CC BY
213
Использование препаратов инсулина ультракороткого действия в инсулиновых помпах
К.м.н. Е.А. АНДРИАНОВА
The use of ultra-short acting insulin preparations for insulin pumps
E.A. ANDRIANOVA
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва
Представлены данные об эффективности использования препаратов инсулина ультракороткого действия в инсулиновых помпах у детей и подростков c сахарным диабетом. Помповая терапия у детей и подростков находит все более широкое распространение и ассоциирована с улучшением гликемического контроля и удобства для пациентов. Одним из основных преимуществ современной помповой инсулинотерапии является возможность максимально имитировать физиологический профиль инсулиновой секреции. Гибкость дозирования как базисного, так и болюсного режима введения повышается при использовании в помпе препаратов инсулина ультракороткого действия. Использование в инсулиновой помпе любого из трех аналогов инсулина ультракороткого действия обеспечивает идентичную эффективность и безопасность у пациентов детского и подросткового возраста с сахарным диабетом 1-го типа, и могут быть рекомендованы как инсулины выбора для использования в помповой терапии.
Ключевые слова: сахарный диабет, дети, подростки, препараты инсулина ультракороткого действия, инсулиновые помпы, компенсация углеводного обмена.
The data on the efficacy of using ultra-short acting insulin preparations in insulin pumps for children and adolescents presenting with diabetes mellitus. Insulin pump therapy in the patients of these age groups is finding an increasingly wider application as being more convenient for the users and leading to the improvement of glycemic control. One of the main advantages of modern insulin pump therapy is the possibility to maximally imitate the physiological profile of insulin secretion. The flexibility of both basal and bolus dosing regimens of insulin administration can be further increased by using ultra-short acting insulin preparations in insulin pumps. The choice of any of the three currently available analogs of ultra-short acting insulin guarantees their identical efficacy and safety in the children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. They can be recommended as insulins of choice for the use in pump therapy
Key words: diabetes mellitus, children, adolescents, ultra-short acting insulin preparations, insulin pumps, compensation of carbohydrate metabolism
Нарастающее увеличение заболеваемости сахарным диабетом (СД), как ожидается, будет сопровождаться увеличением распространенности специфических осложнений данного заболевания — ретинопатии, дистальной полинейропатии, нефро-патии и заболеваний сердечно-сосудистой системы. Это приведет к увеличению периодов временной нетрудоспособности, повышенной инвалидизации и смертности больных. Патогенетические основы развития осложнений СД у взрослых пациентов, заболевших с детства, также закладываются уже в детском возрасте.
В настоящее время исследования в области СД сосредоточены в основном на двух проблемах: 1) разработка стратегии, направленной на предотвращение болезни (первичная профилактика); 2) разработка и внедрение клинических подходов, направленных на уменьшение частоты, отсрочку или замедление прогрессирования разрушительных осложнений (вторичная профилактика).
© Е.А. Андрианова, 2012
Для вторичной профилактики определяющее значение имеет совершенствование методов инсулинотерапии, позволяющих достичь максимальной компенсации углеводного обмена. Одним из наиболее важных условий лечения СД является высокое качество применяемых препаратов инсулина.
После исследования DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) не осталось сомнений в том, что хороший гликемический контроль имеет решающее значение для профилактики поздних осложнений СД. В ходе этого, ставшего классическим, исследования проводилось сравнение 2 режимов — интенсивного (множественные инъекции или помповая терапия) и традиционного (двукратные инъекции препаратов инсулина в день). В группе пациентов без исходной ретинопатии интенсивная терапия уменьшала риск данного осложнения на 76%. К концу исследования ретинопатия диагностировалась лишь у 7% пациентов в группе интенсивного лечения и у 26% — в группе традиционного лечения
e-mail: katandr13@list.ru
[1]. В дальнейшем разница в частоте развития диабетической ретинопатии в этих двух группах увеличилась еще больше [2]. У пациентов с исходной ретинопатией интенсивная терапия на 54% уменьшала прогрессирование состояния и на 56% уменьшала необходимость лазерной фотокоагуляции. Кроме того, интенсивная терапия уменьшала частоту развития микроальбуминурии как маркера диабетического поражения почек на 39%. К моменту окончания исследования DCCT пациентам группы традиционного лечения было рекомендовано перейти к интенсивной терапии. В течение дальнейшего года разница в уровнях HbA1c между группами снизилась с 1,8 до 0,4%, и в последующие 5 лет этот показатель не менялся. Однако через 7 лет у трети пациентов, первоначально получающих традиционную терапию (в отличие от первоначально находящихся на интенсивной схеме лечения), отмечалось прогрес-сирование ретинопатии, несмотря на идентичный уровень HbA1c [3]. Это может означать, что про-грессирование однажды возникших изменений не останавливается, несмотря на улучшение контроля гликемии. Соответствующие данные касаются и диабетической нефропатии, которая не подвергается обратному развитию, даже если достигается и поддерживается очень хороший контроль гликемии.
Таким образом, жесткий контроль гликемии более эффективен, если начинается в самом начале заболевания [4]. Специалисты исследовательской группы DCCT по изучению эпидемиологии и осложнений диабета (DCCT/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group — EDIC) назвали это явление «метаболической памятью» [5]. В обзоре 2007 г. [6] обсуждаются возможные биохимические механизмы этого явления. Авторы считают, что «гипергликемия может оставить ранний отпечаток в клетках сосудов и органов-мишеней, определяя будущее развитие осложнений». Один из главных выводов этой работы: «существование метаболической памяти предполагает, что так называемое агрессивное лечение гипергликемии должно начинаться на самых ранних этапах заболевания».
Введение инсулина с помощью помпы, позволяющее максимально имитировать физиологический профиль инсулиновой секреции, в настоящее время представляет собой тот самый инструмент, с помощью которого возможно достижение наилучших показателей углеводного обмена и улучшение качества жизни пациентов. Преимущества современной помповой инсулинотерапии доказываются результатами ряда рандомизированных и нерандомизированных клинических исследований [7—15]. Объединенные данные этих исследований свидетельствуют о снижении уровня HbA1c у получающих помповую инсулинотерапию по сравнению с получающими традиционную инсулинотерапию (средневзвешенное различие: 0,24%, ^<0,001).
На первых этапах разработки и внедрения в клиническую практику инсулиновых помп в них использовались только препараты инсулина короткого действия. С появлением препаратов инсулина ультракороткого действия их явные фармакокине-тические и фармакодинамические преимущества позволили предположить, что использование таких аналогов инсулина позволит существенно улучшить эффективность помповой терапии.
Первым аналогом человеческого инсулина, внедренным в клиническую практику, был полученный в 1995 г. с помощью ДНК-рекомбинантной технологии инсулин лизпро (коммерческое название — Ху-малог). Затем на фармацевтическом рынке появились инсулин аспарт (коммерческое наименование — НовоРапид) и инсулин глулизин (коммерческое название Апидра). В последние годы в инсулиновых помпах используются аналоги инсулина только ультракороткого действия. Это связано в первую очередь со свойствами этих препаратов, которые определяют более быструю по сравнению с растворимым инсулином абсорбцию из места введения.
Структура новых аналогов инсулина ультракороткого действия идентична человеческому инсулину за исключением взаимозамененных позиций лизина и пролина в положениях 28 и 29 (инсулин лизпро), замены пролина в 28 положении В-цепи на аспарагиновую кислоту (инсулин аспарт) и замены аспарагина в В-цепи на лизин в положении 3 и лизина на глутамин в положении 29 (инсулин глулизин). Изменение положения аминокислот не изменило биологической активности инсулина, но уменьшило процессы самоассоциации его молекул и увеличило скорость всасывания препарата из подкожного депо. При подкожном введении инсулина аспарт, лизпро и глулизин начинают действовать быстрее и раньше достигают пика действия, но действуют более короткое время, чем растворимый человеческий генно-инженерный инсулин.
Препараты инсулина ультракороткого действия всасываются со скоростью вдвое большей, чем препараты инсулина короткого действия. Продолжительность действия инсулина ультракороткого действия составляет 3—5 ч, пик действия достигается через 1—3 ч. Не отмечено существенных различий в сахарснижающей способности трех видов данных препаратов инсулина. Другим клинически полезным отличием ультракоротких аналогов от препаратов инсулина короткого действия является меньшее влияние на скорость всасывания после подкожной инъекции. В результате их профиль действия практически идентичен профилю действия эндогенного инсулина у здорового человека.
Применение ультракоротких аналогов инсулина значительно расширило и возможности инсу-линовых помп в достижении компенсации СД. В инсулиновых помпах может использоваться любой
из трех препаратов инсулина ультракороткого действия (лизпро, аспарт и глулизин). Все они хорошо переносятся при введении с помощью помпы и реже кристаллизуются, чем препараты растворимого человеческого генно-инженерного инсулина.
Опубликованы результаты целого ряда исследований, в которых сравнивали эффективность использования в помпах препаратов инсулина ультракороткого действия с комбинациями различных препаратов инсулина в режиме многократных инъекций у взрослых больных СД [16—20].
Сравнительная эффективность и безопасность инсулина аспарт и одного из препаратов инсулина короткого действия в помпе изучались у взрослых пациентов с СД 1-го типа [21]. В рандомизированном исследовании участвовали 29 пациентов. В течение 7 нед 19 пациентов находились на помповой терапии с инсулином аспарт, и 10 пациентов — с инсулином короткого действия. Уровень среднесуточной гликемии в двух группах был идентичен (8,2±1,9 и 8,5+2,1 ммоль/л соответственно). Не было существенных различий и в уровне НЬА1с (6,9+0,6 и 7,1+0,6% соответственно). Не отмечено различий между группами по частоте эпизодов гипергликемии (выше 19 ммоль/л) и числу различных неблагоприятных событий. У пациентов, использующих в помпе инсулин аспарт, эпизоды гипогликемии (на одного пациента в месяц) возникали реже, чем у пациентов, которые использовали инсулин короткого действия (2,9 и 6,2 эпизодов соответственно).
При сравнении различных параметров компенсации углеводного обмена среди взрослых пациентов (я=146), получающих в течение 3 мес помповую терапию с инсулинами аспарт, лизпро и инсулином короткого действия [22], не было выявлено статистически значимых отличий в конечном уровне НЬА1с.
Работ, посвященных анализу эффективности препаратов инсулина ультракороткого действия в помпах у детей и подростков с СД, меньше, чем у взрослых больных. В 2008 г. опубликованы результаты рандомизированного, многоцентрового исследования, в ходе которого проводилось сравнение эффективности инсулинов аспарт и лизпро в инсулиновой помпе у пациентов детского и подросткового возраста [23]. На протяжении 3 мес наблюдали 298 пациентов в возрасте от 4 до 18 лет, получающих помповую терапию с инсулином аспарт (я=198) и инсулином лизпро (я=100). К концу исследования не было отмечено статистически значимых различий в степени изменений уровня НЬА1с по отношению к исходному (—0,15+0,05% для инсулина аспарт и —0,05+0,07% для инсулина лизпро, р=0,241), частоте эпизодов гипергликемии (у 11% пациентов в группе аспарт и 17% в группе лизпро) и гипогликемии (92,2 и 81,3 на человека в год соответственно). Не было существенных отличий и в уровне базальной гликемии. Данный показатель
составлял исходно для группы аспарт 170,8+77,39 мг/дл, а для группы лизпро — 177,8±67,61мг/дл (р=0,455). К концу исследования базальная гликемия в группе аспарт составила 166,5+67,28 мг/дл, а в группе лизпро — 180,2+82,58 мг/дл (р=0,113). Целевых параметров НЬА1с <8,5% для детей в возрасте до 6 лет и <8,0% для детей 6—18 лет, согласно рекомендациям Американской Диабетической Ассоциации, достигли 59,7% пациентов из группы аспарт и 43,8% — из группы лизпро. Единственное значимое отличие между группами заключалось в том, что в группе инсулина аспарт к концу исследования доза инсулина на 1 кг массы тела была достоверно меньше (0,86+0,237 ЕД и 0,94+0,233 ЕД соответственно, р=0,018). Аналогичные данные о средней дозе инсулина (0,9 ЕД/кг) у пациентов молодого возраста, получающих инсулин аспарт в инсулиновой помпе, получены и в других исследованиях [24].
В последние годы, когда помповая терапия СД приобрела широкое распространение во всем мире, появились данные о возможном развитии диабетического кетоацидоза в результате технических сбоев (в основном из-за окклюзии инфузионной системы [25].
Результаты клинических исследований позволяют предположить, что тип инсулина, используемый в помпе, мог бы влиять на возникновение различных технических проблем. Однако в ряде сообщений не было отмечено значимых различий в частоте возникновения окклюзий инфузионной системы в помпе как при сравнении инсулинов аспарт, лизпро и инсулина короткого действия [26], так и между группами пациентов, использующих один из трех аналогов ультракороткого действия [27]. В 2008 г. были опубликованы данные английских ученых, изучавших влияние 3 аналогов инсулина ультракороткого действия на возникновение окклюзии катетера в условиях in vitro [28]. Тестировалось 24 помпы (каждый аналог использовался в 8 помпах) в течение 9 периодов по 5 дней каждый. Инсулиновые помпы были запрограммированы таким образом, чтобы базальный инсулин поставлялся со скоростью 0,1 ЕД/ч, а болюсная доза составила 2 ЕД три раза в день. Все помпы помещались в инкубатор для поддержания температуры 32—36 °С. В исследовании было зафиксировано 48 окклюзий. В период до 48 ч ни в одном случае окклюзий не было. Статистически значимых отличий в числе окклюзий в течение 72 ч при использовании различных аналогов инсулина ультракороткого действия также отмечено не было. Общая частота окклюзий за 5-дневный период тестирования каждого инсулина составила 40,9% для инсулина глулизин, 9,2% для инсулина аспарт и 15,7% для инсулина лизпро. При этом все окклюзии, за исключением трех, регистрировались во время болюсной инфузии. Результаты этого исследования показывают, что очень ранние (в течение 48 ч)
окклюзии катетера во время непрерывной подкожной инфузии любого из трех препаратов инсулина ультракороткого действия встречаются крайне редко. При этом риск возникновения окклюзий существенно возрастает при увеличении времени функционирования катетера.
Таким образом, проведенные исследования не выявили статистически значимых различий в частоте окклюзий катетера при использовании различных аналогов инсулина ультракороткого действия. Однако выводы относительно временных границ окклюзии катетера лишний раз доказывают необходимость смены катетера не позднее чем через 72 ч после его установки.
Помповая терапия у детей и подростков находит все более широкое распространение и ассоциирована с улучшением гликемического контроля и удобна для
пациентов. В настоящее время используются практически только препараты инсулина ультракороткого действия, повышающие гибкость дозирования как базисного, так и болюсного режима введения. Минимизация риска осложнений помповой терапии достигается теми же методами, которые рекомендуются для обеспечения безопасности традиционной инсулинотерапии у всех пациентов с СД 1-го типа, и в первую очередь — тщательным и грамотным самоконтролем. Более совершенный контроль гликемии СД 1-го типа как при традиционной, так и при помповой терапии возможен при использовании системы длительного мониторирования уровня глюкозы. Дальнейшее снижение риска использования инсули-новых помп и повышение эффективности ее работы должно быть связано с совершенствованием технологий и развитием систем с обратной связью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977—986.
2. Diabetes Control and Complications Trial Research Group, The effect of intensive diabetes treatment on the progression of diabetic retinopathy in insulin-dependent diabetes mellitus. Arch Ophthalmol 1995; 11336—11351.
3. The Writing Team for the DCCT/EDIC Research Group. Effect of intensive therapy on the microvascular complications of type 1 diabetes mellitus. JAMA 2002; 287: 2563—2569.
4. Writing Team for the Diabetes Control and Complications Trial. Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Sustained effect of intensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy: the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study. JAMA 2003; 290: 2159—2167.
5. Nathan D.M., Cleary P.A., Backlund J. Y., Genuth S.M., Lachin J.M., Orchard T.J., Raskin P., Zinman B. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. N Engl J Med 2005; 353: 2643—2653.
6. Ihnat M.A., Thorpe J.E., Ceriello A. Hypothesis: The 'metabolic memory', the new challenge of diabetes. Diabet Med 2007; 24: 582—586.
7. Емельянов А.О., Кураева Т.Л., Лаптев Д.Н., Петеркова В.А. Проспективное наблюдение эффективности и безопасности помповой инсулинотерапии у детей и подростков. Сахарный диабет 2010; 3(48): 143—146.
8. Петеркова В.А., Кураева Т.Л., Емельянов А.О. Инсулин Лиз-про и помповая терапия у детей и подростков. Педиатрия 2008; 5.
9. Емельянов А.О., Петеркова В.А., Кураева Т.Л. Трехлетний опыт использования инсулиновых помп в клинической педиатрической практике. Сахарный диабет 2006; 4: 6—8.
10. Емельянов А.О., Петеркова В.А., Кураева Т.Л. Инсулиновая помпа в лечении сахарного диабета у детей и подростков. Под ред. акад. РАН и РАМН И.И. Дедова. Методические рекомендации. М 2008.
11. Петеркова В.А., Кураева Т.Л., Емельянов А.О., Андрианова Е.А., Лаптев Д.Н. Помповая инсулинотерапия у детей и подростков. Методическое пособие для педиатров-эндокринологов. М 2011.
12. Bergenstal R.M., Tamborlane W.V., Ahmann A., Buse J.B., Dailey
G., Davis S.N., Joyce C., Peoples T., Perkins B.A., Welsh J.B., Willi S.M., Wood M.A. STAR 3 Study Group. Effectiveness of sensor-augmented insulin-pump therapy in type 1 diabetes. N Engl J Med 2010; 363(4): 311—320.
13. Fendler W., Baranowska A.I., Mianowska B., Szadkowska A., Mlynarski W. Three-year comparison of subcutaneous insulin pump treatment with multi-daily injections on HbA1c, its variability and hospital burden of children with type 1 diabetes. Acta Diabetol 2011.
14. FuldK., Conrad B., Buckingham B., Wilson D.M. Insulin pumps in young children. Diabetes Technol Ther 2010; 12: Suppl 1: S67— S71.
15. Pankowska E., BlazikM., Dziechciarz P., Szypowska A., Szajewska
H. Continuous subcutaneous insulin infusion vs. multiple daily injections in children with type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized control trials. Pediatr Diabetes 2009; 10(1): 52—58.
16. Hirsch I.B., Bode B.W., Garg S., Lane W.S., Sussman A., Hu P., Santiago O.M., Kolaczynski J.W. Insulin aspart CSII/MDI comparison study group: continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) of insulin aspart versus multiple daily injection of insulin aspart/insulin glargine in type 1 diabetic patients previously treated with CSII. Diabetes Care 2005; 28: 533—538.
17. Tsui E., Barnie A., Ross S., Parkes R., Zinman B. Intensive insulin therapy with insulin lispro: a randomized trial of continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily insulin injection. Diabetes Care 2001; 24: 1722—1727.
18. Hanaire-Broutin H., Melki V., Bessieres-Lacombe S., Tauber J.P., Study Group for the Development of Pump Therapy in Diabetes: Comparison of continuous subcutaneous insulin infusion and multiple daily injection regimens using insulin lispro in type 1 diabetic patients on intensified treatment. Diabetes Care 2000; 23: 1232—1235.
19. DeVries J.H., Snoek F.J., Kostense P.J., Masurel N., Heine R.J., Dutch Insulin Pump Study Group: A randomized trial of continuous subcutaneous insulin infusion and intensive injection therapy in type 1 diabetes for patients with long-standing poor glycemic control. Diabetes Care 2002; 25: 2074—2080.
20. Arianne C. van Bon, M.D., Bruce W. Bode, M.D., Caroline Sert-Langeron, M.D., J. Hans DeVries, M.D., Ph.D., and Guillaume Charpentier, M.D. Diabet Technol and Therapeutics 2011; 13 (6): 607—614.
21. Wiefels K, Hubinger A., Dannehl K, Gries F.A. Insulinkinetic and dynamic in diabetic patients under insulin pump therapy after injections of human insulin or the insulin analog (B28Asp). Horm Metab Res 1995; 27: 421—424.
22. Bruce Bode: Comparison of Insulin Aspart With Buffered Regular Insulin and Insulin Lispro in Continuous Subcutaneous Insulin Infusion A randomized study in type 1 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 439—444.
23. Stuart A., Weinzimer A. Randomized Trial Comparing Continuous Subcutaneous Insulin Infusion of Insulin Aspart Versus Insulin Lispro in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2008; 31: 210—215.
24. Doyle E.A., Weinzimer S.A., Steffen A.T., Ahem J.A., Vincent M., Tamborlane W.V. A randomized, prospective trial comparing the efficacy of continuous subcutaneous insulin infusion with multiple daily injections using insulin glargine. Diabetes Care 2004; 27: 1544—1558.
25. Weissberg-Benchell J., Antisdel-Lomaglio J., Seshadri R. Insulin pump therapy: a meta-analysis. Diabetes Care 2003; 26(4): 1079— 1087.
26. Bode B., Weinstein R, Bell D, McGill J., Nadeau D, Raskin P., Davidson J., Henry R., Huang W., Reinhardt R.R. Comparison of insulin aspart with buffered regular insulin and insulin lispro in continuous subcutaneous insulin infusion: a randomized study in type 1 diabetes. Diabetes Care 2002; 25(3): 439—444.
27. Hoogma RP, Schumick D. Safety of insulin glulisine when given by continuous subcutaneous infusion using an external pump in patients with type 1 diabetes. Horm Metab Res 2006; 38(6): 429—433.
28. David Kerr, Laboratory-Based Non-Clinical Comparison of Occlusion Rates Using Three Rapid-Acting Insulin Analogs in Continuous Subcutaneous Insulin Infusion Catheters Using Low Flow Rates Journal of Diabetes Science and Technology 2008; 2: Issue 3: 450—455.
