Научная статья на тему 'Современные возможности противоопухолевой химиотерапии при мелкоклеточном раке легкого'

Современные возможности противоопухолевой химиотерапии при мелкоклеточном раке легкого Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
293
61
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Матяш М. Г., Симолина Е. И., Гольдберг В. Е.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Современные возможности противоопухолевой химиотерапии при мелкоклеточном раке легкого»

ОБЗОРЫ

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПРИ МЕЛКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ЛЕГКОГО

М.Г. Матяш, Е.И. Симолина, В.Е. Гольдберг

В течение последних 30 лет комбинированная химиотерапия была краеугольным камнем лечения мелкоклеточного рака легкого [1]. В многочисленных исследованиях протестирован широкий спектр препаратов в различных комбинациях, режимах и дозах, результатом чего явилась разработка стандартных программ лечения [35]. Достигнут значительный прогресс: современные схемы цитостатической терапии позволяют добиться общего эффекта у 80-100%, а полных регрессий - у 30-50% больных многоклеточным раком легкого (МРЛ). Стало возможным и излечение данного заболевания в 5-10% случаев [11]. Однако замечательные успехи комбинированной химиотерапии, достигнутые в 80-е годы, не имели значительного продвижения вперед в 90-х годах [10, 36]. К сожалению, большинство пациентов продолжают погибать от этого заболевания в течение 2 лет от момента установления диагноза [31].

Исторически развитие противоопухолевого лекарственного лечения МРЛ идет по трем основным направлениям: эскалация доз цитостати-ков, разработка режимов химиотерапии 2-й линии и создание новых высокоактивных препаратов [35].

В последние годы начинает подвергаться сомнению основное, до сих пор существующее правило лечения МРЛ - необходимость высокодоз-ной химиотерапии [1, 20]. Хотя хорошо известен ряд солидных опухолей, при которых используется принцип эскалации доз, однако лишь при МРЛ была показана четкая зависимость увеличения числа объективных эффектов и полных ремиссий по мере повышения разовых доз цитостатиков. В

то же время было отмечено, что существует предел повышения доз препаратов, когда токсичность нарастает, а эффективность не увеличивается. Возрастание частоты полных ремиссий (до 70-80%), к сожалению, не трансформировалось в увеличение ранее достигнутых цифр выживаемости при МРЛ [1].

И все же для достижения максимального терапевтического эффекта при лечении МРЛ важен принцип интенсификации доз [32]. Установлено, что большую роль в эффективности химиотерапии при МРЛ играет концентрация цитостатика в плазме крови. Так, было проведено исследование эффективности двух режимов химиотерапии это-позидом: 5-дневного и 15-дневного с одинаковой курсовой дозой препарата [23]. Показано, что общая эффективность при 5-дневном режиме была примерно в 4 раза выше, чем при 15-дневном (58 и 14 соответственно). Авторы связывают это с концентрацией этопозида в плазме; при 5дневном курсе она составляла около 3 мкг/мл на 5-й день, а при 15-дневном - около 1 мкг/мл на 15-й день лечения.

Комбинированная химиотерапия, включающая в себя такие цитостатики, как этопозид, те-нипозид, цисплатин, карбоплатин и винкристин, доксорубицин и циклофосфамид или ифосфамид, продолжает оставаться основополагающей в лечении МРЛ. Применение эпиподофиллотоксинов совместно с цисплатином или карбоплатином является частью терапии 1-й линии, и эти комбинации большинством исследователей признаются стандартными [20]. Полные и частичные регрессии составляют 80-90% от числа всех леченых больных с медианой продолжительности эффекта

9-12 мес. Медиана выживаемости для локализованного МРЛ составляет 11-18 мес, а 5-летняя выживаемость - около 5%, включая 2% больных с распространенным МРЛ [20]. Так, показано, что общая эффективность режима цисплатин / этопо-зид при распространенном процессе составляет 82,5% при 15,8% полных регрессий и медиане выживаемости 47 нед [5]. Комбинация карбопла-тина с этопозидом является эффективной у 80% больных (23% ПР, 57% ЧР) [24], а карбоплатина с тенипозидом - у 78% больных [17].

Наиболее приемлемыми режимами в качестве

1-й линии химиотерапии МРЛ многие авторы считают комбинации РЕ(ЕР) (цисплатин / этопо-зид) и СЛУ (циклофосфамид /доксорубицин / вин-кристин) [9]. Показано, что сочетанное применение этих двух режимов не имеет преимуществ перед проведением лечения по одной из названных схем [9]. Достаточно высокие показатели эффективности лечения продемонстрировал режим ЛУЕ (доксорубицин /винкристин /этопозид) [3]. Исследование проводилось в сравнении активности данного режима с режимом СЛУ. Общая эффективность составила 74% при режиме ЛУЕ и 61% при режиме СЛУ, частота полных регрессий была 51 и 32 соответственно.

Рандомизированное исследование двух режимов - СЛУ-Е (этопозид) и СЛУ-Т (тенипозид) -показало их одинаково высокую эффективность [40]: при локализованном процессе ОЭ составила 79,5% (28,5% ПР, 51% ЧР) при режиме СЛУ-Е и 78% (39% ПР, 39% ЧР) при режиме СЛУ-Т; при распространенном процессе данный показатель был соответственно 74,5% (22,5% ПР, 52% ЧР) и 62,5% (12,5% ПР, 50% ЧР). Медиана выживаемости при локализованном МРЛ составила 13,7 мес для режима СЛУ-Е и 15,2 мес. для режима СЛУ-Т; при распространенном МРЛ медиана выживаемости была соответственно 10,5 и 8,2 мес.

Схема химиотерапии ЕР (этопозид / циспла-тин), высокоэффективная при лечении МРЛ [13], зачастую является «основой» для создания новых, более активных режимов. Так, применение режима ифосфамид / цисплатин / этопозид вызывает объективный эффект у 93% больных, при этом у 23% - полную регрессию, медиана выживаемости при этом составляет 12 мес [21]. Установлено, что цисплатин и этопозид оказывают синергетическое (аддитивное) противоопухолевое действие [2].

Созданы два режима с комбинацией химиопрепаратов, не имеющих перекрестной резистентности: циклофосфамид / доксорубицин / этопозид и винкристин / ифосфамид / карбоплатин [34]. Пока-

зано, что возможно достижение эффекта при применении одного из режимов после другого при неэффективности первого.

Новым стандартом для лечения МРЛ как у первичных больных, так и при рецидивах заболевания может считаться режим CODE (цикло-фосфамид/винкристин/цисплатин/этопозид), особенно в еженедельной модификации [32]. Показано, что при рецидивах МРЛ эффективность данного режима составляет 88,2% (29,4% ПР, 58,8% ЧР) при медиане выживаемости 245 дней [27].

Обнадеживающие результаты получены при использовании новых цитостатиков: навельбина, топотекана, иринотекана, гемцитабина и таксанов (паклитаксела и доцетаксела) [9, 20].

Имеются данные о равной эффективности при рецидивах МРЛ топотекана в качестве простого агента и режима CAV, широко используемого при лечении МРЛ [33]. Общий эффект для топотекана составил 24,3%, для режима CAV - 18,3%. Медиана выживаемости в обоих случаях оказалась практически равной - около 25 нед. При распространенном процессе у нелеченых больных эффективность топотекана составляет 39% [6, 38], при применении его в качестве препарата 2-й линии эффективность значительно разнится в зависимости от чувствительности опухоли к предварительному лечению: при «резистентном» МРЛ эффект менее 10%, а при «чувствительном» -более 38%, что подтверждается и данными других исследователей [4]. Комбинация топоте-кан/паклитаксел при распространенном МРЛ у ранее не леченных больных имеет общую эффективность 92%.

Обнадеживающие результаты получены при использовании комбинации иринотекан/циспла-тин [28]. У пациентов с локализованным МРЛ общая эффективность составила 86% (ПР-30%, ЧР-56%), а при распространенном процессе -83% (ПР-29%, ЧР-54%), медиана выживаемости была 14,3 и 13 мес соответственно.

Доцетаксел также показал свою активность: у нелеченых больных с распространенным МРЛ общий эффект при его применении составил 23% [22].

Другой препарат из группы таксанов - пакли-таксел - оказался еще более эффективным при использовании в терапии у ранее не леченных больных с распространенным МРЛ [26]: общая эффективность составила 53% с одногодичной выживаемостью 24%. Комбинация паклитак-сел/этопозид/цисплатин также явилась весьма

активной при лечении распространенного МРЛ [7, 8, 2З]. В 22-33% случаев, согласно различным источникам, была зафиксирована полная регрессия, в б 1—б7% - частичная регрессия. Общая эффективность, таким образом, составила 83—100% при медиане выживаемости 10—12 мес с одногодичной выживаемостью 39—ЗЗ% и двухгодичной — 19%. При локализованном МРЛ общая эффективность при лечении вышеназванной комбинацией препаратов равнялась 88,З% при частоте полных регрессий 37,1% и частичных регрессий З1,4% [1б].

Ифосфамид в качестве простого агента позволяет достигнуть эффекта более чем у З0% больных МРЛ [12]. При использовании ифосфамида в сочетании с комбинацией этопозид/цисплатин (VIP) общая эффективность химиотерапии составляет 74—100% с возможностью достижения полной регрессии у 27—б4% больных. Рандомизированное исследование активности двух режимов

— VIP и EP (этопозид/цисплатин) — показало, что

2- и 3-летняя выживаемость при режиме VIP составила 13 и З%, а при режиме EP — З и 0% соответственно [29]. Установлено, что при локализованном МРЛ режим VIP равноценен по эффективности стандартному «бесплатиновому» режиму CAV, однако при распространенном МРЛ выживаемость при проведении VIP статистически достоверно больше, чем при режиме CAV — 9,1 и 7,3 мес соответственно [37]. VIP признается многими исследователями наиболее активной комбинацией при лечении МРЛ [30]. Данная комбинация проявляет свою активность и при рецидивах МРЛ, леченного до этого цисплатином и этопози-дом [14], общая эффективность составляет около ЗЗ% при 14% полных регрессий, медиане безре-цидивной выживаемости 20 нед (максимально — бб нед) и медиане общей выживаемости 29 нед.

Комбинация ифосфамид/карбоплатин/ этопозид (ICE) также показала свою высокую активность: при локализованном МРЛ частота общего эффекта составила 7б—94% при медиане выживаемости 24—37 мес; при распространенном МРЛ общая эффективность — 72—100% при медиане выживаемости 9—14 мес и 2-летней выживаемости

— 14—22% [12]. Активность режима химиотерапии с включением ифосфамида, карбоплатина и перо-рального этопозида изучена и в другом исследовании [41], где показано, что при 24-часовых ин-фузиях ифосфамида при прочих равных условиях общая эффективность составляет 89% против 7б% при болюсном введении данного препарата. Усредненная общая эффективность составила

83% (из них 23% - полные регрессии) при одногодичной выживаемости 37% и 2-летней выживаемости - 14%.

Отсутствие в схеме химиотерапии препарата платины снижает эффективность лечения. Так, бесплатиновый режим ифосфамид/этопозид показал общую эффективность 89% [42]. Медиана выживаемости составила 8 мес при одногодичной выживаемости 30%, однако до 2-летнего рубежа не дожил ни один больной.

Новый винкаалкалоид винорельбин (навель-бин) был исследован в качестве простого агента при химиотерапии «резистентного» и «рецидивного» МРЛ у больных, ранее леченных винкри-стинсодержащими режимами [15]. У 12,5% пациентов удалось получить частичную регрессию. Показана высокая активность режима карбопла-тин/винорельбин у больных с распространенным МРЛ [18]. Общая эффективность составила 74%, причем 23% - за счет полных регрессий. Медиана времени до прогрессирования была 25 нед, а медиана выживаемости - 37 нед.

Особое значение придается комбинациям ци-тостатиков, используемым в качестве 2-й линии химиотерапии. Так, при резистентности опухоли к циклофосфамиду, доксорубицину и этопозиду высокоактивным является применение режима паклитаксел/карбоплатин [19]. Зафиксированная общая эффективность высока даже для режимов 1-й линии - 73,5%. Медиана выживаемости составила 31 нед, а одногодичная выживаемость -9%. Показано, что данные режимы не обладают перекрестной резистентностью.

Описана высокая активность режима доксо-рубицин/паклитаксел в качестве 2-й линии химиотерапии [39]: общая эффективность - 41%, причем у 3 из 46 пациентов, включенных в исследование, была достигнута полная ремиссия.

Существуют различные мнения о длительности лечения МРЛ. В рандомизированных исследованиях сравнивались данные о выживаемости при проведении разного числа курсов химиотерапии (от 0 до 12) после достижения полной ремиссии. Было показано, что статистически доказанных различий в выживаемости не наблюдается [1].

ЛИТЕРАТУРА

1. Бычков МБ. Мелкоклеточный рак легкого: некоторые итоги и перспективы // Материалы Третьей ежегодной российской онкологической конференции. СПб., 1999. С.33-36.

2. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А., Акимов А А. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей. СПб., 1999. 143 с.

3. Abratt R.P., Salton D.G., Malan J.R., Willcox PA. A prospective randomised study in limited disease small cell carcinoma - doxorubicin and vincristine plus either cyclofosfamide or eto-poside // Eur. J. Cancer. 1995.Vol. 31A, № 10. P. 1637-1639.

4. Ardizzoni A., Hansen H., Dombernowsky P. et al. Topo-tecan, a new active drug in the second-line treatment of small-cell lung cancer: a phase II study in patients with refractory and sensitive disease // J. Clin. Oncol. 1997. Vol. 15, №5. P.2090-2096.

5. Asamoto H., Kawahara M., Iwami F. et al. Cisplatin plus oral etoposide in the treatment of patients with advanced small cell lung cancer // Jpn. J. C1in. Onco1. 1998. Vol. 28, №12. P.745-748.

6. Brahmer J.R., Ettinger D.S. The role of Topotecan in the treatment of small cell lung cancer // Oncologist. 1998. Vol. 3, №l. P.l1-14.

7. Вunn PAJr, К. Phase I study of cisplatin, eto-poside, and paclitaxel in patients with extensive-stage small cell lung cancer // Semin. Oncol. 1996. Vol. 23, №6, Suppl. 16. P.l 1— 15.

8. Bunn PA., Kelly K. A phase I study of cisplatin, etoposide, and paclitaxel in small cell lung cancer // Semin. Oncol., 1997. Vol. 24, № 4, Suppl. 12. P.144—148.

9. Clark R., Ihde D.C. Small-cell lung cancer: treatment progress and prospects // Oncology (Huntingt). 1998. Vol. 12, №5. P.647—658.

10.Comis R.L, Friedland DM, Good B.C. Small-cell lung cancer: a perspective on the past and a preview of the future // Oncology (Huntingt). 1998. Vol. 12, № 1, Suppl. 2. P.44—50.

11. Cook RM., Miller Y.E., Bunn PAJr. Small cell lung cancer: etiology, biology, clinical features, staging and treatment //Curr. Probl. Cancer. 1993. Vol. 17. № 2. P.69-141.

12.Ettinger D.S. Ifosfamide in treatment of small cell lung cancer // Semin. Oncol., 1996. Vol. 23, № 3,-Suppl. 6. P.2—6.

13Evans W.K., Stewart D., Logan D. et al. A phase II study of ifosfamide in combination with etoposide and cisplatin in the treatment of extensive small cell lung cancer // Semin. Oncol. 1992. Vol. 19. № 6, Suppl. 12. P.51—56.

14.Faylona EA., Loehrer P.J., Ansari R. et al. Phase II study of daily oral etoposide plus ifosfamide plus cisplatin for previously treated recurrent small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 1995. Vol. 13, №5. P. 1209—1214.

15.Furuse K., Kubota K., Kawahara M. et al. Phase II study of vinorelbine in heavily previously treated small cell lung cancer // Oncology. 1996. Vol. 53, № 2. P.169—172.

16.Gatzemeier U, Jagos U., Kaukel E. et al. Paclitaxel, car-boplatin, and etoposide: a phase II trial in limited-stage small cell lung cancer // Semin. Oncol. 1997. Vol. 24, № 4, Suppl. 12. P.149—152.

17.Goss D., Vincent M., Corringham R. et al. Teniposid (VM-26) and carboplatin as initial therapy for small cell lung cancer // Semin. Oncol. 1992. Vol. l9. Suppl. 6. P.69—74.

18.Gridelli C, Perrone F, Ianniello G.P. et al. Carboplatin plus vinorelbine, a new well-tolerated and active regimen for the treatment of extensive- stage small- cell lung cancer: a phase II study // J. Clin. Oncol. 1998. Vol. 16, № 4. P.l414—1419.

19. Groen HJ., Fokkema E., Biesma B. et al. Paclitaxel and carboplatin in the treatment of small-cell lung cancer patients resistant to cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide: a noncross-resistant scheduler // Clin. Oncol. 1999. Vol. 17, № 3. P.927—932.

20. Hansen H.H., Rorth M. Lung cancer // Cancer Chemother Biol. Response Modif. 1997. Vol.17. P.444—463.

21. Hasturk S., Kurt B, Kosabas A. et al. Ifosfamide, cisplatin and etoposide (ICE) combined chemotherapy with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor support in small cell lung cancer // Chemother. 1997. Vol. 9,№1. P. 66—71.

22. Hesketh P J., Crowley J.J., Burris HA. 3 et al. Evaluation of docetaxel in previously untreated extensive-stage small cell lung cancer // Cancer J. Sci. Am. 1999. Vol. 5, № 4. P.237—241.

23. Joel S., O'Byrne K., Penson R. et al. A randomised, concentration-controlled, comparison of standard (5-day) vs. pro-

longed (15-day) infusions of etoposide phosphate in small-cell lung cancer // Ann. Oncol. 1998. Vol. 9, № 11. P. 1205—1211.

24. Katakami N., Takada M., Negoro S. et al. Dose escalation study of carboplatin with fixed-dose etoposide plus granulo-cyte-colony stimulating factor in patients with small cell lung carcinoma // Cancer. 1996. Vol. 77, № l. P.63—70.

25. Kelly K., Pan Z, WoodM.E. et al. A phase I study of pa-clitaxel, etoposide, and cisplatin in extensive stage small cell lung cancer // Clin. Cancer Res. 1999. Vol. 5, №11. P.3419—3424.

26.Kirschling R.J., Grill J.P., Marks R.S. et al. Paclitaxel and G-CSF in previously untreated patients with extensive stage small-cell lung cancer // Am J. Clin. Oncol. 1999. Vol. 22, №5. P.517—522.

27.Kubota K., Nishiwaki Y., Kakinuma R. et al. Doseintensive weekly chemo-therapy for treatment of related small-cell lung cancer // Clin. Oncol. 1997. Vol. 15, № l. P.292—296.

28.Kudoh S., Fujiwara Y., Takada Y. et al. Phase II study of irinotekan combined with cisplatin in patients with previously untreated small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 1998. Vol. 16, № 3. P.1068—1074.

29.Loehrer PJ.Sr., Ansari R., Gonin R. et al. Cisplatin plus etoposide with and without ifosfamide in extensive small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 1995. Vol. 13, № 10. P.2594—2599.

30. Loehrer P.S.Sr. The role of ifosfamide in small cell lung cancer // Semin. Oncol. 1996. Vol. 23, №3. Suppl. 7. P.40—44.

31.Lorigan P., Lee S.M., Betticher D. et al. Chemotherapy with vincristine/ifosfamide/carboplatin/ etoposide in small cell lung cancer // Semin. Oncol. 1995. Vol. 22, № 3. Suppl. 7. P.32—41.

32.Negoro S., Masuda N., Furuse K. et al. Dose-intensive chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer // Cancer Chemother Pharmacol. 1997. Vol. 40. P. 70—73.

33.Pawel J., Sciller J.H., Shepherd FA. et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer // Clin. Oncol. 1999. Vol.

17, №2. P.658—667.

34.Postmus P.E., Smit E.F., Kirkpatrick A., Splinter TA. T esting the possible non- cross resistance of two equipotent combination chemotherapy regimens against small-cell lung cancer: a phase II study of the EORTC Lung Cancer Cooperative Group // Eur. J. Cancer. 1993. Vol. 29A., №2. P.204—207.

35.Postmus P.E., Smit E.F. Small-cell lung cancer: is there a standard therapy? // Oncology (Huntingt). 1998. Vol. 12, № 1, Suppl. 2. P. 25—30.

36.Rosti G., DeGiorgi U., Giovanis P. et al. Treatment of small cell lung cancer // Monaldi Arch. Chest. Dis. 1999. Vol. 54, №5. P.427—434.

37. Sandier A.B. Etoposide plus ifosfamide plus cisplatin in the treatment of small cell lung cancer // Semin., Oncol. 1998. Vol. 25, № 1. Suppl. 2. P.38—41.

38. Schiller J.H., Kim K., Hutson P. et al. Phase II study of topotecan in patients with extensive-stage small-cell lung carcinoma of the lung // J. Clin. Oncol. 1996. Vol. 14, № 8. P.2345— 2352.

39.Sonpavde G., Ansari R., Walker P. et al. Phase II study of doxorubicin and paclitaxel as second-line chemotherapy of smallcell lung cancer // J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 23, №1. P.68—70.

40.Tummarello D., Mari D., Graziano F. et al. A randomised, controlled phase III study of cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine with etoposide (CAV-E) or teniposide (CAV-T), followed by recombinant interferon-alpha maintenance therapy or observation, in small cell carcinoma patients with complete responses // Cancer. 1997. Vol. 80, № 12. P.2222—2229.

41. Wolff A.C., Ettinger D.S., Neuberg D. et al. Phase II study of ifosfamide, carboplatin, and oral etoposide chemotherapy for extensive-disease small-cell lung cancer // Clin. Oncol. 1995. Vol.

13, № 7. P.1615—1622.

42. Wu M.F., Perng RP., Chen YM. et al. Experience with ifosfamide and etoposide combination chemotherapy in extensive-disease small-cell lung cancer // Chung. Hua I. Hsueh. Tsa Chin. (Taipei). 1997. Vol. 60, № 2. P.67—73.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.