CC BY
36
СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
А.С. Поскребышева, Ю.В. Смурова
Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва
Контакты: Александра Сергеевна Поскребышева asp2000@online.ru
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) представляет собой наиболее частое осложнение всех органических болезней сердца и ряда хронических заболеваний внутренних органов. Несмотря на успехи, достигнутые в медикаментозном лечении больных с ХСН, прогноз жизни остается неблагоприятным. В силу того что помимо нейрогормональных систем в патогенез вовлекаются и другие интегрирующие системы организма, в последние годы все большее внимание исследователей и клиницистов уделяется иммунологическим аспектам патогенеза ХСН. В настоящее время продолжается активный поиск новых подходов к профилактике и лечению сердечной недостаточности, в первую очередь с позиций эффективного противодействия нейроиммунноэндокринной активации. В предлагаемой статье мы попытались суммировать накопленные сведения о перспективных направлениях лечения ХСН. Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, цитокины, иммуномодулирующая терапия
IMMUNOMODULATING THERAPY IN THE TREATMENT OF CHRONIC HEART FAILURE: CURRENT POSSIBILITIES AND PROSPECTS
A.S. Poskrebysheva, Yu.V. Smurova
Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow
Chronic heart failure (CHF) is the commonest complication of all organic heart diseases and a number of chronic visceral diseases. Despite advances in the drug treatment of patients with CHD, prognosis remains poor. By virtue of the fact that, in addition to neurohormonal systems, other integrating systems of the body are involved in the pathogenesis of the disease, investigators and clinicians have recently called more and more attention to the immunological aspects of the pathogenesis of CHF. An active search for new approaches to preventing and treating heart failure is presently being continued primarily in the context of effective resistance to neuroimmunoendocrine activation. The authors attempt to summarize the accumulated information on the promising lines of treatment for CHF in this paper. Key words: chronic heart failure, cytokines, immunomodulatory therapy
Введение
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — ведущая причина заболеваемости и смертности в мире. В настоящее время частота и распространенность ХСН продолжают неуклонно расти. Это обусловлено успехами в лечении острых коронарных синдромов и увеличением продолжительности жизни населения. По предварительным данным эпидемиологического исследования, проводящегося в России, распространенность ХСН достигает 6%, что превышает зарубежные показатели (0,5—2%) [1].
Если учесть долю пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка, это число может составлять 11,7% населения, или 16 млн человек. Серьезность ситуации с ХСН усугубляется крайне неблагоприятным прогнозом: ежегодная смертность при этой патологии составляет 10—20%, достигая к трем годам более 30%, а у больных И—Ш стадией доходит до 80% [1].
В конце ХХ в. общепринятой стала нейрогормо-нальная теория патогенеза ХСН, основанная на представлении о чрезмерной активации нейрогумо-
ральных систем — ренин-ангио-тензин-альдостероновой (РААС) и симпатико-адреналовой (САС). В настоящее время эта теория до конца не оправдала возлагавшихся на нее надежд, так как несмотря на положительные эффекты применяемых в клинике р-адреноблокаторов (БАБ) и ингибиторов ангиотен-зинпревращающего фермента (ИАПФ), ХСН продолжает прогрессировать, что связано с невозможностью полной блокады «заинтересованных» нейрогумо-ральных систем. Становится понятным, что помимо нейрогор-мональных систем в патогенез ХСН вовлекаются и другие. В последние годы все большее внимание исследователей и клиницистов уделяется иммунологическим аспектам патогенеза ХСН.
Роль провоспалительных агентов в прогрессировании ХСН
Прямые доказательства ведущей роли цитоки-нов в патогенезе ХСН получены в классической экспериментальной работе [2], в которой длительная инфузия ФНО-а приводила не только к снижению сократимости миокарда, но и к необратимой дила-тации желудочков сердца крыс. Клинические доказательства связи ФНО-а с ХСН были установлены около 10 лет назад. B. Levine и соавт. впервые показали, что уровень ФНО-а в сыворотке больных с тяжелой ХСН на порядок выше, чем у здоровых лиц: 115±25 против 9±3 Ед/мл соответственно [3]. Были выявлены следующие причины активации синтеза провоспалительных цитокинов (так называемого цитокинового взрыва) при ХСН (рис. 1).
1. Различные заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) вызывают падение сердечного выброса (СВ), что приводит к нарушению тканевой микроциркуляции, системной тканевой гипоксии и избытку свободных радикалов [4]. В результате активируются циркулирующие макрофаги и моноциты и повышается синтез провоспалительных цитокинов. Усугубление повреждения сердца, эндотели-альная сосудистая дисфункция, возникающие под действием цитокинов, в еще большей степени способствуют
Рис. 1. Причины активации синтеза провоспалительных цитокинов (адаптировано из [14])
усилению тканевой гипоксии и нарушению окислительных процессов [5].
2. ХСН сопровождается активацией САС [6].
3. Вследствие венозного застоя в стенке кишечника и ее повышенной проницаемости при ХСН в кровь поступают бактериальные эндотоксины (липополиса-хариды — Л ПС), концентрация которых возрастает в крови у больных ХСН. ЛПС, действуя через специфические рецепторы (СD14), приводят к увеличению синтеза ФНО-а и других цитокинов [7].
4. Наконец, источником синтеза цитокинов могут быть сами гиперактивные («перенапряженные») кардиомиоциты, что наиболее ярко проявляется на поздних стадиях развития ХСН [8].
На рис. 2 изображены возможные механизмы, посредством которых провоспалительные цитокины приводят к развитию ХСН.
Клетки иммунной системы (макрофаги, лимфоциты)
(|) активность металлопротеиназ
Цитокины ФНО-а ИЛ-1Р ИЛ-6 ИЛ-8
(Т)супероксид
I
кардиомиоциты {
^ (Т)
I
(|) инотропный
эффект катехоламинов
(|) плотность Р-адреноре-цепторов
ремоделирование миокарда
Сердечный выброс(|)
\ /
сила сокращений (|) миокарда
Рис. 2. Схема повреждающего действия цитокинов на миокард
В сравнении с провоспалительными цитокина-ми роль противовоспалительных цитокинов (в первую очередь, ИЛ-10) в патогенезе ХСН изучена недостаточно. При этом не вызывает сомнений то, что баланс между про- и противовоспалительными ци-токинами во многом определяет течение ХСН [9]. ИЛ-10 является одним из основных ингибиторов синтеза провоспалительных цитокинов, а также подавляет активность макрофагов [10].
Данные нескольких проведенных в США и Европе исследований (MRFIT, Monica, Helsinki Heart Study) позволяют с уверенностью считать уровень C-реактивного белка (СРБ) плазмы достоверным и независимым предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости.
СРБ был открыт в 1930 г. Впервые наблюдение о повышении СРБ при ХСН было опубликовано в 1990 г. В 2001 г. W. Koenig предложил критерии стратификации риска развития сердечно-сосудистых заболеваний исходя из уровня СРБ в плазме крови: при концентрации < 1 мг/дл риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) невелик; средняя величина риска ИБС соответствует концентрациям 1—3 мг/дл; риск считается высоким при стойком повышении концентрации СРБ > 3 мг/дл.
S.D. Anker и S. von Haehling обследовали 188 пациентов с идиопатической дилатационной кардио-миопатией (ДКМП) [11]. Все они имели фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 40%. Утех пациентов, которые умерли в течение 5 лет, наблюдался очень высокий уровень СРБ по сравнению с выжившими. В настоящее время есть предположение, что СРБ является не только индикатором воспаления, но и принимает непосредственное участие в развитии патологических изменений: влияет на течение атеросклеротического процесса, выработку некоторых цитокинов (в частности, ИЛ-ф, ИЛ-6, ФНО) и мощного вазоконстриктора эндотелина-1 [12]. Продемонстрировано также, что СРБ вызывает дозозависимую экспрессию молекул адгезии (ICAM-1 и VCAM-1) [13] и приводит к активации комплемента [14], увеличивает поглощение ЛПНП макрофагами (что является важнейшими этапами формирования пенистых клеток и образования первичных жировых полосок на стенках артерий) [15]. С другой стороны, ИЛ-6 служит индуктором синтеза самого СРБ, а другие провоспалительные цитокины (в первую очередь, ИЛ-ф и ФНО-а) опосредованно участвуют в регуляции этого процесса [11]. Поэтому, учитывая вышеизложенное, СРБ используется как один из возможных способов оценки эффективности различных классов лекарственных препаратов. Лечение ХСН: новые возможности
Главная цель применения всех лекарственных средств при ХСН — увеличение продолжительности жизни пациентов.
Все лекарственные средства для лечения ХСН по Национальным рекомендациям ВНОК и ОССН 2006 г. разделяют на 3 категории: основные, дополнительные и вспомогательные. К основным средствам лечения ХСН относят 6 классов лекарственных средств: ИАПФ, БАБ, антагонисты альдостерона, диуретики, СГ, антагонисты рецепторов к ангиотен-зину II. К дополнительным средствам — статины и антикоагулянты (при мерцательной аритмии). Вспомогательные средства представлены периферическими вазодилататорами, блокаторами медленных кальциевых каналов, аспирином, антиаритми-ками, негликозидными инотропными средствами.
ИАПФ способны снижать уровень ФНО-а благодаря гемодинамической разгрузке миокарда и вследствие подавления препаратом синтеза провоспалитель-ных цитокинов. Антицитокиновый эффект ИАПФ скорее всего опосредован снижением синтеза ангио-тензина II, стимулирующего выработку ФНО-а, а также прямым подавлением синтеза ФНО-а мононуклеа-рами [16]. Таким образом, высокая эффективность ИАПФ у больных ХСН может быть обусловлена не только модулирующим нейрогуморальным, но и частично противовоспалительным влиянием. Эффекты цитокинов также блокируют широко применяемые препараты типа БАБ. Например, применение БАБ в течение года значительно снижает уровень ИЛ-6 в плазме (с 3,11 до 2,04 пг/мл) [17]. Кроме того, показано положительное влияние карведилола на структуру миокарда: препарат способствует уменьшению гипертрофии ЛЖ на 20%, снижает продукцию фиброне-ктина, коллагена I и III типов, синтезирующихся при развитии гипертрофии миокарда (например, при стенозе устья аорты), уменьшает пролиферацию фибробластов [17]. Видимо, это является уникальным свойством карведилола, так как ни метопролол, ни 1-адреноблокатор празозин не обладают антипро-лиферативными и антиоксидантными свойствами.
Однако даже наиболее хорошо исследованные ИАПФ увеличивают продолжительность жизни больных с ХСН только на 10—18 мес [18], хотя для двух основных классов — ИАПФ и БАБ было показано значительное снижение риска смерти (20—25% и 25—30% соответственно) и количества госпитализаций (20—25% и 25—30%) [19].
В связи с этим поиск препаратов, влияющих на различные звенья патогенетической цепи ХСН, продолжается. В настоящее время началось использование препаратов, которые напрямую, а не опосредованно через нейроэндокринные системы, действуют на цитокины и их рецепторы. Первым в их ряду стал этанерцепт — рекомбинантный рецептор к ФНО-а человека, который связывается с растворимым (циркулирующим) ФНО и функционально его инактивирует, препятствуя взаимодействию с рецептором на поверхности клеточных мембран.
Оценка действия этанерцепта у больных ХСН II— IV функционального класса (ФК) по NYHA и ФВ <30% проводилась в двух исследованиях: 1) RECOVER — больные получали плацебо (n=373) или подкожно этанерцепт по 25 мг 1 раз в неделю (n=375) или по 25 мг 2 раза в неделю (n=375); 2) RENAISSANCE — больные получали плацебо (n=309), этанерцепт по 25 мг 2 раза в неделю (n=308) или по 25 мг 3 раза в неделю (n=308) [20]. При дальнейшем анализе эти данные были объединены в исследование, получившее название RENEWAL. Результаты RENEWAL оказались неутешительными: количество больных с улучшением, ухудшением и без изменения клинического состояния было одинаковым в группе плацебо и при назначении этанерцепта 2 или 3 раза в неделю [20].
Интерес представляет анализ результатов у подгруппы больных, получавших этанерцепт в дозе 25 мг 1 раз в неделю [21]. Уровень смертности у них был достоверно меньше, чем у больных из группы плацебо и у тех, кто получал инъекции 2 раза в неделю: 5,9— 7,2—8,8% соответственно. Другими словами, смертность в группе этанерцепта, принимаемого 1 раз в неделю, отмечалась на 1/3 ниже, чем в группе плацебо.
В 2003 г. были опубликованы результаты испытания другого антагониста ФНО — инфликсимаба — по данным исследования ATTACH (Анти TNF Терапия Против Сердечной Недостаточности) [22].
Инфликсимаб — химерные мышино-человече-ские IgGl моноклональные антитела (АТ), состоящие из вариабельной (Fv) области высокоаффинных нейтрализующих мышиных моноклональных АТ к ФНО-а и фрагмента молекулы IgGlk человека, вводимые внутривенно.
В исследование ATTACH было включено 150 больных с ХСН III—IV класса и ФВ <35%, у которых через 2 и 4 нед осуществляли внутривенно (в/в) инфузии изучаемого препарата в дозе 5 и 10 мг/кг или плацебо [22]. Длительность наблюдения составила 28 нед. Первичной конечной точкой были изменения клинического состояния больных через 14 нед. Риск смерти был выше в группе, где больные получали инфликсимаб в дозе 10 мг/кг в сравнении с плацебо (7,97 и 1,01 соответственно, ^<0,05, RR 2,84). Однако при применении инфли-ксимаба в дозе 5 мг/кг в сравнении с плацебо уровень смертности не увеличивался (2,99 и 0,22 соответственно, RR 0,80), а ФВ даже возрастала [22].
Почему могли провалиться столь многообещающие исследования? Называют следующие причины.
1. Невозможность повлиять на миокардиальную продукцию цитокинов (ранние эксперименты на животных показали, что этанерцепт не влияет на продукцию провоспалительных цитокинов кардиомио-цитами) [23].
2. Цитотоксичность препаратов (инфликсимаб, связываясь рецепторами ФНО на кардиомиоцитах,
может приводить к их гибели. Подобный эффект описан для кишечного эпителия при болезни Крона) [24].
3. Слишком сильное или, наоборот, недостаточное снижение уровня ФНО-а (возможно, у ФНО-а имеются и положительные приспособительные свойства: усиление выработки NO приводит к неоднозначным результатам, снижение реактивности кардио-миоцитов на p-адренергическую стимуляцию может приводить как к ухудшению сократимости миокарда, так и к уменьшению частоты аритмий, поэтому полное блокирование его эффекта может быть невыгодным). С другой стороны, этанерцепт, напри -мер, может выступать иногда и как агонист ФНО-а, стабилизируя его молекулу [24].
4. Невозможность повлиять на другие провоспали-тельные цитокины (влияние этанерцепта и инфлик-симаба на другие провоспалительные цитокины, молекулы адгезии, хемокины, противовоспалительные цитокины в приведенных исследованиях не изучалось).
5. Неправильно подобранные дозы применявшихся препаратов (возможно, дозы этанерцепта и инфлик-симаба были слишком велики, так как меньшие дозы не оказывали неблагоприятного действия на течение ХСН).
6. Некорректный подбор групп больных (так, в исследование инфликсимаба планировалось включать преимущественно тяжелых больных, однако это условие не было соблюдено: среди 49 человек, вошедших в группу плацебо, за 7 мес не умер никто. Однако именно у больных с застойной ХСН и III—IV ФК по NYHA можно ожидать наличия признаков системного воспаления. Возможно, это — наиболее подходящая для антицитокиновой терапии подгруппа больных).
Среди других новых подходов к лечению ХСН в настоящее время изучают эффективность и безопасность иммуномодулирующей терапии при ХСН. Метод основан на обработке 10 мл венозной крови в аппарате VC7000 Blood Treatment System (Vasogen Inc), где она подвергается воздействию УФО и озона, приводящих к окислительному стрессу, а потом вводится внутримышечно (в/м) тому же человеку. Продемонстрировано, что такое воздействие приводит к уменьшению продукции провоспалительных цитокинов — ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8, а также к увеличению концентрации провоспалительных факторов — ИЛ-10 [25]. Такая терапия приводит также к обнадеживающим клиническим результатам — сокращению количества госпитализаций и уменьшению смертности, а также способствует переходу больных в более низкий ФК (по NYHA) [26]. В ближайшем будущем должна состояться III фаза клинических испытаний этого метода лечения [27].
Еще один вариант иммуномодулирующей стратегии заключается в назначении больным с ХСН
внутривенного иммуноглобулина (ВИГ) [28]. ВИГ с успехом используется при целом ряде аутоиммунных заболеваний. Однако существует только одно исследование по применению его у больных с ХСН [29]. В данное исследование были включены 40 пациентов с ХСН как ишемической, так и неишемической этиологии и ФВ ЛЖ < 40%. ВИГ вводился в течение 26 нед. Результатом стал значительный рост концентрации противовоспалительных медиаторов в крови (ИЛ-10 и антагониста рецепторов ИЛ-1, растворимых рецепторов к ФНО), также отмечалось увеличение ФВ, причем независимо от этиологии ХСН. Помимо этого, наблюдалось значимое снижение концентрации N-концевого предшественника натрий-уретического пептида (НУП) (^<0,001), причем уровень достоверности этого снижения был достигнут уже в начале введения препарата. Динамика колебания уровня предсердного НУП отражает тяжесть сердечной недостаточности и ее прогноз.
IC14 — моноклональные АТ к CD14, одному из основных белков, посредством которого осуществляется взаимодействие ЛПС с клетками. Важное значение ЛПС в выработке ФНО-а делает CD 14 привлекательной целью в терапии ХСН, особенно на стадии ХСН 11Б, когда происходит вовлечение большого круга кровообращения и имеется отек стенки кишечника, приводящий к эндотоксинемии. Внутривенное введение IC14 у здоровых добровольцев, которым также вводили ЛПС, привело к значительному снижению выработки ФНО-а и ИЛ-6 моноцитами и макрофагами, а также уровня фактора Виллебранда клетками эндотелия [30]. Опубликована только одна работа о применении IC14 при ХСН: после предварительной инкубации с IC14 в крови 20 больных ХСН значительно уменьшалась продукция ЛПС-стимулированного ФНО-а [31]. Клинических испытаний с IC14 не проводили.
В настоящее время статины включены в группу дополнительных средств при лечении ХСН. Рассматривают несколько плейотропных эффектов стати-нов. Одним из них является противовоспалительное действие, заключающееся в снижении содержания СРБ, что оказывает стабилизирующее влияние на атеросклеротическую бляшку. Эпидемиологические данные свидетельствуют о тесной связи повышенного содержания СРБ и риска серьезных сердечнососудистых осложнений. Снижение уровня СРБ колеблется от 13 до 15%, среднее абсолютное снижение составляет 1 мг/дл [32]. Ловастатин ингибирует продукцию ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6 in vitro [33].
Закончено несколько клинических исследований, свидетельствующих об успешном применении статинов в лечении ХСН, в том числе и за счет их противовоспалительного действия [34, 35]. Только одно констатировало отсутствие влияния симваста-тина на базальную или ЛПС-стимулированную про-
дукцию ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1, СРБ — количество лейкоцитов у здоровых добровольцев [36]. Результаты же других исследований (в них исследовали аторва-статин и правастатин) свидетельствуют как об улучшении некоторых клинических параметров — небольшом, но достоверном возрастании ФВ, уменьшении линейных размеров левого желудочка и усилении вазодилатации в пробе с реактивной гиперемией, так и о выраженном противовоспалительном действии препаратов (снижение концентрации ФНО-а и его рецепторов, ИЛ-6, молекул адгезии) [37].
На современном этапе проводятся два крупных мультицентровых контролируемых исследования статинов (розувастатина) при ХСН — CORONA и GISSI-HF, которые должны дать ответ о месте статинов в терапии ХСН [38]. Однако в этих исследованиях применяют «холестеринснижающие» дозы препарата, поэтому нельзя будет оценить, могут ли статины проявлять свои плейотропные свойства в дозах, не влияющих на уровень липидов, при ХСН. Снижение холестерина и его эфиров может оказаться неблагоприятным свойством, так как было показано, что молекулы холестерина формируют вокруг ЛПС мицеллы, нарушая тем самым его активность и снижая уровень ФНО-а [39]. Содержание холестерина < 5,2 ммоль/л — независимый предиктор риска смерти в течение 12 мес для больных ХСН [40].
Сердечные гликозиды (СГ) были первыми лекарственными средствами, предложенными для терапии ХСН еще в 1785 г. Тем не менее дискуссия о целесообразности применения этих препаратов у больных ХСН при синусовом ритме продолжалась до самого последнего времени. Несмотря на то что известно более 300 СГ, обладающих положительным инотропным действием [41], практически единственным средством, которое на сегодняшний день применяется для терапии ХСН, является дигоксин.
Сведения о противовоспалительном эффекте препарата уабаин, известного в нашей стране как строфантин, сильно различаются. Все исследователи сходятся на том, что этот СГ вызывает выброс про-воспалительных цитокинов, таких как ФНО-а, ИЛ-6 и др [42]. Однако в некоторых работах содержатся данные, что он может подавлять стимулированную ЛПС-продукцию провоспалительных цито-кинов [43]. Больших клинических испытаний, призванных оценить его влияние на системное воспаление у больных ХСН, не проводилось. Известно, что при длительном применении в высоких дозах СГ могут увеличивать смертность, возможно и за счет выброса провоспалительных медиаторов.
Недостатки СГ вынуждают искать новые средства, которые могли бы улучшить сократительную функцию миокарда. Были созданы препараты с более сильным, чем у СГ, инотропным эффектом и отчетливым сосудорасширяющим компонентом.
Согласно классификации А. Varro, J. Papp (1995 г.), левосимендан (наряду с пимобенданом, сульфамазолом, адибенданом) относится к классу негликозидных кардиотонических средств — «сен-сити заторам кальция». Препараты этой группы не требуют дополнительных энергетических затрат и не вызывают перегрузку кальцием, оказывая при этом кардиотоническое действие [44]. Также левосимендан обладает свойством активировать АТФ-зависи-мые К+ каналы, в результате возникает коронарная и периферическая вазодилатация, что обеспечивает антиишемическое действие и ряд положительных гемодинамических эффектов (снижение давления заклинивания легочных капилляров, уменьшение системного и легочного сосудистого сопротивления, повышение СВ и ЧСС) [45].
Левосимендан в 2000—2001 гг. был разрешен более чем в 30 странах для недлительного лечения острой сердечной недостаточности и декомпенсации тяжелой ХСН. У больных тяжелой ХСН левосимендан проявляет свойства нейрогормонального модулятора, а также обладает противовоспалительной активностью. В частности, препарат снижает плазменный уровень НУП, эндотелина-1, ИЛ-6, ФНО-а и маркера апоптоза Fas [46].
Пентоксифиллин — известный с 60-х гг., с успехом применяемый для лечения сосудистых заболеваний препарат. Однако, помимо антиагрегантного действия, для него также характерно подавление продукции ФНО как in vitro, так и in vivo [47]. Эффект данного препарата при ХСН изучался в шести небольших двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях, которые в общей сложности включали 191 больного [48—53]. Четыре работы выполнены одной и той же группой исследователей из Южной Африки (ЮАР) [48, 50—52]. В трех из них описаны хороший клинический эффект, возрастание ФВ ЛЖ и выраженное противовоспалительное действие, заключающееся в снижении уровня ФНО-а, маркера апоптоза Fas, СРБ, а также мозгового НУП, который даже точнее предсердного НУП отражает динамику состояния больных ХСН [48, 50, 51]. В другой работе выявлено гораздо более скромное нарастание ФВ и отсутствие какой-либо динамики содержания провоспалительных цитокинов [51]. Авторы отмечают, что особенностью обследованных больных, по сравнению с другими проведенными ими исследованиями, был необычно низкий исходный, базисный уровень цитокинов. Они объясняют это предшествующей 3-месячной терапией ß-блокато-ром карведилолом, для которого описан более выраженный, чем у других БАБ, эффект по снижению ФНО-а. Исследование, проведенное немецкими учеными, показало лишь незначительный недостоверный рост ФВ и отсутствие каких-либо колебаний концентрации ФНО-а и ИЛ-6 [53]. Такая раз-
ница в полученных результатах предположительно может быть связана с расовой принадлежностью больных: исследователи из ЮАР включали в свою работу в основном чернокожих пациентов, а из Германии — белых европейцев. Влияние расовых различий на эффективность терапии ХСН уже было описано, например для эналаприла и комбинации гид-ралазина с изосорбидом динитратом [54].
Грелин — недавно открытый пептидный гормон, секретируемый преимущественно желудком, а также в гипоталамусе. Действие грелина опосредуется через широко распространенный в тканях рецептор, стимулирующий секрецию гормона роста (ГР) в гипофизе. Грелин обладает и не зависимыми от гормона роста эффектами (рис. 3).
Первоначально было предложено его использование при кахексии, в том числе при синдроме сердечной кахексии, впоследствии был описан целый ряд положительных эффектов непосредственно на ССС. В небольших клинических исследованиях было показано, что грелин улучшает функцию ЛЖ (несколько возрастает ФВ, уменьшается конечный систолический объем — КСО, увеличиваются масса и толщина задней стенки ЛЖ), у больных возрастает переносимость физической нагрузки, увеличиваются мышечная масса (оценивается по тощей массе тела) и сила мышц, снижается уровень норадреналина [55]. Грелин может также подавлять симпатическую нервную систему, непосредственно воздействуя на ЦНС. Заключение
В заключение следует отметить, что из лекарственных средств, находящихся сейчас на стадии клинических испытаний, препараты, предназначенные для лечения ХСН, представляют самую многочисленную группу (см. таблицу). При этом продолжается поиск лекарственных препаратов и методов лечения ХСН, обладающих принципиально новыми терапевтическими свойствами и действующих на самые разнообразные стадии патогенеза ХСН.
собственно сердечная недостаточность
I апоптоза I функции СНС вазодилатация
ХСН
V
[ V í
ро
о
кахексия
мышечная V мышечная ^гипертрофия гипертрофия, выброс ГР
I функции СНС t аппетита t массы тела
грелин
Рис. 3. Эффекты грелина (адаптировано из: Nagaya N., Kojima M., Kangawa K. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing peptide, in the treatment of cardiopulmonary-associated cachexia. Intern Med. 2006;45(3):127—34)
Препараты, оказывающие иммуномодулирующее действие при ХСН
Препарат Регистрация Механизм влияния Эффект Клинические Количество Результат
в РФ на ФНО-а in vitro исследования больных
IC14 Моноклональные АТ к CD14, 1 выработки ФНО-а и ИЛ-6
белку, через который ЛПС-стимулированными
осуществляется взаимодействие моноцитами
ЛПС с клетками и макрофагами
Дденозин + ? Возможно, опосредован Дозозависимое | ЛПС-
через А-рецептор — стимулированнои продукции
G-протеин - аднилциклаза ФНО-а в миоцитах крыс
Дмиодарон + ? Дозозависимое | продукции H. Oral 80 Отр.
ФНО-а моноцитами крови и соавт.
Веснарион Нарушает транскрипцию ФНО-а Дозозависимое | продукции VEST 1200 Отр.
в ЛПС-стимулированных ФНО-а моноцитами крови
мононуклеарах и | концентрации в крови
(через открытие К+ каналов)
ВИГ + ? | концентрации противовоспалительных медиаторов в крови (ИЛ-10 и антагониста рецепторов ИЛ-1) [28, 29] 47 Полож.
Гормон роста + ? | концентрации ФНО-а и его растворимых рецепторов, маркера апоптоза Fas, некоторых молекул адгезии (VCAM-1), хемокинов (MCP-1), атакже f ИЛ-10/ФНО-а, ИЛ-10/ИЛ-6 [46] 96 Неоднозначно
Грелин — ? Эффекты, подобные ГР + 1 апоптоза кардиомиоцитов [55] 10 Полож.
Иммуномодулирующая — ? f апоптоза активированных S. Wood 148 Полож.
терапия макрофагов и | продукции и соавт.,
ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8, G. Torre-Amione
f концентрации ИЛ-10 и ТФР-р и соавт.
Инфликсимаб + Химерные мышино-человеческие | уровня ФНО-а ATTACH 150 Отр.
IgGl моноклональные АТ, немедленно
состоящие из вариабельной ^у) после инфузии,
области нейтрализующих мышиных но впоследствии
моноклональных АТ к ФНО-а f его концентрации
и фрагмента молекулы IgGlk человека
Левосимендан + ? Возможно, нарушает транскрипцию ФНО-а в ЛПС-стимулированных мононуклеарах 1 содержания ФНО-а и ИЛ-6, маркера апоптоза Fas [46] + Полож.
Пентоксифиллин + Подавление гена, ответственного за транскрипцию ФНО-а 1 ЛПС-стимулированной продукции ФНО-а 4 оо 5 ] 191 Неоднозначно
Статины + ? 1 СРБ, ловастатин [34, 35, 37]
ингибирует продукцию
ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6
Талидомид + Блокирует деградацию Селективное | [28, 29] 72 Неоднозначно
мРНК ФНО-а выработки ФНО-а
Уабаин (строфантин) + Подавляет f выброса провоспалительных [42, 43] — Неоднозначно
транскрипцию ФНО-а цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6
в ЛПС-стимулированных и др.), но | стимулированной
мононуклеарах (возможно, через ЛПС-продукции
влияние на №+-К+-АТФ-азу провоспалительных цитокинов
Этанерцепт Рекомбинантный рецептор RENEWAL 2048 Отр.
к фактору некроза опухолей
человека, который связывается
с растворимым и функционально
инактивирует ФНО-а, препятствуя
его взаимодействию с рецептором
1. Люсов В.А. Применение ингибиторов АПФ при лечении хронической сердечной недостаточности. Фармацевтический вестник №8 (413) от 7 марта 2006 г. http://pharmvestnik.ru/cgi-bin/statya.pl?sid=10643
2. Bozkurt B., Kribbs S.B., Clubb F.J. et al. Pathophysiological^ relevant concentrations of tumor necrosis factor-alfa promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats. Circulation 1998;97:1382-91.
3. Levine B., Kalman J., Mayer L. et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure.
N Engl J Med 1990;323:236-41.
4. Semenza G.L., Agani F., Feldser D. et al. Hypoxia, HIF-1, and the pathophysiology of common human diseases. Adv Exp Biol 2000;475:123-30.
5. Kilickap M., Gurlek A., Dandachi R. et al. Tumor necrosis factor-alpha in diastolic heart failure. Acta Cardiol 2004;59(5):507-10.
6. Hsi E.D., Remick D.G. Monocytes are the major producers of interleukin-1 beta in an ex vivo model of local cytokine production.
J Interferon Cytokine Res 1995;15(1):89-94.
7. Sharma R., Bolger A.P., Li W. et al. Elevated circulating levels of inflammatory cytokines and bacterial endotoxin in adults with congenital heart disease. Am J Cardiol 2003;92(2):188-93.
8. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Нейрогормоны и цитоки-ны при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? Сердечная недостаточность 2000;4:135-8.
9. Пархоменко А.Н., Лутай Я.М., Пономарева Г.В., Брыль Ж.В. Диагностическое и прогностическое значение маркера системного воспаления С-реактив-ного протеина у больных с острыми коронарными синдромами. Укр кардиол журн 2002;(1). http://www.rql.kiev.ua/car-dio_j/2002/1/parkhomenko.htm
10. Mallat Z., Heymes C., Ohan J. et al. Expression of interleukin-10 in advanced human a therosclerotic plaques: relation to inducible nitric oxide synthase expression and cell death. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:611-6.
11. Anker S.D., von Haehling S. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview. Heart 2004;90:464-70.
12. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., Фомичева О.А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы. Сердце 2003;4:190-2.
13. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatory effect of C-reac-tive protein on human endothelial cells. Circulation 2000; 102:2165-8.
14. Bhakdi S., Torzewski M., Klouche M., Hemmes M. Complement and atherogen-esis: binding of CRP to degraded, nonoxi-dized LDL enhances complement activation. Arterioscler Thromb Vasc Biol
ЛИТЕРАТУРА
1999;19: 2348—54.
15. Zwaka T.P., Hombach V., Torzewski J. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation 2001;103:1194-7.
16. Zhao S.P., Xie X.M. Captopril inhibits the production of tumor necrosis factor-alpha by human mononuclear cells in patients with congestive heart failure. Clin Chim Acta 2001;304:85-90.
17. Grimm D., Huber M., Jabusch H.C. et al. Extracellular matrix proteins in cardiac fibroblasts derived from rat hearts with chronic pressure overload: effects of beta-receptor blockade. J Mol Cell Cardiol 2001;33:487-501.
18. Rouleau J.L., Pfeffer M., Stewart D.J. et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart fail. IMPRESS randomised trial. Lancet 2000;19;356(9230):615-20.
19. Стародубцев А.К., Архипов В.В., Белякова Г.А. и др. Терапия хронической сердечной недостаточности с позиций доказательной медицины. Качественная клиническая практика 2004;(2):49-66.
20. Mann D.L., McMurray J.J., Packer M. et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation 2004;109:1594-602.
21. Chung E.S., Packer M., Lo K.H. et al. Anti-TNF therapy against congestive heart failure investigators; randomized, doubleblind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-a, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the Anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation 2003;107:3133-40.
22. Anker S.D. Anti-tumour necrosis factor-a therapy in chronic heart failure — what went wrong? In: J.J. McMurray, M.A. Pfeffer, eds. Heart failure updates. London: Martin Dunitz, 2003. p. 201 — 13.
23. Kadokami T., McTiernan C.F., Kubota T. et al. Effects of soluble TNF receptor treatment on lipopolysaccaride-induced myocardial cytokine expression. Am J Physiol 2001;280:2281-91.
24. Mann D.L. Inflammatory mediators and the failing heart. Past, present, and the foreseeable future. Circ Res 2002;91(11):988-98.
25. Fadok V.A., Bratton D.L., Konowal A. et al. Macrophages that have ingested apoptotic cells in vitro inhibit proinflam-matory citokine production through autocrine/paracrine mechanisms involving TGF-p, PGE2, and PAR. J Clin Invest 1998;101:890-8.
26. Babaei S., Stewart D.J., Picard P., Monge J.C. Effects of VasoCare therapy on the initiation and progression of atherosclerosis. Atherosclerosis 2002; 162: 45-53.
27. Bolton A.E. Biologic effects and basic science of a novel immune-modulation therapy. Am J Cardiol 2005;95(11A):24-9.
28. Gullestad L., Kjekshus J., Damas J.K. et al. Agents targeting inflammation in heart failure. Expert Opin Investig Drugs 2005;14(5):557—66.
29. Gullestad L., Aass H., Fjeld J.G. et al. Immunomodulating therapy with intravenous immunoglobulin in patients with chronic heart failure. Circulation 2001;103:220-5.
30. Axtelle T., Pribble J. IC14, a CDl4 specific monoclonal antibody, is a potential treatment for patients with severe sepsis. J Endotoxin Res 2001;7:310-4.
31. Genth-Zotz S., von Haehling S., Bolger A.P. et al. The anti-CD14 antibody IC14 suppresses ex vivo endotoxin stimulated tumor necrosis factor-alpha in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2006;8(4):366—72.
32. Musial J., Undas A., Gajewski P. et al. Anti-inflammatory effects of simvastatin in subjects with hypercholesterolemia. Int J Cardiol 2001;77:247-53.
33. Pahan K., Sheikh F.G., Namboodiri AM., Singh I. Lovastatin and phenyl-acetate inhibit the induction of nitric oxide syn-thase and cytokines in rat primary astro-cytes, microglia, and macrophages. Clin J Invest 1997;100:2671-9.
34. Sola S., Mir M.Q., Lerakis S., Tandon N. Atorvastatin improves left ventricular systolic function and serum markers of inflammation in nonischemic heart failure. J Am Coll Cardiol 2006;47(2):342-4.
35. Conraads V.M., Bosmans J.M., Schuerwegh A.J. et al. Effect of short-term treatment with pravastatin on cytokines and cytokine receptors in patients with chronic heart failure due to ischemic and nonischemic disease. J Heart Lung Transplant 2005;24(8):1114-7.
36. Erikstrup C., Ullum H., Pedersen B.K. Short-term simvastatin treatment has no effect on plasma cytokine response in a human in vivo model of low-grade inflammation. Clin Exp Immunol 2006;144:94-100.
37. Sola S., Mir M.Q., Lerakis S. et al. Atorvastatin improves left ventricular systolic function and serum markers of inflammation in nonischemic heart failure. J Am Coll Cardiol 2006;47(2):342-4.
38. Future prospects in chronic heart failure management.
http://www.crestor.info/3430_78876.aspx?ch
39. Von Haehling S., Anker S.D. Statins for heart failure: at the crossroads between cholesterol reduction and pleiotropism? Heart 2005;91:1-2.
40. Rauchhaus M., Clark A.L., Doehner W et al. The relationship between cholesterol and survival in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2003;42:1933-40.
41. Kelly R.A., Smith T.W. Pharmacological treatment of heart failure. In: J.G. Hardman, L.E. Limbird, eds. Goodman & Oilman's the pharmacologi-
cal basis of therapeutics. 9th ed. New York: McGraw-Hill; 1996. p. 809—38.
42. Matsumori A., Ono K., Nishio R. et al. Amlodipine inhibits the production of cytokines induced by ouabain. Cytokine 2000;12(3):294—7.
43. Matsumori A., Ono K., Nishio R. et al. Modulation of cytokine production and protection against lethal endotoxemia by the cardiac glycoside ouabain. Circulation 1997;96:1501—6.
44. Endoh M., Sugawara H., Mineshima M. Pharmacology of SCH00013: a novel Ca2+ sensitizer. Cardiovasc Drug Rev 2001;19:345—68.
45. Gheorghiade M., Teerlink J.R., Mebazaa A. Pharmacology of new agents for acute heart failure syndromes. Am J Cardiol 2005;19:68—73.
46. Paraskevaidis I.A., Parissis J.T., Th Kremastinos D. Anti-inflammatory and anti-apoptotic effects of levosimendan in decompensated heart failure: a novel mechanism of drug-induced improvement in contractile performance of the failing
heart. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2005;3(3):243—7.
47. Zabel P., Schade F.U., Schlaak M. Inhibition of endogenous TNF formation by pentoxifylline. Immunobiology 1993;187:447—63.
48. Sliwa K., Skudicky D., Candy G. et al. Randomised investigation of effects of pentoxifylline on left-ventricular performance in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1998;351:1091—3.
49. Skudicky D., Bergemann A., Sliwa K. et al. Beneficial effects of pentoxifylline in patients with idiopathic dilated cardiomy-opathy treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors and carvedilol. Circulation 2001;103:1083—8.
50. Sliwa K., Woodiwiss A., Candy G. et al. Effects of pentoxifylline on cytokine profiles and left ventricular performance in patients with decompensated congestive heart failure secondary to idiopathic dilated cardiomy-opathy. Am J Cardiol 2002;90:1118—22.
51. Sliwa K., Skudicky D., Candy G. et al. The addition of pentoxifylline to conven-
tional therapy improves outcome in patients with peripartum cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2002;4:305—9.
52. Sliwa K., Woodiwiss A., Kone V.N. et al. Therapy of ischemic cardiomyopathy with the immunomodulating agent pentoxi-fylline: results of a randomised study. Circulation 2004;109:750—5.
53. Bahrmann R.I., Iengst U.M., Richartz B.M., Figulla H.R. Pentoxifylline in ischemic, hypertensive and idiopathic-dilated cardiomyopathy: effects on left-ventricular function, inflammatory cytokines and symptoms. Eur J Heart Fail 2004;6:195—201.
54. Exner D.V., Dries D.L., Domanski M.J., Cohn J.N. Lesser response to angiotensin-converting-enzyme inhibitor therapy in black as compared with white patients with left ventricular dysfunction. N Engl J Med 2001;344:1351—7.
55. Nagaya N., Moriya J., Yasumura Y. et al. Effects of ghrelin administration on left ventricular function, exercise capacity, and muscle wasting in patients with chronic heart failure. Circulation 2004;14:3674—79.
ИНСУЛИНОПОДОБНЫЕ РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ
В КЛИНИЧЕСКОИ ПРАКТИКЕ: БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
Контакты: Вячеслав Сергеевич Пронин VSPronin@yandex.ru
В обзоре суммированы результаты многочисленных исследований, посвященных изучению строения и биологического действия инсулиноподобных ростовых факторов (ИРФ). Показано их положительное влияние на пролиферацию и специализацию клеток, процессы роста и развития организма. Представлены патологические ситуации, обусловленные избыточным или недостаточным присутствием ИРФ в крови. Рассмотрены возможности их клинического использования с прогностической, диагностической и лечебной целями. Приведены примеры благоприятного действия лекарственной формы ИРФ в комплексном лечении сахарного диабета, сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний и целого ряда других системных нарушений. Ключевые слова: инсулиноподобные ростовые факторы, биологическое действие, клиническое применение
The review presents the multiply studies regarding the examination of structure and biological effect of Insulin-like
Growth Factors (IGF). We showed its positive influence on cell's proliferation and specialization, on growth and development process. Pathological events due to the excessive or deficient blood serum IGF levels are presented. We examined the possibilities of their clinical approach including diagnostic, therapeutic and forecasting objectives. The examples of beneficial effect of IGF in complex treatment patients with diabetes, cardiovascular and neurodegenerative and a number of other system disorders are presented. Key words: insulin-like growth factors, biologic action, clinical application
В.С. Пронин, Д.Е. Колода, Е.В. Чаплыгина
Клиника эндокринологии ГОУ ВПО ММА им И.М. Сеченова
CLINICAL USE OF INSULIN-LIKE GROWTH FACTORS: THEIR BIOLOGICAL ACTION AND PERSPECTIVES OF APPLICATION
V.S. Pronin, D.E. Koloda, E.V. Chapligina
Department of Endocrinology of I.M. Sechenov Moscow Medical Academy, Moscow
