CC BY
87
белсендендiретiн, ауырсынуды басатын, дезинтоксикациялык, гемостатикалык, антигипоксиялык эсерлерi бар. Акушерлт жэне гинекологиялык аурулардь кешендi емдеуде озонотерапияны колдану емдеу мерзiмiн кыскартуга, организмшч аллергизациясы каупiн темендетуге жэне экономикалык шыгындарды айтарлыктай темендетуге мумкшд^бередк
Негiзгiсвздер:акушерлiкiсiжэнегинекологиядаFы озонотерапия, озон емшщтшмдшт.
summary
S.K. BALMAGAMBETOVA APPLICATION OF OZONE TECHNOLOGIES IN OBSTETRICS AND GYNECOLOGY
West Kazakhstan Marat Ospanov state medical university, оbstetrics and gynecology chair, Aktobe city
In the article lasting experience of medical ozone using is analyzed besides pathogenetic basing of its application in obstetrics and gynecology is given. The ozone therapy deservedly has become the most widespread among modern methods of treatment all over the world because ofits multiple effects. There is the bactericidal effect. It's known that the ozone kills practically all kinds of viruses, bacteria, protozoa and fungi. Moreover, there are other effects - antiphlogistical, haemostatical, immune system stimulating, antioxidant, anаesthetical, detoxificational and etc. Application of ozone therapy in complex management of obstetrical and gynecological pathology makes possible not only to reduce duration of treatment and risk of organism allergization butsignificantly minimizes economical costs oftreatment.
Keywords: Ключевые слова: ozone therapy in gynecology and obstetrics, efficiency ofozonetherapy.
Х.И. КУДАБАЕВА
современные возможности инсулинотерапии
Западно-Казахстанский государственный медицинский университет имени Марата Оспанова, г Актобе
Использование новых видов инсулина, методов введения препаратов инсулина, рациональных режимов инсулинотерапии уже в недалеком будущем войдет в повседневную клиническую практику.
Ключевыеслова: новые виды инсулина, методы ведения препаратов, рациональный режим.
Инсулин получен в 1922 году канадскими учеными Фредериком Бантингом, Джоном Маклеодом, Чарльзом Бестом, и уже год спустя первые двое получили за это открытие Нобелевскую премию по физиологии и медицине.
Удивительная способность инсулина сохранять здоровье больным сахарным диабетом (СД), не перестает восхищать нас и по сей день. Ни одно из позднейших открытий в области диабетологии не может пока сравниться по клинической и общечеловеческой значимости с открытием инсулина, разделившего весь многовековой период изучения СД на «доинсулиновую» и «инсулиновую» эры.
Медицинская наука не стоит на месте, и сегодня применение инсулинавлечении СД открывает перед нами все новые перспективы. В настоящее время, исследования в инсулинотерапии ведутся фактически по двум основным направлениям: усовершенствование препаратов инсулина и способов доставки инсулина [1,2].
Классификация препаратов инсулина. Инсулин - полипептид с молекулярной массой около 5 750, состоящий из 51 аминокислоты. Он имеетдве цепочки - Аи В, связанныедругсдругом посредствомдвух дисульфидных мостиков. В физиологических условиях р - клетки островков Лангерганса поджелудочной железы секретируют проинсулин, после отщепления С- пептида превращающийся в активный инсулин.
Многочисленные препараты инсулина, применяемые в настоящее время, различаются:
- видовой принадлежностью (свиной, крупного рогатого скота, смешанные (свиной+говяжий), человеческий;
- степенью очистки (обычные, монопиковые, улучшенные монопиковые, монокомпонентные);
- длительностью действия (инсулины короткого и ультракороткого действия, средней продолжительности идлительногодействия).
На протяжении 60 лет для лечения СД применяли говяжий и свиной инсулины, по составу отличающиеся от человеческого. Наиболее близок по структуре инсулину человека инсулин свиньи. На сегодня выпуск и применение инсулинов животного происхождения практически прекращены. Общественными разрешительными организациями и комитетами по биоэтике запрещены ксенотрансплантации. Поэтому препаратом выбора для больных диабетом, получающих инсулинотерапию, является человеческий инсулин.
Человеческий инсулин можно производить следующими способами:
- полнымхимическимсинтезом;
- экстракцией из поджелудочныхжелезчеловека;
- полусинтетическим;
-биосинтетическим.
Первые 2 способа не подходят из-за неэкономичности: недостаточной разработанности первого способа и недостатка сырья (поджелудочных желез человека) для массового производства вторым способом.
В 1981 г впервые в мире начался серийный выпуск человеческого полусинтетического инсулина путем химической модификации свиного инсулина. Этот метод основан на использовании свиного инсулина с ферментно-химической заменой в 30-м положении В-цепи аланина натреонин.
Альтернативой этому методу стал биосинтетический способ с использованием генно-инженерной технологии, технологии рекомбинантной ДНК. Зачастую применяют один из двух способов - раздельный синтез А - и В - цепи инсулина и последующее соединение двух цепей; синтез проинсулина или предшественников инсулина различного состава, из которых ферментным способом получают инсулин. В настоящее время используется именно второй метод.
Биосинтетический способ синтеза инсулина по генно-инженерной технологии (по И.И. Дедову) состоитиз несколькихстадий [1-3]:
- создание плазмиды: молекула кольцевой ДНК извлекается из клетки;
- энзиматическая рестрикция: плазмида вскрывается с помощью специального фермента;
- чужеродная ДНК, кодирующая требуемый белок, к примеру, предшественник человеческого инсулина, вводится в открытую плазмиду;
- рекомбинация: плазмида закрывается с помощьюдругого специального фермента;
- внедрение в клетку хозяина: рекомбинированные плазмиды имплантируются в клетку хозяина -дрожжевую клетку;
- ростклетки: клеткахозяинаделитсянадве новыеклетки, идентичныеисходной. Имплантированная ДНК «заставляет» клетки продуцироватьтребуемый белок.
Степень очистки препаратов инсулина. По официальным стандартам американской, британской и европейской фармакопей современные инсулиныдолжны отвечатьтребованиямдля монокомпонентных инсулинов и содержание в них примесей не должно превышать 10 ppm.
Подлительности биологическогодействия выделяютинсулины ультракороткого, короткого, средней продолжительности идлительногодействия.
Инсулины короткого действия представляют собой водный раствор инсулина с добавлением консервантов и стабилизаторов. Молекулы инсулина в водной среде образуют гексамеры, на диссоциацию которых требуется определенное время. При подкожном введении данные препараты начинают действовать через 10-30 минут, пик их действия отмечается через 1 - 3 часа, а его продолжительность - от 4 до 8 часов в зависимости отдозы. Инсулины короткогодействия можно вводить несколько раз в сутки подкожно, внутримышечно или внутривенно.
Эффект препаратов пролонгированного действия развивается через 1,5-2 ч после введения, пик действия отмечается через 6-12 ч после инъекции, продолжительностьдействия -12-18 ч. Препараты вводят только подкожно для поддержания базального уровня инсулина в течение суток. Пролонгация действия инсулина достигается применением сорбентов, связывающих молекулы инсулина и обеспечивающих их постепенное поступление в кровеносное русло.
В последнее десятилетие получены препараты инсулина двухпиковые, смешанного или комбинированного действия. Такие препараты представляют собой различную комбинацию инсулина короткого действия и инсулина средней продолжительности действия. Доля инсулина короткого действия в таких препаратах варьирует от 10 до 50 %.
Аналоги инсулина. Сегодня современные генно-инженерные технологии позволяют вносить изменения в структуру молекул рекомбинантных белков и получать модифицированные инсулины
(аналоги), обладающие заданными фармакокинетическими и/или фармакодинамическими свойствами, которые при подкожном введении отличаются от исходных препаратов человеческого инсулина [4].
Ультракороткие инсулины. При введении человеческого инсулина его концентрация в сыворотке достигает пика позднее и остается повышенной дольше, чем при нормальной секреции инсулина поджелудочной железойулюдей, не страдающих СД.
В поисках инсулина более короткого действия пытались создать инсулин, молекулы которого бы меньше связывались и, соответственно, легче диссоциировали на мономеры. Путем замены определенных аминокислот в молекуле инсулина получены аналоги инсулина, молекулы которых имеют менее выраженную тенденцию самоассоциации, чем молекулы человеческого инсулина. В результате этого гипогликемизирующая активность ультракороткого инсулина развивается более быстро, чем у человеческого инсулина.
Благодаря сверхкороткому началу ультракороткие инсулины вводят непосредственно перед едой или во время приема пищи. Первыми инсулиновыми аналогами ультракороткого действия, вошедшими в повседневную практику, стали препараты Хумалог (инсулин лизпро), НовоРапид (инсулин аспарт) и Апидра (глулизин) [5,6].
Аналоги инсулина продленного действия. Помимо препаратов инсулина ультракороткого действия, разработаны аналоги инсулина продленного действия, не имеющие пика концентрации, что позволяет максимально имитировать физиологическую базальную секрецию инсулина и значительно снижает риск развития гипогликемий (особенно в ночное время).
Первым создан инсулин Лантус (гларгин), однократное введение которого обеспечивает базальный контроль гликемии в течение 24 часов независимо от времени введения. Лантус производится по рекомбинантной ДНК-технологии, использующей непатогенный лабораторный штамм Escherichia coli (K12) в качестве продуцирующего организма. Инсулин гларгин отличается отчеловеческого инсулинатем, что аминокислота аспарагин из позиции А21 замещена глицином и добавлены две молекулы аргинина в С-конец В-цепи. Позднее разработан растворимый аналог человеческого инсулина средней продолжительности действия Левемир (детемир), не имеющий пиков концентрации и обеспечивающий базальный гликемический контрольвтечениесутокпридвукратном введении [7,8].
Принципы инсулинотерапии сахарного диабета. Инсулинотерапия при СД 1 типа носит заместительный характер и должна проводиться так, чтобы смоделироватьубольного наиболее близкие к физиологическим соотношениям уровней инсулинемии и гликемии в течение суток. У здорового человека физиологическая секреция инсулина осуществляется непосредственно в портальную вену и далее в печеньс постоянной скоростью около 1 ЕД/ч и увеличивается в ответ на прандиальные подъемы гликемии. При этом нормогликемия обеспечивается как быстрой адекватной секрецией инсулина, так и коротким периодом полужизни (около 4 минут).
Потребность в инсулине у каждого больного СД индивидуальна, поэтому суточная доза инсулина рассчитываетсясучетом клинических особенностей заболевания, уровней гликемии.
У здорового человека инсулинемия обусловлена двумя компонентами: базальной инсулинемией и гиперинсулинемией в ответ на прием пищи (постпрандиальная гиперинсулинемия).
Для имитации эндогенной секреции комбинируют препараты инсулина короткого и продленного действия: перед приемами пищи больной вводит различные дозы инсулина короткого действия, а относительно постоянная базальная концентрация инсулина поддерживается одно - или двукратными инъекциями в сутки инсулина продленного действия. Приведенная схема получила название интенсифицированной инсулинотерапии и считается максимально адаптированной к физиологическим условиям.
Принципы лечения сахарного диабета 2 типа. Количество больных СД 2 типа, требующих лечения инсулином, неуклонно возрастает, уже давно превысив количество больных СД 1 типа. Подтверждено, что при длительности заболевания более 10 лет 80 % больных СД 2 типа нуждаются в комбинированной или моноинсулинотерапии.
Различаютвременную краткосрочную, временнуюдолгосрочную и постояннуюинсулинотерапию.
Временную краткосрочную инсулинотерапию больным СД 2 типа назначают при стрессовых ситуациях, приводящих к увеличению потребности в инсулине: при острых осложнениях СД, инфаркте миокарда, остром нарушении мозгового кровообращения, операциях, травмах, воспалительных процессах и инфекциях. После выздоровления, при условии сохранной собственной секреции инсулина, пациента вновь переводят на исходную пероральную сахароснижающуютерапию.
Временную долгосрочную инсулинотерапию используют для ликвидации феномена глюкозотоксичности и восстановления функции р-клеток, при наличии временных противопоказаний к приему пероральных сахароснижающих препаратов (беременность, лактация, острый гепатит и др.),
длительных воспалительных процессах (синдроме диабетической стопы, обострении хронических инфекционныхзаболеваний).
Постоянную инсулинотерапию назначают при дефиците инсулина. Критериями, позволяющими установить абсолютный дефицит инсулина, являются: прогрессирующее снижение массы тела; кетоацидоз; уровень С-пептида в плазме крови ниже 0,2 нмоль/л на фоне введения глюкагона. С учетом современных знаний о развитии осложнений диабета применение инсулина следует начинать, если другие методы лечения не позволяют поддерживать уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с) в пределах 7%.
Сегодня в клинической практике лечение СД 2 типа проводится на основании согласованного алгоритма АОА/ЕАЭО (Американская диабетическая ассоциация, Европейское общество по изучению диабета), разработанного в 2006 году [1-3,9].
Методы доставки препаратов инсулина. Традиционные методы доставки препаратов инсулина.
Средствами для введения инсулина являются специальные пластиковые инсулиновые шприцы, шприцы-ручки и дозаторы инсулина, обеспечивающие непрерывное введение инсулина.
Человеческие инсулины выпускаются в двух основных формах - флаконах и картриджах. Картриджи являются специфической упаковкой и представляют собой стеклянные контейнеры небольшой емкости (1,5 и 3,0 мл), специально предназначенныедля использования в инъекционных ручках (шприцах-ручках).
Современные шприцы-ручки гарантируют точность дозы и безопасность проведения инъекций, удобны в применении, позволяют больному быстро сделать инъекцию в любых условиях и одновременно являются надежным футляромдляхранения инсулинового картриджа.
Непрерывная подкожная инфузия инсулина (инсулиновая помпа). Эффективным и достаточно безопасным методом лечения СД является непрерывная подкожная инфузия коротко действующего инсулина с помощью портативного насоса - инсулиновой помпы. В дозаторах инсулина обратная связь отсутствует, и скорость инфузии инсулина устанавливается каждым больным индивидуально в зависимости от его активности и времени приема пищи. Это обстоятельство естественно сдерживает широкое их применение. Второе неудобство связано с тем, что при использовании дозатора инсулина необходимо ежедневно менять место расположения иглы из-за возможного присоединения вторичной инфекции и нарушения скорости всасывания инсулина.
Имеются значительные успехи в разработке имплантируемых дозаторов инсулина закрытого типа, работающих по принципу обратной связи. В биостаторе скорость инфузии инсулина, необходимого для поддержания нормального содержания глюкозы в крови, зависит от ее уровня в крови, определяемого через каждые60-90 с., т.е. биостатор работаетпо принципузакрытой системысобратной связью.
Определенную перспективу для введения инсулина представляют инсулиновые безигольные инжекторы, которые в течение нескольких лет используются, хотя и в ограниченном количестве, в США. Инсулин при этом под высокимдавлением вводится в подкожную клетчатку [10-12].
Альтернативные методы доставки препаратов инсулина. Обычно инсулин вводится подкожно. Подкожное введение инсулина является нефизиологичным, поскольку в норме весь секретируемый инсулин попадает в печень, а затем только 50 % поступает в периферические ткани. При введении подкожно только 10 % через печеночную артерию и еще 10 % через портальную вену после резорбции введенного препарата попадает в печень, после прохождения по большому кругу Тем не менее, этот метод, до настоящего времени, является единственным для проведения инсулинотерапии. В связи с этим, в настоящее время активно изучаются альтернативные пути доставки инсулина.
Ингаляционный инсулин. В настоящее время одним из наиболее перспективных направлений альтернативного введения инсулина считается применение аэрозольной его формы с помощью специальных ингаляторов. К преимуществам ингаляционного введения относят значительно большую поверхностьдля абсорбции (40-140 м2), наличие тонкого эпителия (0,1-00,3 тт), наличие около 500 млн альвеол, отсутствие немедленной деградации в печени при скорости кровотока около 5 литров в минуту, а также значительно меньшая восприимчивость к изменениям слизистой.
Учитывая способ применения и путь, проходимый препаратом от ротовой полости до альвеолы, одна из самых больших проблем в применении ингаляционного инсулина - его низкая биодоступность (около 10 %); до 30 % препарата остается в ингаляторе, около 20 % - в ротоглотке, 10%- в трахее и бронхах и только 40% попадаетвальвеолы. Существуютидругие проблемы, над решением которыхработаютученые.
В 2006 году разработаны ингаляционные устройства, предназначенные для введения инсулина в легкие в виде порошка (Эксубера) или аэрозоля (Арадигм). По литературным данным, стадию клинических испытаний проходитингаляционный инсулин в форметехносфер.
По-прежнему существуют опасения, что ингаляционное применение инсулина сопряжено с определенным риском, о чем говорят результаты клинических испытаний, в ходе которых
зарегистрированы побочные реакции состороны органовдыхания [13,14].
Назальный инсулин. Длительное время определенные надежды были связаны с назальным инсулином (НЗИ), первые попытки создания которого предприняты еще в 1935 году.
В последние годы показано, что в носовой полости может происходить активное всасывание ряда лекарственных веществ, подвергающихся расщеплению в желудочно-кишечном тракте. Несомненно, к преимуществам НЗИ следуетотнести возможностьдоставки инсулина без инъекций, быстроедостижение пика абсорбции, отсутствие побочных реакций при использовании его в течение нескольких месяцев. Однако применение этого метода связано с определенными трудностями: ограниченным объемом введения, плохой воспроизводимостью результатов, раздражением слизистых оболочек. Тем не менее, в будущем НЗИ может использоваться для того, чтобы дать пациентам возможность временно отдохнуть от инъекций [15,16].
Пероральный инсулин. Единственный способ предотвратить осложнения, неизбежно сопутствующие инъекционной инсулинотерапии - это добиться полной имитации природного маршрута поступления гормонавживом организме и смоделироватьфизиологическую разницувуровне инсулинавпортальной и периферической системах кровообращения. И с этой точки зрения, пероральный (через рот) маршрут доставки инсулина, при котором он абсорбируется через кишечно-печеночный путь, наиболее благоприятен.
Главным препятствием на пути перорального способа введения инсулина является низкая устойчивость гормона к действию протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта, что приводит к разрушению инсулина в процессе его прохождения от ротовой полости до тонкого кишечника.
В последние десятилетия предприняты многочисленные попытки создания пероральных форм инсулина, однако до сих пор не удалось разработать эффективно действующий препарат, способный конкурировать по терапевтическому действию с инсулином, вводимым инъекционным путем. Была изучена возможность перорального введения гормона, защищенного масляными эмульсиями, полимерами, поверхностно-активными веществами вместе с ингибиторами протеаз, а также со сложными комплексами бактериальной природы.
В последние годы внимание исследователей привлекает такая перспективная пероральная лекарственная форма, как инсулин, инкапсулированный в липидные везикулы (липосомы). При оптимальном подборе липидного состава эти частицы обладают высокой емкостью для соединений белковой природы, а составляющие ихлипиды, в отличие отсинтетических полимерных капсул, являются эндогенным материалом, который включается в обычные пути метаболизма. Однако уровень абсорбции оказался очень низким, тогда как сама технология получения липосом требует больших затрат. Китайские ученые разработали метод помещения инсулина внутрь наночастиц, а именно наносфер из хитозана -нетоксичного биосовместимого природного углеводного полимера.
Альтернативой подкожным инъекциям может служить трансбуккальное применение инсулина по аналогии с нитроглицерином. Компания Generax представила свой новый проект - Оралин - инсулин в виде жидкого аэрозоля. Особенность его в том, что инсулин всасывается в слизистую оболочку полости рта. Созданный компанией пероральный инсулин начинает действовать уже через 10 минут после введения, а максимальная концентрация в крови появляется уже через 10-15 минут. Единственным обнаруженным пока побочным эффектом стал фиброз легких, зарегистрированный у нескольких участников испытаний.
Таким образом, использование новых видов инсулина, методов введения препаратов инсулина, рациональных режимов инсулинотерапии уже в недалеком будущем войдет в повседневную клиническую практику
Списоклитературы:
1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обменавеществ. Руководстводля практикующихврачей.-Москва.-2006. -1075 с.
2. Инсулинотерапия. Пособие для врачей / Под редакцией Дедова И. И. - Москва. -2004. - 23 с.
3. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство). - Москва.-2002.-751 с.
4 . Дедов И . И . , Шестакова М. В . , Моисееве . В . Аналоги инсулина//Клиническая фармакология итерапия . -2005.-№14(2).-С. 21-27.
5. Анциферов М.Б. Применение инсулина Лизпро (хумалог). Опыт клинических и лабораторных исследований. - Москва. -1996. -71 с.
6. Fineberg S., Huang J., Brunelle R. et al. Effect of long-term exposure to insulin lispro on the induction of antibody responsein patientswithtype 1 ortype2diabetes. DiabetesCare, 2005,26.
7. Павлова М., Глинкина И., Пронин В., Агаджанян С. Инсулинотерапия: современные возможности. -Москва.-2008.-11 с.
8. Белоусов Д.Ю. Фармакоэкономика инсулина гларгина (лантус) по результатам зарубежных контролируемых исследований // Клиническая фармакологияитерапия. -2008. - №2.-С. 1-5.
9. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков. Учебное пособие / Под редакцией Шабалова Н.П. - Москва. -2003.-538 с.
10. SiebenhoferA., PlankJ., BergholdA. et al. Meta-analysis of short-acting insulin analogues in adult patients with type 1 diabetes: continuous subcutaneous insulin infusion versus injection therapy. Diabetologia, 2006, 47(11), 1895-1905.
11. RadermeckerR., ScheenA. Continuoussubcutaneous insulin infusionwith short-acting insulin analoguesor human regular insulin: efficacy, safety, quality of life, and cost-effectiveness. Diabetes Metab. Res. Rev., 2005,20(3), 178-88.
12. Colquitt J., Royle P., Waugh N.Are analogue insulins betterthan soluble in continuoussubcutaneous insulin infusion? Results of a meta-analysis. Diabet Med., 2003,20, 863-866.
13. Skyler J., Cefalu W., Kourides I. et al. Efficacy of inhaled human insulin in type 1 diabetes mellitus: a randomised proof-of-concept study. Lancet, 2001, 357 (9253), 331-355.
14. Гуревич К.Г Разработкасистем интраназальнойдоставкилекарственныхсредств.-Москва.-2005. -С.211-301.
15. Clement S., Dandona P., Still J., Kosutic G. Oral modified insulin (HIM2) in patients with type 1 diabetes mellitus: resultsfrom a phase I/I I clinicaltrial. Metabolism, 2004,53(1), 54-58.
16. Guevara-Aguirre J., Guevara M., Saavedra J. et al. Oral spray insulin in treatment of type 2 diabetes: a comparison of efficacy of the oral spray insulin (Oralin) with subcutaneous (SC) insulin injection, a proof of conceptstudy. Diabetes Metab. Res. Rev.,2004,20 (6), 472-478.
tyMih
Х.И. К¥ДАБАЕВА ИНСУЛИНМЕН ЕМДЕУД1И КАЗ1РП ЗАМАНГЫ 1^МК1НД1КТЕР1
Марат Оспанов атындагы Батыс Казахстан мемлекетлк медицина университет, Актебе каласы
Орынбасу инсулинмен емдеу бурынгыша жете^ емдеу эдютер^ч 6ipi болып келедк Ол типт кант диабетпен (КД) ауыратын барлык наукастар ушш жэне 2-^i типт КД-мен ауыратын наукастардыч шамамен 30-40 % ушш емiрлiк мацызга ие. Сонымен 6ipre 2-^i типтi КД инсулинмен емдеу керсеткш эр жыл сайын ез аукымын кецейтуде. 2-iншi типтi КД-мен 10 жыл келемiнде ауыратын наукастардыч 80 % косарланган немесе моноинсулинмен емдеуге муктажекендИдэлелденген.
Нег'зг'!свздер: инсулиншчжачатурлер^ препараттарды зерттеу эдiсi, рационалдытэртiп.
summary
KH.I. KUDABAYEVA MODERN POSSIBILITIES OF INSULINOTHERAPY
West Kazakhstan Marat Ospanov state medical university, Aktobe city
Replaceable insulinotherapy still remains one ofleading methods oftreatment. It hasvital significanceforall patients with insulin-dependent diabetes ( I type) and approximately for 30 - 40 % of patients with insulin-dependent diabetes (II type). Thus indications to insulinotherapy in insulin-dependent diabetes (II type) extend every year. It is confirmed that at duration of the disease for more than 10 years 80 % of patients with insulin-dependentdiabetes(IItype) need insulinotherapy.
Keywords:newkindsinsulin, methodsofdrugsintroduction, rational regimen.
