Современные возможности пробиотической терапии в педиатрической практике Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 615.355.035

Л Т. Мырзабекова, д.м.н., Л М. Рахметилдаева, О. Я. Зельман, А. М. Тажимбетова, О. Ы. Онласынова, А. Б. Шолпанкулова, 3. Б. Джакибаева

Казахский медицинский университет непрерывного образования Детская государственная клиническая больница № 2 г. Ал маты, Казахстан

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ

ПРОБИОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

АННОТАЦИЯ

Современный пробиотический препарат лабицид Э4, эффективный в коррекции нарушений микробиоценоза у детей при атопическом дерматите, хронических воспалительно-деструктивных заболеваниях пищеварительного тракта, может быть рекомендован для профилактики антибиотик-ассоциированной диареи у детей. Хорошая переносимость лабицида 84, отсутствие нежелательных реакций позволяют использовать препарат у детей с раннего возраста.

Ключевые слова: нарушение микробиоценоза, дети, пробиотик, заболеваемость, лечение.

Нормальная микрофлора - это качественное и количественное соотношение разнообразных микробов отдельных органов и систем, поддерживающее биохимическое, метаболическое и иммунное равновесие макроорганизма, необходимое для сохранения здоровья человека. При этом наиболее важным фактором, способствующим нормальному развитию и функционированию организма ребенка, является микрофлора кишечника. На сегодняшний день в кишечнике человека найдено около 500 различных видов микроорганизмов, общее количество которых на порядок выше общей численности клеток макроорганизма [5]. Нормальная микрофлора толстой кишки подразделяется на анаэробные (90-95 %) и аэробные (5-10 %) микроорганизмы [1, 2].

До рождения ребенка желудочно-кишечный тракт не населен бактериями. В момент рождения происходит быстрая колонизация кишечника ребенка бактериями, входящими в состав интестинальной и вагинальной флоры матери. В результате образуется сложное сообщество микроорганизмов, состоящее из бифидобакте-рий, лактобацилл, энтеробактерий, клостридий и грамположительных кокков. После этого со-

став микрофлоры подвергается изменениям в результате действия нескольких факторов окружающей среды [4].

Основными факторами формирования микробиоценоза до и во время родов являются: генетические, микрофлора матери, микрофлора медицинского персонала, госпитальная микрофлора, медикаменты. После рождения имеют значение следующие факторы: состав грудного молока, состав искусственной смеси, про- и пре-биотики пищи. При этом важнейшим из них является естественное вскармливание, так как женское молоко содержит ряд веществ-преби-отиков, которые способствуют заселению кишечника определенными видами микроорганизмов в определенных количествах [4]. Так, у детей, находящихся на грудном вскармливании, основным компонентом кишечника являются би-фидобактерии, а у детей, находящихся на искусственном вскармливании, бифидобактерий значительно меньше. Микрофлора кишечника человека выполняет несколько важных для нормального функционирования организма функций. Одна из них - защита человека от колонизации экзогенными патогенными микроорганизмами и подавление роста уже имеющихся в кишечнике

патогенных микроорганизмов. Механизм этого явления заключается в конкуренции микрофлоры за питательные вещества и рецепторы связывания, а также в выработке нормальной микрофлорой определенных, ингибирующих рост патогенов, субстанций. Бактериостатическое действие оказывают низкомолекулярные метаболиты сахаролитической микрофлоры. К ним относятся молочная кислота и короткоцепочеч-ные жирные кислоты (пропионовая, масляная, валериановая, уксусная и др.). Кроме того, в процессе нормального метаболизма нормальная микрофлора кишечника способна образовывать перекись водорода, спирты, продуцировать ли-зоцим, а также другие вещества с антибиотической активностью, а именно реутерин, план-тарицин, лактоцидин, лактолин [1,2].

Индигенная микрофлора, обладая способностью вырабатывать ферменты (протеазы, амилазы, липазы и др.), усиливает гидролиз жиров, белков, углеводов, обеспечивая таким образом организм «хозяина» энергетическими и пластическими соединениями. Так, короткоцепочеч-ные жирные кислоты, образующиеся в результате ферментации нерасщепленных ранее углеводов, выполняют трофическую функцию и используются клетками слизистой оболочки кишечника как дополнительный источник энергии. Следовательно, улучшается функционирование защитного барьера слизистой оболочки кишечника [4].

Нормальная микрофлора кишечника участвует в энтерогепатической циркуляции желчных кислот. Это обеспечивается способностью бактерий деконъюгировать желчные кислоты в ди-стальных отделах подвздошной кишки. Деконъ-югированные желчные кислоты всасываются, и таким образом осуществляется постоянный их кругооборот [5].

Бактерии, населяющие толстый кишечник, участвуют в реализации иммунологических защитных механизмов. Так, известно, что они стимулируют лимфоидный аппарат кишечника, препятствуют деградации секреторного 1«А, стимулируют образование интерферона, образование иммуноглобулинов и иммунокомпетентных клеток. Доказано, что кишечная микрофлора, влияя на дифференцировку Т-хелперов в пейе-ровых бляшках, играет роль в индукции пищевой толерантности к пищевым аллергенам, в основе которой лежит баланс в системе Из1 /ТН2 (ТЫ субпопуляция определяет противоинфекци-

онную направленность иммунного реагирования, Th2 - поляризацию иммунного ответа по пути развития атопии). Так, лактобациллы, индуцируя образование субпопуляции Th3, способствуют синтезу трансформирующего фактора роста (TGF) и противовоспалительного IL10. В свою очередь, TGF препятствует развитию атопии, а ILIO переключает дифференцировку с Th2 на Thl - иммунный ответ, что также предотвращает развитие атопии.

При нарушении микробного равновесия в кишечнике нарушаются вышеперечисленные механизмы, что отражается на функционировании всего организма [5].

Для нормализации кишечной микрофлоры сегодня используют различные пробиотические препараты. Пробиотики - живые микроорганизмы и вещества микробного происхождения, оказывающие при естественном способе введения положительные эффекты на физиологические и метаболические функции, а также биохимические и иммунные реакции организма хозяина через оптимизацию его микроэкологического статуса [5]. Пробиотики подразделяются на следующие группы:

— монокомпонентные пробиотики,

— ассоциированные или поликомпонентные пробиотики,

— комбинированные пробиотики,

— пробиотики метаболитного типа,

— препараты, содержащие культуры бактерий, обладающих антагонистической активностью.

Одним из препаратов выбора в коррекции дис-биотических нарушений является пробиотик ла-бицид S4, содержащий живые лиофилизирован-ные молочно-кислые микроорганизмы, которые после приема препарата поддерживают нормальную микрофлору кишечника, а также восстанавливают нарушенный баланс. Содержание 4 видов живых бактерий в лабициде S4 обеспечивает нормализацию микрофлоры при различных расстройствах желудочно-кишечного тракта. Специально разработанная капсула гарантирует поступление бактерий в кишечник без контакта с содержимым желудка. Каждый вид бактерий обладает своеобразной активностью:

LactobacUhisacidophihis - эффективно колонизирует места нахождения болезнетворных бактерий, не давая им развиваться; быстро восстанавливает нарушенный баланс микрофлоры кишечника после применения антибиотиков.

Bifidobacteriumbifidum - наиболее эффективно подкисляет содержимое желудочно-кишечного тракта, что ингибирует развитие болезнетворных бактерий, стимулирует работу кишечника, способствует регуляции холестерина и липидов.

Lactobacilluscaseisubsp. Rhamnosus - способствует улучшению деятельности иммунной системы и снижает развитие рака толстой кишки.

Steptococcusthermophilus - производит лак-тазу (фермент, расщепляющий лактозу), тем самым уменьшает симптомы непереносимости лактозы.

Одна капсула лабицида S4 содержит 4 млрд. бактерий в следующих пропорциях: Lactobacillus acidophilus - 32,5 %, Bifidobacteriumbifidum -32,5 %, Lactobacilluscaseisubsp. rhamnosus -25 %, Steptococcusthermophilus - 10 % (вспомогательные вещества - мальтодекстрин, крахмал картофельный, магния стеарат, диоксид кремния, желатин, краситель (Е 171 диоксид титана).

Таким образом, лабицид S4 является достаточно эффективным и безопасным препаратом и может применяться в следующих случаях:

• нарушения физиологической микрофлоры кишечника во время и после лечения антибиотиками, сульфаниламидами и лучевой терапии;

• синдром недостаточности пищеварения, диспепсии;

• диарея, метеоризм, запоры различной этиологии;

• гастроэнтерит, колит;

• расстройства со стороны ЖКТ, вызванные сменой климата (поездки в другие экологические зоны);

• гипо- и анацидные состояния (в том числе при беременности);

• энтерогенные заболевания желчного пузыря и печени;

• кожные болезни аллергического генеза, в частности, экзема, крапивница (в составе комбинированной терапии);

• долечивание пациентов в реконвалесцент-ный период после перенесенного сальмонелле-за (в том числе детей грудного возраста).

Способ применения и дозы: Дети от 1 года до 6 лет принимают по 1 капсуле в день Дети старше б лет и взрослые принимают по 1 капсуле 2 раза в день во время еды или после

приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

Примечание: если ребенок не может проглотить капсулу, то ее можно вскрыть и смешать содержимое с небольшим количеством жидкости (чай, сок, подслащенная вода).

В связи с вышеизложенными свойствами препарата нами была проведена клиническая апробация препарата на базе ДГКБ № 2 г. Ал-маты.

Цель работы: оценка клинической эффективности пробиотического препарата лабицид 84 в терапии детей с воспалительно-функциональными заболеваниями пищеварительного тракта, детей с аллергическими заболеваниями и в комплексной терапии детей с респираторными заболеваниями.

Материалы и методы исследования

Проведено клиническое исследование с участием 60 детей (основная группа) в возрасте от 1 года до 15 лет, из них 21 (35 %) девочка и 39 (65 %) мальчиков. В исследование были включены дети из отделений: аллергодерматология -10, пульмонология - 10, гематология - 5 детей, дневной стационар - 15 и гастроэнтерологическое отделение - 20 детей.

По возрасту: 1-3 года (14 детей), 4-7 лет (11 детей), 8-11 лет (16 детей), 12-15 лет (19 детей). Поскольку дисбиотические расстройства, как правило, вторичны и наблюдаются на фоне других заболеваний, являясь чаще всего их следствием, то нозологическая структура была следующей:

I. Аллергодерматологическое отделение:

— аллергический дерматит;

— токсикоаллергический дерматит;

— бронхиальная астма;

— стрептодермия, распространенная форма.

II. Гематологическое отделение:

— геморрагический васкулит, смешанная форма.

III. Пульмонологическое отделение:

— острая внебольничная двусторонняя оча-гово-сливная пневмония. ДН1, 2 ст.;

— обструктивный бронхит.

IV. Отделение дневного стационара и гастроэнтерологическое отделение:

— язвенная болезнь луковицы двенадцатиперстной кишки, хеликобактерной этиологии;

— эрозивный гастродуоденит. Эрозии луковицы 12 ПК;

— хронический поверхностный гастродуо-денит;

— хронический эрозивный гастрит;

— очаговый атрофический гастрит.

Верификация заболеваний проводилась в соответствии с принятыми классификациями и на основании результатов клинико-параклиническо-го обследования. Для подтверждения диагноза проводились клинические, лабораторные (клинический анализ крови, мочи, копроцитограмма, анализ кала на яйца гельминтов и простейшие и др.), микробиологические исследования фекалий с использованием спектра дифференциально-диагностических и селективных сред и инструментальные исследования - ультразвуковое исследование (УЗИ) органов желудочно-кишечно-го тракта, фиброгастродуоденоскопия (ФГДС), рентгенография органов грудной клетки, аллер-готесты.

Основная группа (60 детей) получала лабицид 54 в зависимости от возраста. Курс лечения составил 2 недели.

В группе сравнения (30 детей) с коррекцией нарушенного микробиоценоза, лечение проводилось другим пробиотическим препаратом. Эффективность терапии изучали с учетом оценки динамики выраженности основных клинических симптомов, а также сравнительного анализа лабораторно-инструментальных методов исследования.

При оценке жалоб у всех детей установлено следующее: головная боль - 38,6 %,ощущение тяжести и переполнения в желудке - 48 % , тошнота - 59 %, рвота - 18 %, отрыжка - 11 %, изжога - 22 %, неприятный, горький вкус во рту -6,8 %, боли в животе и подложечной области после еды - 8 %, боли в правом подреберье -14 %, боли натощак, ночью или независимо от еды -22 %, острые боли в эпигастральной области, которым предшествовала обильная неукротимая рвота - 3,4 %, тупые постоянные боли -13,4 %, метеоризм - 11,2 %, запор или неустойчивый стул - 36,7 %.

Нарушение сна - 33,2 %, отсутствие аппетита - 42 %, вялость - 80 %, эмоциональная неустойчивость - 40 %, сильная потливость -13,4 %, кожная сыпь - 21,7 %, отеки на лице -13,4 %, ожирение - 6,7 %,вздутие живота -11,7 %, плотная печень - 6,7 %, язык обложен белым налетом - 78,4 %, кариес зубов - 56,7 %, урчание кишок - 8,4 %.

62 % - у детей исключительно грудное вскармливания до 6 мес. и 23 % - смешанное вскармливание до 6 мес., 15 % детей находились на искусственном вскармливании.

На диспансерном учете состояли 36 % детей с хроническими заболеваниями.

Анализ состояния детей с аллергическими заболеваниями показал, что в обеих группах наиболее часто наблюдался атопический дерматит (70 %). Бронхиальная астма, аллергический ринит и рецидивирующая крапивница встречались в обеих группах в единичных случаях.

При изучении акушерско-гинекологического анамнеза была установлена высокая частота встречаемости урогенитальных воспалительных заболеваний у матерей во время беременности как в основной группе (60 %), так и в контрольной группе (50 %), угрозы прерывания беременности (40 и 50 % соответственно) и анемия (70 % детей) основной группы. Из перенесенных заболеваний в обеих группах были зарегистрированы заболевания респираторного тракта, потребовавшие проведения антибактериальной терапии - в 4 (40 %) и 2 (20 %) случаях соответственно. Таким образом, факторами риска развития нарушения микробиоценоза у детей являются наличие различных воспалительных заболеваний мочеполовой сферы у матерей и угрозы прерывания беременности в акушерском анамнезе; перенесенные повторные заболевания органов дыхания, требовавшие антибактериальной терапии. Дисбиотические расстройства наиболее часто наблюдаются на фоне атопическо-го дерматита.

При микробиологическом анализе кала представлял интерес анализ частоты встречаемости той или иной формы дисбактериоза. Установлено, что дети имели преимущественно вторую его степень (60 и 50 % в основной и контрольной группах соответственно); анаэробный дисбак-териоз (со снижением уровня бифидо- и лакто-бактерий на 2-3 порядка) наблюдался в 20 и 10 % случаев, аэробный (со снижением количества нормальной кишечной палочки) - в 20 и 10 % случаев, смешанный - с такой же частотой, как и аэробный. Следует отметить, что значительно чаще, чем вышеуказанные варианты дисбактериоза как в основной, так и в контрольной группе, наблюдался дисбактериоз, ассоциированный с условно-патогенной флорой (в

АГИУВ

50 и 30 % случаев соответственно). Причем не обязательно имело место снижение уровня нормальной микрофлоры. Анализ спектра условно-патогенной флоры показал преобладание стафилококка (40 и 70 % в основной и контрольной группе соответственно), протей (70 и 30 % соответственно), кандиды и их ассоциации.

Доказательством роли микрофлоры в развитии аллергических заболеваний является работа Р. КаПотак' с соавт., которые в рандомизированном двойном слепом плацебо-конгролиру-емом исследовании, проведенном у детей первых 6 мес. жизни, показали, что использование пробиотиков с рождения приводит к снижению частоты и тяжести аллергических проявлений.

Нами проведены исследования по оценке клинико-бактериологической эффективности лабицида в коррекции нарушений микробиоценоза у детей гастроэнтерологического профиля. Под наблюдением находились 35 детей с клинически выраженным и бактериологически подтвержденным диагнозом в возрасте от 1 года до 15 лет. Клинический осмотр и бактериологическое исследование фекалий проводили до и после лечения. У всех детей клинические проявления соответствовали субкомпенсированной форме дисбактериоза кишечника. Варианты дисфункции кишечника были разными. У 7 (20 %) детей отмечались запоры с частотой стула 1 раз в 2-3 дня. У 24 (68,5 %) чел. стул был энтероколитного характера 2-5 раз в сутки с патологическими примесями в виде слизи и зелени. Нарушение стула сопровождалось метеоризмом и болевым синдромом у 20 детей (57,1 % случаев), снижением аппетита - в 37,1 % (13 детей). Нарушение биоценоза кишечника I степени выявлено у 8 (22,8 %) детей, II степени - у 27 (77,2 %). Дефицит инди-генных бактерий имели 18 (51,4 %) детей. У 22 (62,8 %) детей выделены различные УПМ (клебсиеллы, 8. аигеш, протеи и др.), в том числе у 10 (28,5 %) детей обнаружены ассоциации 2-3 видов.

У всех пациентов после лечения проведено контрольное бактериологическое исследование кала. Улучшение лабораторных показателей отмечено у 25 (71,4 %) пациентов, что проявлялось снижением частоты выделения УПМ и повышением популяционного уровня бифидо- и лактобактерий и молочно-кислых стрептококков.

После проведенного курса лечения положительная динамика по кишечному синдрому наблюдалась у 28 (80 %) детей, что проявлялось нормализацией стула у 8 (22,8 %) детей, улучшением характера стула у 27 (77,1 %). Переносимость лабицида Б4 у всех детей была удовлетворительной.

Одной из актуальных проблем клинической медицины является развитие у пациентов на фоне применения антимикробных препаратов антибиотико-ассоциированных диарей (ААД). По данным различных авторов, частота развития ААД у госпитализированных пациентов в зависимости от их профиля, класса используемых препаратов и действия предрасполагающих факторов может варьировать от 3 до 29 % [11]. Причем ААД могут протекать в различных формах: от нетяжелой самокупирующейся диареи до псевдомембранозного и фульминантно-го колита.

Широкое применение антибактериальных препаратов в поликлиниках и стационарах различного профиля придает данной проблеме общеклиническое значение. Тем не менее в настоящее время ей уделяется недостаточное внимание, что отнюдь не свидетельствует об отсутствии пациентов с ААД [12]. Недостаточная информированность врачей приводит к тому, что диареи у пациентов, получающих антибактериальную терапию (АБТ), чаще всего объясняют «дисбактериозом кишечника», который может служить лишь фоном для колонизации кишечника потенциально патогенной микрофлорой.

Для профилактики развития ААД в пульмонологическом отделении детям с воспалительными заболеваниями легочной паренхимы в комплексной терапии был применен лабицид 84. В исследовании МсРаг1апс1Ь.У. [13] показано профилактическое действие пробиотиков в отношении развития ААД. Наилучшие результаты достигаются при использовании комплексных пробиотических препаратов [13].

В исследование были включены 10 детей, средний возраст - 7,5 лет. Продолжительность их стационарного лечения составляла 5-12 дней (в среднем 9,2 дня). Антибактериальная терапия была назначена всем детям по показаниям в связи с переносимой острой пневмонией. Антибиотики применялись как в режиме монотерапии, так и в составе комбинированного лечения. Средняя продолжительность антибиотико-

терапии (как энтеральной, так и парентеральной) составила 7,5 дня. Был проведен анализ частоты развития ААД на фоне приема пробиотика. Диареей считались случаи, когда у пациента отмечалось более 3 патологических дефекаций в сутки. В ходе наблюдения отмечено снижение частоты развития диареи и других побочных эффектов, связанных с применением антибиотиков. При этом за весь период лечения не было зарегистрировано случаев непереносимости пробиотика лабицида 84 и не было обнаружено нежелательных явлений.

Все вышеизложенное позволяет рекомендовать комплексный пробиотический препарат лабицид 84 для профилактики антибиотик-ассо-циированной диареи.

Применение лабицида 84 в комплексной терапии геморрагического васкулита не сопровождалось появлением каких-то побочных эффектов и демонстрирует полную безопасность препарата.

Выводы:

1. Применение лабицида 84 в коррекции нарушений микробиоценоза у детей позволяет нормализовать частоту и консистенцию стула, купировать болевой синдром и метеоризм, проявления атопического дерматита.

2. У большинства пациентов при применении лабицида 84 отмечено улучшение лабораторных показателей, что проявлялось снижением частоты выделения условно-патогенных бактерий, а также повышением популяционного уровня бифидо- и лактобактерий на порядок от исходного.

3. Препарат лабицид 84 может быть рекомендован для профилактики антибиотик-ассо-циированной диареи у детей.

4. Хорошая переносимость лабицида 84, отсутствие нежелательных реакций позволяют использовать препарат в коррекции нарушенного микробиоценоза кишечника у детей с раннего возраста.

ЛИТЕРАТУРА

1 Белоусов Ю. В., Коляда О. П. Гастроентеролопя дитя чоговшу. - Киев: СПД, 2007. - 440 с.

2 Килгур Т. Колики у детей грудного возраста // Доказательная медицина. - 2005. - № 4. - 2007. -№3. - С. 5-13.

4 Самсыгина Г. А. Кишечная колика у детей . - М., 2000. - 165 с.

5 Хавкин А. И. Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта у детей раннего возраста: пособ. для врачей. - М., 2001. - С. 16-17.

6 Casas I. A., Dobrogosz W. J. Validation of the probiotic concept: Lactobacillus reutericonAfers broad spectrum protection against disease in humans and animals // Microb. Ecol. Health Dis. - 2000. -№ 12. - P. 247-285.

7 Drossman D. A. , Genie M. G. The Fuctional Gastrointestinal Disorders. Diagnosis, Patophysiology and tritment // A Multinational Consensus. - 1994. - 370 p.

8 Holtzel A. The first low molecular weight antibiotic from lactik acid bacteAria: Reutericyclin, a new tetramic acid // AngewChemlntEd. - 2000. - № 39. - P. 2766-2768.

9 Chung Т. C., Axelsson L., LindgrenS. E., Dobrogosz W.J. In vitro studies on reuterin synthesis by Lactobacillus reuteri // MIcrob.Ecol. Health Dis. - 1989. - № 2. - P 137-144.

10 Axelsson L. , Chung Т., DobroAgosz W., Lindgren S. Production of a broad spectrum antimicrobial substance by Lactobacillus reuteri // Microbial. Ecol. Health Dis, 1989. - P. 2131-2136.

11 McFarlandL. V. Diarrhea acquired in the hospital // Gastroenterol Clin North Am 1993; 22:563-77.

12 Малое В. А., Пак С. Г., Несвижскгш Ю. В., Кондратьева Т. В. Диагностика антибиотико-ассоциированных колитов, обусловленных Clostridiumdifficile: матер. VI Рос.-итал. науч. конф. // Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика, 2000; СПб., Россия. - С. 156.

13 McFarlandL. V. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease // The J Gastroenterol. - 2006. - 101 8 12-822.

ТУЙ1Н

Пробиотикалык, препарат лабицид S4 микробиоциноз бузылыстарын реттеуде атопиялык, дерматит-пен ауыратын балаларда, ас корыту жуйеаын, созылмалы- деструктива кабынуларында Ka3ipri кезде ете THiMfli. Лабицид S4 препараты таты да антибиотиктермен байланысты диарея профилактикасында да ^олданылады. Лабицид S4 препаратыныц Kepi эсерлертщ жоктыгы ерте жастаты балаларта да колданута мумкшдк бередк

Туйшд1 сездер: микробиоценоздыц бузылуы, сэбилер, пробиотик, наукастьщ, ем.

SUMMARY

Modern probiotic preparation ofJla6i^n,q S4 is effective in the correction of violations of microbiocenosis for children at atopic dermatitis, chronic inflammatory-destructive diseases of digestive tract. Preparation of Jla6n-ц^11ц S4 can be recommended for the prophylaxis of aHTn6noTMK-accoiJiMMpoBaHHoiiflMapeM for children. Good bearableness of Jla6i^n,qa S4, absence of undesirable reactions allows to use preparation for children from early age.

Key words: disturbance of microbiocenosis, children, probiotic, sickness, treatment.