Современные возможности лечения местно-распространенного и рецидивного базальноклеточного рака кожи головы и шеи с использованием ингибитора сигнального пути Hedgehog: клинические наблюдения Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Современные возможности лечения местно-распространенного и рецидивного базальноклеточного рака кожи головы и шеи с использованием ингибитора сигнального пути Hedgehog:

клинические наблюдения

А.П. Поляков1, Е.Ю. Васильева1, А.А. Поляков2

'Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр радиологии Минздрава России»; Россия, '25284 Москва, 2-й Боткинский пр., 3; ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;

Россия, ''7997Москва, ул. Островитянова, '

Контакты: Андрей Павлович Поляков [email protected]

Цель исследования — представить данные об эффективности использования ингибитора сигнального пути Hedgehog при местно-распространенных и рецидивирующих формах базальноклеточного рака кожи (БКРК) головы и шеи.

Материалы и методы. Сопоставлены данные международных клинических рекомендаций и исследований ERIVANCE, STEVIE. Описаны 2 клинических примера применения ингибитора сигнального пути Hedgehog висмодегиба.

Результаты. По данным исследования ERIVANCE, частота объективного ответа при метастатической форме БКРК составила 48,5 %, при местно-распространенной — 60,3 %; медиана выживаемости без прогрессирования — соответственно 9,3 и '2,9 мес. Медиана общей выживаемости при метастатическом БКРК составила 33,4 мес, а для пациентов с неоперабельным БКРК не достигнута. По данным исследования STEVIE, висмодегиб позволял контролировать заболевание у 93 % пациентов с распространенным БКРК и у 72 % с метастатическим БКРК. Медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов с распространенным БКРК составила 24,5мес, а у пациентов с метастатическим БКРК — '3,' мес. В исследованиях ERIVANCE BCC и STEVIE большинство нежелательных эффектов висмодегиба были I—II степени. В обоих клинических наблюдениях прием висмодегиба в течение 3 мес в дозе '50 мг/сут привел к визуальному уменьшению размеров очага костной деструкции, которое подтверждено данными компьютерной томографии. Пациентам рекомендовано продолжить терапию данным препаратом. Заключение. Стандартов лечения БКРК на поздних стадиях долгое время не существовало, однако сейчас применение ингибитора сигнального пути Hedgehog висмодегиба может считаться методом выбора при неоперабельных и метастатических формах БКРК, поскольку он характеризуется высокой эффективностью.

Ключевые слова: местно-распространенный и рецидивирующий базальноклеточный рак кожи головы и шеи, сигнальный путь Hedgehog, ингибитор сигнального пути Hedgehog, висмодегиб

Для цитирования: Поляков А.П., Васильева Е.Ю., Поляков А.А. Современные возможности лечения местно-распространенного и рецидивного базальноклеточного рака кожи головы и шеи с использованием ингибитора сигнального пути Hedgehog: клинические наблюдения. Опухоли головы и шеи 20'9;9('):20—7.

DOI: 10.17650/2222-1468-2019-9-1-20-27

Modern methods of treatment of locally-advanced and recurrent basal cell carcinoma of the head and neck with using signal pathway

inhibitor Hedgehog: clinical cases

Â.P. Polyakov1, E.Iu. Vasileva1, Â.Â. Polyakov2

P.A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute — branch of the National Medical Research Radiology Center of the Ministry of Health of Russia; 3 2nd Botkinsky Proezd, Moscow 125284, Russia; 2N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russia

The study objective is to analyze the efficacy of a hedgehog signaling pathway inhibitor in locally advanced and recurrent basal-cell carcinoma (BCC) of the head and neck.

Materials and methods. We compared the information from international clinical guidelines and two clinical trials (ERIVANCE and STEVIE). We also provide two case reports of a hedgehog signaling pathway inhibitor (vismodegib) use.

Results. In the ERIVANCE trial, the objective response rate was 48.5 % in patients with metastatic BCC and 60.3 % in patients with locally advanced BCC. The median progression-free survival was 9.3 and 12.9 months in participants with metastatic and locally advanced BCC respectively. The overall survival reached 33.4 months in patients with metastatic BCC and was not reached in patients with inoperable BCC.

According to the results of the STEVIE trial, vismodegib ensured disease control in 93 % of patients with locally advanced BCC and 72 % of patients with metastatic BCC. The median progression-free survival was 24.5 and 13.1 months in participants with locally advanced and metastatic BCC respectively. The majority of vismodegib-realted adverse events in both ERIVANCEBCC and STEVIE trials were grade I/II adverse events. In the two clinical trials, vismodegib at a dose of 150 mg per day during 3 months caused visual reduction of the bone destruction focus, which was confirmed by computed tomography. Patients were recommended to continue therapy with vismodegib. Conclusion. Until recently, there were no treatment standards for late-stage BCC. Currently, hedgehog signaling pathway inhibitors, such as vismodegib, can be considered as a method of choice for patients with inoperable and metastatic BCC, since this therapy demonstrated high efficacy.

Key words: locally-advanced/recurrent basal cell carcinoma, head and neck, signal pathway inhibitor Hedgehog, Hedgehog signaling pathway inhibitors, vismodegib

For citation: Polyakov A.P., Vasileva E.Iu., Polyakov A.A. Modern methods of treatment of locally-advanced and recurrent basal cell carcinoma of the head and neck with using signal pathway inhibitor Hedgehog: clinical cases. Opukholi golovy i shei = Head and Neck Tumors 2019;9(1):20—7.

Введение

В настоящее время рост заболеваемости раком кожи отмечается во всем мире, ежегодно диагностируется около 3,5 млн новых случаев [1]. Среди злокачественных эпителиальных новообразований кожи ба-зальноклеточный рак кожи (БКРК) лидирует, его доля колеблется от 75 до 97 % и продолжает неуклонно увеличиваться (рис. 1).

Являясь медленно растущей формой рака, БКРК характеризуется местно-деструктивным воздействием [1]. При адекватном лечении на ранних стадиях данная форма редко рецидивирует. Однако на запущенных стадиях БКРК вызывает деструкцию окружающих тканей и может метастазировать, что, в свою очередь, приводит к летальному исходу [2]. Метастазы базаль-ноклеточного рака встречаются редко — с частотой от 0,0028 до 0,55 % [2].

Основная цель лечения БКРК — полное удаление опухоли с сохранением функционального состояния органов и достижение удовлетворительных косметических результатов [1]. Для этого проводят хирургические вмешательства, фотодинамическую (ФДТ) и лучевую (ЛТ) терапию. Реже применяется криодеструкция и системная химиотерапия. При выборе метода лечения конкретного пациента необходимо учитывать ги-стоморфологический вариант опухоли, размер и лока-

1000 800 600 400 200 0

780

482 482

176

■ 34

Австралия/ Australia

США/USA

Германия/ Germany

Россия /Russia

Рис. 1. Заболеваемость базальноклеточным раком кожи в разных странах (данные из [1])

Fig. 1. Incidence of basal-cell carcinoma in different countries (adaptedfrom [1])

лизацию очага, возраст и состояние здоровья пациента [3, 4]. При местно-распространенном и рецидивирующем БКРК целесообразность и эффективность вышеперечисленных методов сомнительна, поскольку не обеспечивает полного удаления опухоли, и в этом случае возможно применение таргетных препаратов.

Сигнальный путь Hedgehog

Серьезным достижением в молекулярной биологии стало понимание роли сигнального пути Hedgehog в возникновении БКРК. Нарушения функционирования сигнального пути Hedgehog лежат в основе развития БКРК у 90 % больных.

Hedgehog — сигнальный путь, который состоит из 3 генов (Sonic Hedgehog, Indian Hedgehog и Desert Hedgehog), 2 гомологов рецепторов Patched (PTCH1 и PTCH2) и 3 аналогов транскрипционных факторов (активатор транскрипции Glil, Gli2 и репрессор транскрипции Gli3) [5—7].

Ключевые компоненты сигнального пути Hedgehog:

1. Лиганд Hedgehog (Hedgehog ligand, Hh) инициирует передачу сигнала по сигнальному пути Hedgehog.

2. Hh-рецептор Patched (трансмембранный белок PTCH, Hedgehog ligand receptor Patched), в норме подавляющий активность белка SMO.

3. Трансмембранный рецептор Smoothened (белок SMO, cell surface signal transducer Smoothened), в норме подавляемый PTCH, что предотвращает запуск сигнального каскада Hedgehog.

4. Эффекторы, передающие нисходящий сигнал — цитозольный белковый комплекс. Активация приводит к экспрессии специфических генов, запускающих клеточную пролиферацию и дифференцировку.

Патологическая активация белка SMO — ключевое звено нарушения функционирования сигнального

пути Hedgehog. Ее запуск происходит вне зависимости от внешних активирующих сигналов и вызывает неконтролируемый внутриклеточный сигнальный каскад, который приводит к постоянной пролиферации клеток и развитию опухоли [8]. При различных видах рака патологической активации сигнального пути Hedgehog способствуют 2 различных механизма:

1. Лиганднезависимая активация, обусловленная мутациями (например, при БКРК).

2. Лигандзависимая активация, обусловленная гиперэкспрессией лиганда Hh клетками опухоли (при других видах опухолей) [9] (рис. 2, 3).

Патологическая активация сигнального пути Hedgehog и его понимание открыли новые возможности в изучении его роли при БКРК. С мутациями

Рис. 2. Схема активации сигнального пути Hedgehog. При активации сигнального пути Hedgehog лигандом происходит экспрессия генов и деление клетки. Hh — лиганд Hedgehog; PTCH — Hedgehog-рецептор Patched; Gli — семейство транскрипционных факторов (адаптировано из [10])

Fig. 2. Hedgehog pathway activation. When Hedgehog ligand activates the Hedgehog pathway the cell responds by activating expression of target genes. Hh — Hedgehog ligand; PTCH — Hedgehog ligand receptor, Patched; Gli — family of transcription factors (adapted from [10])

генов, экспрессирующих сигнальные белки пути Hedgehog (прежде всего PTCH1 и SMO), ассоциировано большинство случаев БКРК [11].

В 2006 г. компания Genentech подала заявку на исследование нового лекарства, которое относится к низкомолекулярным соединениям и ингибирует SMO, подавляя лигандзависимую и лиганднезависимую гиперактивность сигнального пути [11].

В марте 2012 г. на основании результатов исследования ERIVANCE BCC появился первый лекарственный препарат, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration) для лечения взрослых пациентов с распространенным БКРК, — висмодегиб. Показаниями для применения препарата стали: метастатическая форма БКРК, рецидивная форма БКРК после хирургического лечения, местно-распространенная форма БКРК, не подлежащая хирургическому лечению и ЛТ.

Висмодегиб — низкомолекулярный селективный ингибитор SMO сигнального пути Hedgehog. Молярная масса составляет 421,3 г/моль. Способ применения и доза: перорально по 150 мг (1 капсула) 1 раз в сутки. Для назначения этого препарата опухоль должна соответствовать минимум 2 критериям SELECT-M:

1. Диаметр очага >10 мм.

2. Инвазия опухоли в подкожную клетчатку, мышцы, слизистые оболочки, хрящевую и костную ткань.

3. Локализация опухоли в области глаза, уха, черепа.

4. Ожидаемая деформация вплоть до уродства при проведении хирургического лечения или ЛТ.

5. Успешное проведение радикальной операции маловероятно или невозможно.

Рис. 3. Схема мутации сигнального пути Hedgehog при базальноклеточномраке: а — инактивация Hedgehog-рецептора Patched (PTCH); б — активация рецептора Smoothened (SMO). Gli — семейство транскрипционных факторов (адаптировано из [10])

Fig. 3. Mutation-driven Hedgehog signaling is involved in basal cell carcinoma: а — inactivating Hedgehog ligand receptor Patched (PTCH) mutations; б — activating cell surface signal transducer Smoothened (SMO) mutations. Gli — family of transcription factors (adapted from [10])

1,0

0,8

t 0,6 сС

ей ©

iE 0,4

S ^

та с

I 0,2

0,0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 32 36 38 42 45 48 51 Число мциентов / Ша at ri± Общая выживаемость, мес / Overall survival, months

с метастатическим БКРК / metastatic BCC 33 33 33 29 25 22 20 18 18 16 15 12 10 7 2 0 0 0

с местно-распространенным БКРК / locally advanced BCC 63 61 58 56 52 48 45 43 42 41 40 38 37 25 13 8 2 0

Рис. 4. Кривые Каплана—Майера, отражающие общую выживаемость пациентов в исследовании ERIVANCEBCC (адаптировано из [11]). БКРК— базальноклеточный рак кожи

Fig. 4. Kaplan—Meier plots of overall survival in the ERIVANCE BCC trial. BCC — metastatic basal cell carcinoma (adapted from [11])

X* u.,

• I "''-I I.....Ц ■

1-1 "'I* w 1 + - - « - ■++---it

- - - - Метастатический БКРК / Metastatic BCC (n = 33) -Местно-распространенный БКРК / Locally advanced BCC (n = 63)

6. Наличие 2 и более рецидивов в одном и том же месте после проведения хирургического лечения.

7. Метастазы в регионарные лимфатические узлы, легкое, печень, кости и т. д. [11].

Эффективность и безопасность висмодегиба при прогрессирующем БКРК изучены в многоцентровом исследовании II фазы ERIVANCE ВСС. В нем приняли участие 104 пациента (33 с метастатическим БКРК и 71 с местно-распространенным БКРК). Медиана времени до развития ответа при метастатическом БКРК составила 14,8 мес, при местно-распро-страненном — 26,2, срок наблюдения — 39 мес. Частота объективного ответа при метастатической форме БКРК составила 48,5 %, при местно-распро-страненной форме — 60,3 %. Медиана общей выживаемости у больных метастатическим БКРК составила 33,4 мес, а в группе местно-распространенного БКРК

1,0 0,8

!

I 0,6 р

г 0,4 ^

ГО с

Л 0,2

не достигнута — более 50 % больных на момент среза данных (в ноябре 2012 г.) живы (рис. 4). Медиана выживаемости без прогрессирования у больных метастатическим БКРК составила 9,3 мес, а у больных местно-распространенным БКРК — 12,9 мес [11] (рис. 5).

В 2015 г. опубликованы данные многоцентрового открытого исследования STEVIE, цель которого — оценка безопасности применения висмодегиба для лечения прогрессирующего и метастатического БКРК в рутинной клинической практике. В нем приняли участие 1227 пациентов из 36 стран. Критериями включения были возраст 18 лет и старше, оценка исходного общего состояния 0—2 балла по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная объединенная онкологическая группа), нормальное функционирование внутренних органов. Первичными конечными точками лечения были случаи нежелательных явлений; оценивались их частота и характер, а также частота

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 32 36 38 42 45 48

Число пациентов / Number at risk: Выживаемость без прогрессирования, мес / Progression-free survival, months

с метастатическим БКРК / metastatic BCC 33 31 26 16 12 10 7 6 4 4 3 1 1 0 0 0 0

с местно-распространенным БКРК / locally advanced BCC 63 55 42 38 24 19 17 16 13 10 7 5 3 3 1 1 0

Рис. 5. Кривые Каплана—Майера, отражающие выживаемость без прогрессирования пациентов в исследовании ERIVANCE BCC (адаптировано из [11]). БКРК — базальноклеточный рак кожи

Fig. 5. Kaplan—Meier plots ofprogression-free survival in the ERIVANCE BCC trial. BCC — metastatic basal cell carcinoma (adaptedfrom [11])

iS 50

40

30

20

10

■93 %

Контроль заболевания / Disease control

34 %

33 %

Полный ответ / Частичный Complete ответ / Partial response response (n = 153) (n = 149)

26 % I

Стабилизация /

Stabilization (n = 118)

2 % Прогрессиро-

вание / Progression (n = 11)

5 %

Нет данных/

No data

(n = 22)

50

40

30

20

72 %

Контроль заболевания / Disease control

34 %

7 %

14 %

14 %

Полный ответ / Частичный Стабилиза- Прогрессиро- Нет данных /

Complete ответ / Partial ция / вание / No data

response response Stabilization Progression (n = 4)

(n = 2) (n = 9) (n = 10) (n = 4)

10

0

0

Рис. 6. Контроль заболевания у пациентов с распространенным базаль-ноклеточным раком кожи (n = 453) в исследовании STEVIE (данные получены из [12])

Fig. 6. Disease control in patients with advanced basal cell carcinoma (n = 453) in the STEVIE trial (data obtained from [12])

Рис. 7. Контроль заболевания у пациентов с метастатическим базаль-ноклеточным раком кожи (n = 29) в исследовании STEVIE (данные получены из [12])

Fig. 7. Disease control in patients with metastatic basal cell carcinoma (n = 29) in the STEVIE trial (data obtained from [12])

нежелательных явлений, повлекших за собой прекращение или прерывание лечения, и летальность) [12].

Вторичные конечные точки предполагали оценку частоты ответа по шкале RECIST (Response evaluation criteria in solid tumours), времени до получения ответа, длительности ответа, выживаемости без прогрессиро-вания и общей выживаемости, качества жизни. Пациенты принимали висмодегиб по 150 мг в день до про-грессирования заболевания, развития непереносимых

Нежелательные явления при приеме висмодегиба (адаптировано из [12]) Adverse events rates assessed during the use of vismodegib (adaptedfrom [12])

токсических эффектов или выхода пациента из исследования. При прогрессировании назначалась другая противоопухолевая терапия (на усмотрение лечащего врача).

Прием висмодегиба сокращал размеры опухоли и позволял контролировать заболевание у 93 % пациентов с распространенным БКРК (рис. 6) и у 72 % пациентов с метастатическим БКРК (рис. 7). Висмодегиб увеличивал медиану выживаемости без прогрес-

Нежелательное явление Частота, абс. (%) Rates, abs. (%)

I степень II степень III степень Grade 3 IV степень V степень

Мышечные спазмы Muscle spasms 165 (33) 114 (23) 38 (8) - -

Алопеция Alopecia 178 (36) 127 (25) 2 (<1) - -

Дисгевзия Dysgeusia 156 (31) 102 (20) 11 (2) - -

Астения Asthenia 76 (15) 51 (10) 12 (2) 1 (<1) 1 (<1)

Снижение аппетита Decreased appetite 76 (15) 39 (8) 11 (2) - -

Снижение массы тела Weight loss 72 (14) 71(14) 17 (3) 1 (<1) -

Диарея Diarrhoea 64 (13) 16 (3) 3 (<1) - -

Тошнота Nausea 59 (12) 20 (4) 1 (<1) - -

Агевзия Ageusia 55 (11) 46 (9) 10 (2) 1 (<1) -

Утомляемость Fatigue 50 (10) 18 (4) 11 (2) 1 (<1) -

Рис. 8. Пациент А. с нерезектабельным базальноклеточным раком кожи волосистой части головы: а — до лечения висмодегибом; б — через 3 мес приема висмодегиба; в — через 5 мес приема препарата. Пунктиром обозначены границы очага костной деструкции

Fig. 8. Patient A. with non-resectable basal-cell carcinoma of the scalp: a — before treatment with vismodegib; б — after 3 months of treatment; в — after 5 months of treatment. The dotted line shows the borders of the bone destruction focus

сирования у пациентов с распространенным БКРК до 24,5 мес, а у пациентов с метастатическим БКРК — до 13,1 мес [12].

При оценке профиля безопасности висмодегиба в исследовании ERIVANCE BCC и STEVIE большинство нежелательных явлений были контролируемыми, их выраженность соответствовала I—II степени (см. таблицу). Медиана появления нежелательных явлений: мышечных спазмов — 2,8 мес, алопеции — 5,5 мес, дисгевзии — 6,5 мес.

Общенациональная онкологическая сеть США (National Comprehensive Cancer Network) включила висмодегиб в клинические рекомендации по лечению первичного БКРК высокой степени риска [1].

Под наблюдением в отделении микрохирургии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена находятся 5 пациентов с местно-распространенным и рецидивирующим БКРК волосистой части головы, которые проходят лечение препаратом висмодегиб в течение 1—11 мес (по 150 мг (1 капсула) в день ежедневно до прогресси-рования заболевания или развития неприемлемых токсических эффектов).

Клиническое наблюдение 1

Пациент А., 56 лет. Из анамнеза известно, что по поводу БКРК волосистой части головы в декабре 2014 г. по месту жительства была проведена ЛТ (суммарная очаговая доза 62 Гр). Был получен частичный ответ в виде уменьшения размера опухоли. В дальнейшем пациент лечение не получал.

По поводу продолжающегося роста опухоли обратился в Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена в августе 2017 г.

Рис. 9. Компьютерная томография головы пациента А., трехмерная реконструкция: а — до лечения висмодегибом; б — через 3 мес приема вис-модегиба. Пунктиром обозначены границы очага костной деструкции Fig. 9. Patient A. computed tomography scan of the head, 3D reconstruction: a — before treatment with vismodegib; б — after 3 months of treatment. The dotted line shows the borders of the bone destruction focus

По данным компьютерной томографии (КТ) головы от 03.08.2017: левая половина лобной кости и левая теменная кость неравномерной толщины, визуализируются их изъеденные наружные контуры, в теменной и частично в лобной кости — дефект с неравномерными краями размерами 56 х 57 мм. Костная ткань в описываемой области неравномерно уплотнена.

По данным цитологического исследования — БКРК.

С учетом неэффективности ранее проведенного лечения, наличия абсолютных признаков нерезектабель-ности опухоли, а также удовлетворительного состояния пациента (оценка 0 баллов по шкале ECOG), клинико-лабораторных показателей в пределахреференсных значений, а также отсутствия выраженной сопутству-

ющей патологии рекомендовано проведение таргетной терапии препаратом висмодегиб.

В течение 3 мес пациент принимал висмодегиб в дозе 150 мг/сут.

В феврале 2018 г. при контрольном осмотре зарегистрировано визуальное уменьшение очага костной деструкции (рис. 8). По данным контрольной КТ(февраль 2018 г.) установлено уменьшение размеров костного дефекта на 30 % (рис. 9). Субъективно — без изменений. Лабораторно-клинические показатели за данный период не изменились. Пациенту рекомендовано продолжить терапию препаратом висмодегиб.

Клиническое наблюдение 2

Пациентка Б., 78 лет. Поступила с клиническим диагнозом БКРК волосистой части головы I стадии (Т1ШМ0). В 2007-2008 гг. проведены 2 курса ФДТ.

По поводу рецидивов опухоли выполнены: в 2009 г. — лазерная деструкция, в 2010 и 2012 гг. — хирургические вмешательства, в 2013 г. — ЛТ (суммарная очаговая доза 60 Гр). В 2015 г. по поводу рецидива рака (гТ3ШМ0) осуществлена ФДТ. В 2016 г. по поводу рецидива рака (гТ4аШМ0) проведены 2 курса ФДТ.

В сентябре 2017 г. пациентка обратилась в Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена по поводу рецидива БКРК (гТ4аШМ0).

По данным КТ (сентябрь 2018 г.): в мягких тканях затылочной области определяется участок инфильтрации размерами 10 х 10 х 56мм. Инфильтрат на широком основании прилежит к затылочной кости, фрагментарно ее разрушая на участке размерами 19 х 16 мм (рис. 10).

Назначена стандартная доза висмодегиба — 150 мг/сут.

Через 3 мес приема висмодегиба отмечено уменьшение очага костной деструкции на 95 % (рис. 11).

При повторной КТ зарегистрировано уменьшение размеров опухолевого инфильтрата в затылочной

Рис. 10. Компьютерная томография головы пациентки Б. до начала лечения висмодегибом: а — трехмерная реконструкция; б — горизонтальная проекция

Fig. 10. Patient Б., computed tomography scan of the head before treatment with vismodegib: a — 3D reconstruction; б — horizontal projection

Рис. 11. Пациентка Б. с рецидивирующим базальноклеточным раком кожи волосистой части головы: а — до лечения висмодегибом; б — через 3 мес приема висмодегиба

Fig. 11. Patient Б. with recurrent basal-cell carcinoma of the scalp: a — before treatment with vismodegib; б — after 3 months of treatment

области: в подкожной клетчатке за пределами костных структур объемный процесс на фоне послеоперационных изменений не визуализируется, хотя сохраняется уплотнение мягких тканей в области ранее визуализируемых костных дефектов.

Через 7 мес произошла стабилизация процесса. Рекомендовано продолжить прием висмодегиба.

заключение

Хирургическое лечение первичных опухолей, т. е. начальных и местно-распространенных форм БКРК головы и шеи, остается «золотым стандартом» и должно проводиться строго в специализированных онкологических учреждениях, обеспечивающих возможность выполнения одномоментной реконструкции. Такие методы, как ЛТ и ФДТ, в качестве монотерапии рассматриваются как альтернативные варианты для пациентов группы низкого риска, а также пожилых пациентов с местно-распространен-ными опухолями и выраженной сопутствующей патологией. У пациентов с 2 и более рецидивами и местно-распространенной формой заболевания предпочтительно комбинированное лечение. Однако следует с осторожностью относиться к применению криотерапии, ФДТ и лазерной деструкции при локализации опухоли на коже головы и шеи из-за высокого риска рецидива.

У небольшой части больных БКРК (около 1,6 %, по данным других авторов — до 7 %) возможности хирургического лечения и ЛТ ограничены. Стандартов терапии поздних стадий заболевания, включая метастатический БКРК, долгое время не существовало. Первым препаратом для такой терапии стал ингибитор сигнального пути Hedgehog висмодегиб. Терапия вис-модегибом признана методом выбора при неоперабельных и метастатических формах БКРК, так как она характеризуется высокой эффективностью (частота объективного ответа — 96 %).

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Basal cell skin cancer. Version 1.2018. Available at: http://oncolife.com. ua/doc/nccn/Basal_Cell_Skin_Cancer.pdf

2. McCusker M., Basset-Seguin N., Dummer R. et al. Metastatic basal cell carcinoma: prognosis dependent on anatomic site and spread of disease. Eur J Cancer 2014;50(4):774-83. DOI: 10.1016/j. ejca.2013.12.013. PMID: 24412051.

3. Nakai N., Takenaka H., Katoh N. et al. Basal cell carcinoma with a skip lesion on the nose after repeated cryotherapy. J Dermatol 2010;37(4):390-2.

DOI: 10.1111/j.1346-8138.2010.00825.x. PMID: 20507415.

4. Tabuchi K., Okubo H., Takahashi K. et al. Nevoid basal cell carcinoma syndrome: report of an aggressive case with ethmoid sinus invasion. Auris Nasus Larynx 2003;30(4):421-3. PMID: 14656570.

5. Heffelfinger C., Ouyang Z., Engberg A. et al. Correlation of global microRNA expression with basal cell carcinoma subtype. G3 (Bethesda) 2012;2(2):279-86.

DOI: 10.1534/g3.111.001115. PMID: 22384406.

6. Callahan C.A., Ofstad T., Horng L. et al. MIM/BEG4, a Sonic Hedgehog-responsive gene that promotes Gli-dependent transcription. Genes Dev 2004;18(22):2724-9. DOI: 10.1101/ gad.1221804. PMID: 15545630.

7. Lin A., Hahn S.M. Photodynamic therapy: a light in the darkness? Clin Cancer Res 2009;15(13):4252-3. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0964. PMID: 19509131.

8. Nusslein-Volhard C., Wieschaus E. Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila. Nature 1980;287(5785):795-801.

PMID: 6776413.

9. Ogden S.K., Ascano M. Jr, Stegman M.A., Robbins D.J. Regulation of Hedgehog signalling: a complex story. Biochem Pharmacol 2004;67(5):805-14. PMID: 15104233.

10. Hedgehog signaling pathway: presentation. Published by E. Huddle. Available at: http://slideplayer.com/slide/3581480.

11. Sekulic A., Migden M.R., Basset-Seguin N. et al. Long-term safety and efficacy of vis-modegib in patients with advanced basal cell carcinoma: final update of the pivotal ERIVANCE BCC study. BMC Cancer 2017;17(1):332. DOI: 10.1186/s12885-017-3286-5. PMID: 28511673.

12. Basset-Seguin N., Hauschild A., Grob J.J. et al. Vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma (STEVIE): a preplanned interim analysis of an international, open-label trial. Lancet Oncol 2015;16(6):729-36. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)70198-1. PMID: 25981813.

Вклад авторов

А.П. Поляков: разработка дизайна исследования, отбор пациентов для проведения таргетной терапии, получение данных для анализа, анализ полученных данных;

Е.Ю. Васильева: осмотр пациентов, проведение контрольного обследования, написание текста статьи; А.А. Поляков: обзор публикаций по теме статьи. Authors' contributions

А.Р. Polyakov: developing the research design, selection of patients for targeted therapy, obtaining data for analysis, analysis of the obtained data; E.Iu. Vasileva : examining the patients, including control, article writing; А.А. Polyakov: reviewing of publications of the article's theme.

ORCID авторов/ORCID of authors

А.П. Поляков/А.Р. Polyakov: https://orcid.org/0000-0003-2095-5931 Е.Ю. Васильева/E.Iu. Vasileva : https://orcid.org/0000-0003-2530-5575 А.А. Поляков/А.А. Polyakov: https://orcid.org/0000-0003-4117-0041

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.

Информированное согласие. Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных. Informed consent. All patients gave written informed consent to the publication of their data.

Статья поступила: 11.01.2019. Принята к публикации: 28.02.2019. Article received: 11.01.2019. Accepted for publication: 28.02.2019.