest Physicians. Зеленым цветом отмечены группы больным, которым показан СТЛ, жёлтым — группы больных, которым рекомендовано обсуждение возможности применения СТЛ. Адаптировано из S.V. Konstantinides et al. [54].
Note: ACCP — American College of Chest Physicians; AHA — American Heart Association; CDT — catheter-directed thrombolysis; ESC — European Society of Cardiology; PE — pulmonary embolism; STL — systemic thrombolisis; UFH — unfractionated heparin. Adapted from S.V. Konstantinides et al. [54]
В частности, в группе больных, получающих тенек-теплазу экстракраниальные кровотечения отмечены в 6,3 % случаев (примерно у одного из 16 пациентов), а среди больных, получавших антикоагулянт — в 1,2 % случаев (у одного из 83, р<0,001). Таким образом, применение СТЛ показано пациентам, у которых наблюдается массивная ЛЭ (или высокого риска), то есть отмечаются устойчивая артериальная гипотензия или шок [1, 8, 28]. Такой подход противоречит представлениям, существовавших до недавнего времени в отношении возможной клинической выгоды фибринолиза у явно стабильных пациентов с субмассивной ЛЭ (или промежуточного риска) [4]. Следует отметить, что объединенных данных о безопасности других тромболитических препаратов на сегодняшний день нет, поэтому интересны результаты исследования 256 больных с ЛЭ промежуточного риска, получавших альтеплазу, и не выявившего повышенного риска интракраниальных или фатальных кровотечений [69]. Очевидно, и это отмечается практически всеми специалистами, необходимо проведение дополнительных исследований для улучшения научного понимания в отношении применения тромболитической терапии у гемодинамически стабильных больных [74].
Возможные эффекты СТЛ на долгосрочный клинический исход у больных после острой ЛЭ пока не ясны. Считается, что лечение с помощью СТЛ в острую фазу ЛЭ может уменьшить остаточную или прогрессирующую тромбоэмболическую обструкцию лёгких, тем самым предотвращая развитие пост-ЛЭ синдрома [75, 76]. Проспективное когортное исследование, распределившее 121 больного с обширной ЛЭ (определенную по обнаружение крупного тромба) в две группы: получавшие уменьшенные дозы
системных тромболитических препаратов или только антикоагулянты, продемонстрировало, что СТЛ сопровождался меньшей частотой легочной гипер-тензии спустя 28 мес. [70]. Однако наблюдение за пациентами с ЛЭ промежуточного риска, включенных в исследование РЕ1ТНО, в течение среднего периода 38 мес. не показало отличий в долгосрочной выживаемости при сравнении групп, получавших тромболи-тическую терапию или только гепарин [77].
Системный тромболизис с применением уменьшенных дозировок фибринолитиков
Как мы отмечали выше, внутривенно вводимый тромболизис может ассоциироваться с жизнеу-грожающими геморрагическими осложнениями, в частности интракраниальным кровотечением [55]. К большому сожалению, уровни серьёзных геморрагических кровотечений не снизились за последние 40 лет [73] и вследствие вполне понятных опасений произошло резкое снижение популярности этого метода лечения в клинической практике, даже у больных с кардиогенным шоком [54, 56, 78]. С целью улучшения безопасности фибринолиза были предприняты усилия для изучения альтернативных методов, в частности смогут ли пониженные дозировки СТЛ быть безопасными, при этом поддерживая нормальную перфузию легочной васкулатуры? Рандомизированное пилотное исследование, выполненное у 118 больных ЛЭ высокого или промежуточного риска, предоставило данные, что половинная доза tPA привела к меньшему числу геморрагических осложнений, чем в полной дозировке и была не
хуже в плане улучшения легочной васкулярной обструкции [79]. К сожалению, это исследование было преждевременно прекращено по причинам, не связанным с протоколом, и, таким образом, результаты получились не окончательными. В 2013г. опубликованы результаты исследования МОРЕТТ [70], изучавшее эффективность половинной дозы («безопасной дозы») альтеплазы (50 мг или 0,5 мг/кг в/в в течение 2 ч у пациентов менее 50 кг) в сравнении с группой больных из 121 пациента, получавших только АКТ, с симптомной так называемой «умеренной» ЛЭ. Авторы обнаружили, что половинная доза альтеплазы снизила частоту легочной гипер-тензии спустя 28 мес. (Р <0,001), длительность госпитализации (Р <0,001), частоту совокупной смертности и рецидивов ЛЭ (Р=0,0489) без геморрагических осложнений. Однако данные исследования вновь не позволяют их полноценно интерпретировать из-за отсутствия регистрации исследования, включения критериев отбора, не соответствующих стандартизованным, чрезвычайно высокому уровню персистиру-ющей легочной гипертензии в группе контроля, что вызвало беспокойство, может ли такой дизайн быть репрезентативным на основе неселективного отбора больных с действительно острой ЛЭ [54]. Совсем недавно стали доступными результаты исследования Т.Н. Ювег е! а1. [80], по сравнительной эффективности и безопасности двух дозировок для лечения ЛЭ: половинной (50 мг) и полной дозы (100 мг) альтеплазы. На исходном уровне больным, получавшим альтеплазу в половинной дозе, реже требовались вазопрессорная терапия (23,3 % и 39,4 %; р <0,01) и инвазивная вентиляция лёгких (14,3 % и 28,5 %; р <0,01), чем это наблюдалось в группе, получавшей полную дозу альтеплазы. Лечение половинной дозой ассоциировалось с более высокой частотой интенсификации терапии (53,8 % и 41,4%; р <0,01), обусловленной, в основном, необходимостью применения повторного тромболизиса и ка-тетерной фрагментации тромба. При этом госпитальная смертность была сравнимой (13% и 15%). Не было отмечено разницы в уровне церебральных геморрагий, желудочно-кишечных кровотечений, острой анемии вследствие потери крови [80]. Следует отметить, что в этом исследовании стратификация больных на ЛЭ высокого и промежуточного риска производилась лишь на основе необходимости применения вазопрессоров, что, безусловно, увеличило число больных ЛЭ высокого риска [81]. При лечении 45 больных ЛЭ промежуточно-высокого риска уменьшенной дозировкой тромболитика (изначально проведена инфузия 50 мг альтеплазы в течение 2 ч с последующим системным введением гепарина не менее 24 ч) были отмечены прекрасные показатели клинического исхода с низкой частотой дальнейшего гемодинамического ухудшения, коротким периодом пребывания в палате интенсивной терапии (4,2 дн.) и стационаре (7,4 дн.), отличной выживаемостью на момент выписки (97,8 %) и на
30-ый день заболевания (95,6 %) [82]. К сожалению, несмотря на «половинную» тромболитическую терапию, в группе больных, имевших низкий риск геморрагических осложнений, авторы довольно часто наблюдали умеренные или массивные кровотечения (у 5 пациентов, 11 %).
Хотя системная фибринолитическая терапия в «половинной дозировке» более привлекательна для многих врачей, доказательства в ее пользу следует пока считать в лучшем случае предварительными, и подобные неутверждённые режимы не могут быть рекомендованы на настоящем этапе [54, 81, 83]. В качестве альтернативного варианта для пациентов с ЛЭ, которым требуется активное реперфузионное лечение в связи с начальной или развивающейся ге-модинамической декомпенсацией, но при наличии абсолютных или относительных противопоказаний к системному фибринолизу, могут рассматриваться катетерные методики [4, 6, 83].
Список литературы/References:
1. Konstantinides S.V., Torbicki A., Agnelli G., et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: the task force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC) endorsed by the european respiratory society (ERS). European Heart Journal. 2014; 35(43): 3033-69, 3069a-3069k. D0l:10.1093/eurheartj/ehu283.
2. Tritschler T, Kraaijpoel N, Le Gal G, Wells PS. Venous thromboembolism: advances in diagnosis and treatment. JAMA. 2018 Oct 16;320(15):1583-1594. doi: 10.1001/jama.2018.14346.
3. Tagalakis V, Patenaude V, Kahn SR, Suissa S. Incidence of and mortality from venous thromboembolism in a real-world population: the Q-VTE Study Cohort. Am J Med. 2013;126(9): 832.e13-832. doi:10.1016/j. amjmed.2013.02.024
4. Konstantinides S.V., Barco S., Lankeit M., Meyer G. Management of pulmonary embolism: an update. J Am Coll Cardiol. 2016 Mar 1;67(8):976-90. doi: 10.1016/j.jacc.2015.11.061.
5. Carrier M, Righini M, Wells PS, et al. Subsegmental pulmonary embolism diagnosed by computed tomography: incidence and clinical implications: a systematic review and meta-analysis of the management outcome studies. J Thromb Haemost. 2010;8(8):1716-1722. doi:10.1111/j.1538-7836.2010.03938.x
6. Ватутин Н .Т., Тарадин Г.Г., Канишева И.В. и др. Роль интервенционных методов в лечении острой легочной эмболии. Архивъ внутренней медицины. 2018; 8(5):346-360. doi: 10.20514/22266704-2018-0-5-346-360.
Vatutin N.T., Taradin G.G., Kanisheva I.V., et al. The role of interventional methods in treatment of pulmonary embolism. The Russian Archives of Internal Medicine. 2018;8(5):346-360. [In Russian] doi: 10.20514/2226-6704-2018-0-5-346-360
7. Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, et al.; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2008 Sep;29(18):2276-315. doi: 10.1093/eurheartj/ehn310.
8. Jaff M.R., McMurtry M.S., Archer S.L., et al. Management of massive and submassive pulmonary embolism, iliofemoral deep vein thrombosis, and chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation 2011;123(16):1788-830.
doi: 10.1161/CIR.0b013e318214914f.
9. Sekhri V, Mehta N, Rawat N, et al. Management of massive and nonmassive pulmonary embolism. Arch Med Sci. 2012 Dec 20; 8(6):957-69. doi: 10.5114/aoms.2012.32402.
10. Belohlavek J, Dytrych V, Linhart A. Pulmonary embolism, part I: Epidemiology, risk factors and risk stratification, pathophysiology, clinical presentation, diagnosis and nonthrombotic pulmonary embolism. Exp Clin Cardiol. 2013 Spring;18(2):129-38.
11. Corrigan D, Prucnal C, Kabrhel C. Pulmonary embolism: the diagnosis, risk-stratification, treatment and disposition of emergency department patients. Clin Exp Emerg Med. 2016 Sep; 3(3): 117-125. doi: 10.15441/ceem.16.146
12. Miller G.A., Sutton G.C., Kerr I.H., et al. Comparison of streptokinase and heparin in treatment of isolated acute massive pulmonary embolism. Br Med J. 1971;2:681- 684.
13. Aujesky D., Obrosky D.S., Stone R.A., et al. Derivation and validation of a prognostic model for pulmonary embolism. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005;172: 1041-1046.
14. Jiménez D, Aujesky D, Moores L, et al.; RIETE Investigators. Simplification of the pulmonary embolism severity index for prognostication in patients with acute symptomatic pulmonary embolism. Arch Intern Med 2010 Aug 9;170(15):1383-9. doi: 10.1001/archinternmed.2010.199
15. Huisman M.V., Barco S., Cannegieter S.C., et al. Pulmonary embolism. Nat. Rev. Dis. Primers. 2018 May 17;4:18028. doi: 10.1038/nrdp.2018.28.
16. Kabrhel C., Jaff M.R., Channick R.N., et al. A multidisciplinary pulmonary embolism response team. CHEST Journal. 2013; 144(5):1738-1739.
17. Root C.W., Dudzinski D.M., Zakhary B., et al. Multidisciplinary approach to the management of pulmonary embolism patients: the pulmonary embolism response team (PERT). J Multidiscip Healthc. 2018 Apr 5;11:187-195. doi: 10.2147/JMDH.S151196.
18. Petrij AO, Konstantinides S, Tint D, et al. Therapeutic advances in emergency cardiology: acute pulmonary embolism. Am J Ther. 2019 Mar/Apr;26(2):e248-e256. doi: 10.1097/MJT.0000000000000917.
19. Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism. Lancet 1960;275(7138):1309-12.
20. Jolly M., Phillips J. Pulmonary embolism: current role of catheter treatment options and operative thrombectomy. Surg. Clin. North. Am. 2018 Apr;98(2):279-292. doi: 10.1016/j.suc.2017.11.009.
21. Chopard R, Andarelli JN, Humbert S, et al. Prescription patterns of direct oral anticoagulants in pulmonary embolism: A prospective multicenter French registry. Thromb Res. 2019 Feb;174:27-33. doi: 10.1016/j. thromres.2018.12.013.
22. Stein PD, Dalen JE, Matta F, et al. Optimal therapy for unstable pulmonary embolism. Am J Med. 2019 Feb;132(2):168-171. doi: 10.1016/j. amjmed.2018.09.018.
23. Borohovitz A, Weinberg MD, Weinberg I. Pulmonary embolism: Care standards in 2018. Prog Cardiovasc Dis. 2018 Mar — Apr;60(6):613-621. doi: 10.1016/j.pcad.2017.12.005.
24. Hepburn-Brown M, Darvall J, Hammerschlag G. Acute pulmonary embolism: a concise review of diagnosis and management. Intern Med J. 2019 Jan;49(1):15-27. doi: 10.1111/imj.14145
25. Kearon C, AgenoW, Cannegieter SC, et al.; Subcommittees on Control of Anticoagulation, and Predictive and Diagnostic Variables in Thrombotic Disease. Categorization of patients as having provoked or unprovoked venous thromboembolism: guidance from the SSC of ISTH. J Thromb Haemost. 2016;14(7):1480-1483. doi:10.1111/jth.13336
26. Carrier M., Le G.G., Wells P.S., et al. Systematic review: case-fatality rates of recurrent venous thromboembolism and major bleeding events among patients treated for venous thromboembolism. Ann. Intern. Med. 2010 May 4;152(9):578-89. doi: 10.7326/0003-4819-152-9201005040-00008.
27. Witt DM, Nieuwlaat R, Clark NP, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: optimal management of anticoagulation therapy. Blood Adv. 2018 Nov 27;2(22):3257-3291. doi: 10.1182/bloodadvances.2018024893.
28. Kearon C., Akl E.A., Ornelas J., et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2016;149(2):315-352. doi: 10.1016/j.chest.2015.11.026.
29. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M., et al. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart J. 2013 Jul; 34(27): 20942106. doi: 10.1093/eurheartj/eht134.
30. Beyer-Westendorf J., Verhamme P., Bauersachs R. Betrixaban for prevention of venous thromboembolism in acute medically ill patients. Eur Heart J Suppl. 2018 May;20(Suppl E):E16-E22. doi: 10.1093/eurheartj/suy017
31. van Es N., Coppens M., Schulman S., et al. Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood 2014; Sep 18; 124(12):1968-75. doi: 10.1182/blood-2014-04-571232.
32. van der Hulle T., Kooiman J., den Exter P.L., et al. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. J. Thromb. Haemost. 2014;12(3):320-8. doi: 10.1111/jth.12485.
33. Arcadi FA, Portaro S, Giorgianni R, et al. New versus old oral anticoagulants: how can we set the scale needle? Considerations on a case report. Medicina (Kaunas). 2019 Mar 17;55(3). pii: E71. doi: 10.3390/medicina55030071
34. Dawwas GK, Brown J, Dietrich E, et al. Effectiveness and safety of apixaban versus rivaroxaban for prevention of recurrent venous thromboembolism and adverse bleeding events in patients with venous thromboembolism: a retrospective population-based cohort analysis. Lancet Haematol. 2019 Jan;6(1):e20-e28. doi: 10.1016/S2352-3026(18)30191-1.
35. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., et al.; RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361(24):2342-52. doi: 10.1056/NEJMoa0906598.
36. Schulman S., Kakkar A.K., Goldhaber S.Z., et al.; RE-COVER II Trial Investigators. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation. 2014;129(7):764-72. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.113.004450
37. Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B., et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363(26):2499-510. doi: 10.1056/NEJMoa1007903.
38. Büller H.R., Prins M.H., Lensin A.W., et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012;366(14):1287-97. doi: 10.1056/NEJMoa1113572
39. Agnelli G., Buller H.R., Cohen A., et al; AMPLIFY Investigators.
Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369(9):799-808. doi: 10.1056/NEJMoa1302507.
40. Büller H.R., Décousus H., Grosso M.A., et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369(15):1406-15. doi: 10.1056/NEJMoa1306638.
41. Martin K., Beyer-Westendorf J., Davidson B.L., et al. Use of the direct oral anticoagulants in obese patients: guidance from the SSC of the ISTH. J. Thromb. Haemost. 2016 Jun;14(6):1308-13. doi: 10.1111/jth .13323.
42. Piran S, Schulman S. Treatment of bleeding complications in patients on anticoagulant therapy. Blood. 2019;133(5):425-435. doi:10.1182/blood-2018-06-820746
43. Shakur H, Roberts I, Bautista R, et al.; CRASH-2 trial collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2010; 376(9734):23-32. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60835-5.
44. Douxfils J, Gosselin RC. Laboratory assessment of direct oral anticoagulants. Semin Thromb Hemost. 2017 Apr;43(3):277-290. doi: 10.1055/s-0036-1597296
45. Mosarla RC, Vaduganathan M, Qamar A, et al. Anticoagulation strategies in patients with cancer: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2019 Mar 26;73(11):1336-1349. doi: 10.1016/j. jacc.2019.01.017
46. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med. 2003 Jul 10; 349(2):146-53.
47. Lee AYY, Kamphuisen PW, Meyer G, et al.; CATCH Investigators.. Tinza-parin vs warfarin for treatment of acute venous thromboembolism in patients with active cancer: a randomized clinical trial. JAMA. 2015 Aug 18;314(7):677-686. doi: 10.1001/jama.2015.9243.
48. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al.; Hokusai VTE Cancer Investigators. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med 2018; 378:615-24. doi: 10.1056/NEJMoa1711948
49. Young A, Marshall A, Thirlwall J, et al. Anticoagulation therapy in selected cancer patients at risk of recurrence of venous thromboembolism: results of the Select-D Pilot Trial. Blood 2017; 130:625.
50. Li A, Garcia DA, Lyman GH, et al. Direct oral anticoagulant (DOAC) versus low-molecular-weight heparin (LMWH) for treatment of cancer associated thrombosis (CAT): A systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2018: doi:10.1016/j.thromres.2018.02.144.
51. Peacock WF, Singer AJ. Reducing the hospital burden associated with the treatment of pulmonary embolism. J Thromb Haemost. 2019 Mar 9. doi: 10.1111/jth.14423
52. Khorana AA, Noble S, Lee AYY, et al. Role of direct oral anticoagulants in the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2018 Sep;16(9):1891 -1894. doi: 10.1111/jth.14219.
53. Bartel B. Systemic thrombolysis for acute pulmonary embolism. Hosp. Pract. 2015;43(1):22-7. doi: 10.1080/21548331.2015.1001302.
54. Konstantinides S.V., Barco S. Systemic thrombolytic therapy for acute pulmonary embolism: who is a candidate? Semin. Respir. Crit. Care Med. 2017 Feb;38(1):56-65. doi: 10.1055/s-0036-1597560.
55. Marti C., John G., Konstantinides S., et al. Systemic thrombolytic therapy for acute pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J 2015; 36(10):605-14. doi: 10.1093/eurheartj/ehu218.
56. Stein P.D., Matta F. Thrombolytic therapy in unstable patients with acute pulmonary embolism: saves lives but underused. Am J Med. 2012; 125(5):465-70. doi: 10.1016/j.amjmed.2011.10.015.
57. Murphy E, Lababidi A, Reddy R, et al. The role of thrombolytic therapy for patients with a submassive pulmonary embolism. Cureus. 2018;10(6):e2814. doi:10.7759/cureus.2814
58. Virk HUH, Chatterjee S, Sardar P, et al. Systemic thrombolysis for pulmonary embolism: evidence, patient selection, and protocols for management. Interv Cardiol Clin. 2018 Jan;7(1):71-80. doi: 10.1016/j.iccl.2017.08.001.
59. Никитина О.В., Михайлов И.П., Кудряшова Н.Е. и др. Тромболитическая и антикоагулянтная терапия при тромбоэмболии легочной артерии: влияние на легочную перфузию (часть 2). Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2018; 7(2): 134-143. DOI: 10.23934/2223-9022-2018-7-2-134-143. Nikitina O.V., Mikhailov I.P., Kudryashova N.Y., et al. Thrombolytic and anticoagulant therapy for pulmonary embolism: an effect on pulmonary perfusion (part 2). Russian Sklifosovsky Journal of Emergency Medical Care. 2018; 7(2): 134-143. DOI: 10.23934/2223-9022-2018-72-134-143 [in Russian].
60. Becattini C, Agnelli G, Salvi A, et al. Bolus tenecteplase for right ventricle dysfunction in hemodynamically stable patients with pulmonary embolism. Thromb Res. 2010;125(3):e82-e86. doi: 10.1016/j.thromres.2009.09.017
61. Jerjes-Sanchez C, Ramirez-Rivera A, de Lourdes Garcia M, et al. Streptokinase and heparin versus heparin alone in massive pulmonary embolism: a randomized controlled trial. J Thromb Thrombolysis. 1995;2(3):227-229.
62. Kline J.A., Steuerwald M.T., Marchick M.R., et al. Prospective evaluation of right ventricular function and functional status 6 months after acute submassive pulmonary embolism: frequency of persistent or subsequent elevation in estimated pulmonary artery pressure. Chest 2009;136:1202-10.
63. Chatterjee S, Chakraborty A, Weinberg I, et al. Thrombolysis for pulmonary embolism and risk of all-cause mortality, major bleeding, and intracranial hemorrhage: a meta-analysis. JAMA. 2014 Jun 18; 311(23):2414-21. doi: 10.1001/jama.2014.5990
64. Bougouin W., Marijon E., Planquette B., et al.; on behalf from the Sudden Death Expertise Center. Pulmonary embolism related sudden cardiac arrest admitted alive at hospital: Management and outcomes. Resuscitation. 2017;115:135-140. doi: 10.1016/j.resuscitation.2017.04.019.
65. Zuin M, Rigatelli G, Carraro M, et al. Systemic thrombolysis in haemo-dynamically unstable pulmonary embolism: The earlier the better? Thromb Res. 2019 Jan;173:117-123. doi: 10.1016/j.thromres.2018.11.029.
66. Fernandes CJCDS, Jardim CVP, Alves JL Jr, et al. Reperfusion in acute pulmonary thromboembolism. J Bras Pneumol. 2018 Jun 7:0. doi: 10.1590/S1806-37562017000000204.
67. Becattini C., Agnelli G., Lankeit M., et al. Acute pulmonary embolism: mortality prediction by the 2014 European Society of Cardiology risk stratification model. Eur. Respir. J. 2016;48(3):780-6. doi: 10.1183/13993003.00024-2016.
68. Kline JA, Nordenholz KE, Courtney DM, et al. Treatment of submassive pulmonary embolism with tenecteplase or placebo: cardiopulmonary outcomes at 3 months: multicenter double-blind, placebo-controlled randomized trial. J Thromb Haemost. 2014 Apr;12(4):459-68.
doi: 10.1111/jth .12521.
69. Konstantinides S., Geibel A., Heusel G., et al.; Management Strategies and Prognosis of Pulmonary Embolism-3 Trial Investigators. Heparin plus alteplase compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embolism. N Engl J Med. 2002 Oct 10; 347(15):1143-50.
70. Sharifi M., Bay C., Skrocki L., et al.; "MOPETT" Investigators. Moderate pulmonary embolism treated with thrombolysis (from the "MOPETT" Trial). Am J Cardiol. 2013;111(2):273-7. doi: 10.1016/j. amjcard.2012.09.027.
71. Riva N., Puljak L., Moja L., et al. Multiple overlapping systematic reviews facilitate the origin of disputes: the case of thrombolytic therapy for pulmonary embolism. J Clin Epidemiol. 2018;97:1-13. doi: 10.1016/j. jclinepi.2017.11.012.
72. Teleb M, Porres-Aguilar M, Anaya-Ayala JE, et al. Potential role of systemic thrombolysis in acute submassive intermediate risk pulmonary embolism: review and future perspectives. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2016;10(2):103-110. doi:10.1177/1753944716630694
73. Meyer G., Vicaut E., Danays T., et al.; PEITHO Investigators. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism. N Engl J Med 2014; 370(15):1402-11. doi: 10.1056/NEJMoa1302097.
74. Miranda CH. Use of thrombolytic agents in the treatment of acute pulmonary thromboembolism: things are not as simple as you might think. J Bras Pneumol. 2019 Feb 11;45(1):e20180297. doi: 10.1590/1806-3713/e20180297.
75. Klok F.A., Dzikowska-Diduch O., Kostrubiec M., et al. Derivation of a clinical prediction score for chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism. J. Thromb. Haemost. 2016;14(1):121-8. doi: 10.1111/jth.13175
76. Goldhaber S.Z. PEITHO Long-Term Outcomes Study: Data Disrupt Dogma. J Am Coll Cardiol. 2017 Mar 28;69(12):1545-1548. doi: 10.1016/j.jacc.2017.01.027.
77. Konstantinides S.V., Vicaut E., Danays T., et al. Impact of thrombolytic therapy on the long-term outcome of intermediate-risk pulmonary embolism. J Am Coll Cardiol. 2017;69(12):1536-1544. doi: 10.1016/j. jacc.2016.12.039.
78. Jiménez D, de Miguel-Diez J, Guijarro R, et al; RIETE Investigators. Trends in the management and outcomes of acute pulmonary embolism: analysis from the RIETE Registry. J Am Coll Cardiol. 2016;67(2):162-170 doi: 10.1016/j.jacc.2015.10.060.
79. Wang C, Zhai Z, Yang Y, et al.; China Venous Thromboembolism (VTE) Study Group. Efficacy and safety of low dose recombinant tissue-type plasminogen activator for the treatment of acute pulmonary thromboembolism: a randomized, multicenter, controlled trial. Chest 2010; Feb;137(2):254-62. doi: 10.1378/chest.09-0765.
80. Kiser TH, Burnham EL, Clark B, et al. Half-dose versus full-dose alteplase for treatment of pulmonary embolism. Crit Care Med.
2018 Oct;46(10):1617-1625. doi: 10.1097/CCM.0000000000003288.
81. Jin Q, Luo Q, Zhao Z, et al. Half-dose versus full-dose alteplase therapy in pulmonary embolism: does half dose really lose? Crit Care Med. 2018 Dec;46(12):e1223-e1224. doi: 10.1097/CCM.0000000000003384
82. Rothschild DP, Goldstein JA, Bowers TR. Low-dose systemic thrombolytic therapy for treatment of submassive pulmonary embolism: Clinical efficacy but attendant hemorrhagic risks. Catheter Cardiovasc Interv. 2019 Feb 15;93(3):506-510. doi: 10.1002/ccd.28042.
83. Halaby R, Giri J. Keep it simple? Half-dose systemic thrombolysis or catheter-directed thrombolysis for pulmonary embolism. Vasc Med.
2019 Mar 5:1358863X18824653. doi: 10.1177/1358863X18824653.
