CC BY
89
24 ^tl ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'2 (103) апрель 2017 г.
УДК 612.171.7
Е.В. ХАЗОВА1, О.В. БУЛАШОВА1, В.Н. ОСЛОПОВ1, М.И. МАЛКОВА1, Д.А. ЗАПЛАТОВА2, Е.А. К0ЛПАК0ВА2, В.М. ГАЗИЗЯНОВА1
1Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова д. 49 2Городская клиническая больница № 7, 420103, г. Казань, ул. М. Чуйкова, д. 54
Фактор некроза опухоли а — маркер системного воспаления у пациентов с сердечной недостаточностью
Хазова Елена Владимировна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, тел. +7-905-313-97-10, e-mail: hazova_elena@mail.ru
Булашова Ольга Васильевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, тел. (843)296-14-03, e-mail: boulashova@yandex.ru
Ослопов Владимир Николаевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, тел. +7-905-316-25-35, e-mail: kpvbol@yandex.ru
Малкова Мария Игоревна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней, тел. +7-960-051-61-16, e-mail: marimalk@yandex.ru
Заплатова Дина Амировна — врач терапевтического отделения, тел. +7-917-257-81-42, e-mail: gkb7@bk.ru Колпакова Екатерина Александровна — врач терапевтического отделения, тел. +7-917-913-43-30, e-mail: gkb7@bk.ru Газизянова Виолетта Маратовна — аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней, тел. +7-927-037-73-41, e-mail: violettakoshka2006@rambler.ru
Профилактика и лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН) остается актуальной медико-социальной проблемой. Обнаружение в крови пациентов с сердечной недостаточностью, независимо от ее этиологии, повышенного уровня провоспалительных цитокинов, обладающих рядом негативных эффектов, позволило сформулировать иммуновоспалительную концепцию патогенеза ХСН. Уровнь ФНО-а, ИЛ-1Ь и ИЛ-6 коррелирует с тяжестью клинических проявлений, а также активностью нейрогуморального фона пациентов с сердечной недостаточностью. Циркулирующие уровни провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) и цитокиновые рецепторы (рФНО-а-Р) признаются независимыми предикторами смертности у пациентов с выраженной сердечной недостаточностью. Произведен обзор международных исследований по применению новых классов лекарственных препаратов — ингибиторов синтеза ФНО-а или ингибиторов активности ФНО-а. В статье освещается положительное воздействие на иммунную систему организма таких классических средств лечения сердечной недостаточности, как ингибиторы АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторов.
Ключевые слова: сердечная недостаточность, фактор некроза опухоли, системное воспаление.
E.V. KHAZOVA1, O.V. BULASHOVA1, V.N. OSLOPOV1, M.I. MALK0VA1, D.A. ZAPLATOVA2, E.A. KOLPAKOVA2, V.M. GAZIZIANOVA1
1Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012 2City Clinical Hospital No.7, 54 Chuykova Str., 54, Kazan, Russian Federation, 420132
Tumor necrosis factor a — systemic marker of inflammation in heart failure patients
Khazova E.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, tel. +7-905-313-97-10, e-mail: hazova_elena@mail.ru
Bulashova O.V. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, tel. (843) 296-14-03, e-mail: boulashova@yandex.ru
Oslopov V.N. — D. Med. Sc., Professor, Head of the department of Propaedeutics of Internal Diseases, tel. +7-905-316-25-35, e-mail: kpvbol@yandex.ru
Malkova M.I. — Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, tel. +7-960-051-61-16, e-mail: marimalk@yandex.ru
Zaplatova DA — physician of the therapeutic department, tel. +7-917-257-81-42 Kolpakova EA — physician of the therapeutic department, tel. +7917-913-43-30
Gazizianova V.M. — graduate student of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, tel. +7-927-037-73-41, e-mail: violettakoshka2006@rambler.ru
Prevention and treatment of chronic heart failure (CHF) remains to be a relevant medical and social problem. Detection of an increased level of pro-inflammatory cytokines that have a number of negative effects in blood of patients with heart failure, regardless of its etiology, allowed to formulate an immunoinflammatory concept of the pathogenesis of chronic heart failure. Levels of TNF-alpha, IL-1b and IL-6 correlate with the severity of clinical manifestations, as well as the activity of neurohumoral background in heart failure patients. Circulating levels of inflammatory cytokines (TNF-alpha and IL-6) and cytokine receptors are recognized as independent predictors of mortality in patients with severe heart failure. There was made a review of international studies of new classes of drugs — TNF-a synthesis inhibitors or inhibitors of TNF-a activity. The article highlights the positive effect on the immune system of the body made by such classical means of treating heart failure as ACE inhibitors, blockers of angiotensin II receptors, beta-blockers.
Key words: heart failure, tumor necrosis factor, systemic inflammation.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) признается закономерным исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний как воспалительной, так и невоспалительной этиологии. Патофизиологические процессы, ведущие к развитию сердечной недостаточности, рассматривались до недавнего времени с позиции нейрогуморальной теории, в основе которой лежит гиперэкспрессия нейрогормонов, инициирующих ремоделирование и прогрессирующую дисфункцию миокарда левого желудочка, а также десенситизацию комплекса Ь1-рецептор-в-белок кардиомиоцитов, приводящую к снижению сократительной способности миокарда [1]. Терапевтические подходы, основанные на ин-гибировании нейрогуморальных систем, позволяют замедлить прогрессирование сердечной недостаточности, однако у подавляющего числа пациентов наблюдается прогрессирующее течение и высокая летальность. Несомненно, нейрогуморальная гипотеза является необходимой, но, вероятно, недостаточной концепцией, охватывающей все аспекты патогенеза ХСН.
Вероятно, в развитие и прогрессирование ХСН, наряду с классическими нейрогормонами, может вносить существенный вклад гиперэкспрессия биологически активных веществ — цитокинов. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью наблюдаются клинические симптомы, характерные для хронических воспалительных заболеваний, также злокачественных новообразований. К таковым относят синдром кардиальной кахексии, клинически проявляющийся анорексией, прогрессирующим снижением массы тела, а также изменением параметров крови, характерных для недостаточности питания (анемия, лейкопения, гипоальбуминемия, гипохолестеринемия) и воспаления (повышение СОЭ, острофазовых белков и фибриногена) [2, 3].
Цитокины — низкомолекулярные белковые клеточные медиаторы, участвующие в процессах межклеточной коммуникации и регуляции нормальных биологических процессов, таких как рост и дифференцировка гемопоэтических, лимфоидных
и мезенхимальных клеток, иммунных реакциях, репарации тканей, ангиогенезе и воспалении [4]. В настоящее время признаются два основных класса цитокинов, принимающих участие в развитии ХСН: вазоконтрикторные цитокины (эндо-телин-1 и большой эндотелин) [5] и вазодепрес-сорные провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли (ФНО)-а, интерлейкины (ИЛ)-1, ИЛ-6 и ИЛ-8) [6].
ФНО-а обладает способностью увеличивать катаболизм белков [7], а также, наряду с ИЛ-lb, обладает способностью усиливать синтез белка в миокарде и вызывать гипертрофию кардиомиоци-тов [8]. В низких концентрациях ФНО-а вызывает быстрое, обратимое снижение внутриклеточного кальция, независимое от простагландинов и оксида азота [8]. При высоких концентрациях ФНО-а происходит быстрое и обратимое снижение контрак-тильной способности кардиомиоцитов вследствие активации нескольких изоформ синтетазы оксида азота (ингибиторы синтетазы оксида азота приводят к отмене эффекта) [9].
Обсуждение роли цитокинов в патогенезе ХСН началось в 1990 г., когда B. Levine и коллеги обнаружили, что уровень ФНО-а в сыворотке крови пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью выше (115±25 U/ml), чем у здоровых лиц (9±3 U/ml), а лечение, приводящее к компенсации заболевания, сопровождается снижением его концентрации. У пациентов с тяжелыми клиническими проявлениями декомпенсации, большей степенью кахексии (массой тела 82 % от идеального) повышение активности ФНО-а было более выраженным (> 39 U/ml) [10].
Тесная корреляционная связь уровня ФНО-а, ИЛ-lb и ИЛ-6 с тяжестью клинических проявлений [11, 12] и активностью нейрогуморального фона больных сердечной недостаточностью [13] неоднократно подтверждалась в последующих работах.
Наличие патогенетической взаимосвязи сердечной недостаточности и провоспалительных цитокинов продемонстрировано в исследовании SOLVD: выявлена корреляция уровня ФНО-а в крови паци-
26 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'2 (103) апрель 2017 г.
ентов с ХСН с риском смерти. У пациентов с сердечной недостаточностью с уровнем ФНО-а плазмы крови менее 6,5 пг/мл наблюдался лучший прогноз, чем у пациентов с более высоким уровнем. Авторы делают вывод о том, что уровень растворимой формы рецептора к ФНО-а (рФНО-а-P) обладает большей прогностической значимостью, чем функциональный класс ХСН [14, 15].
Анализ данных цитокиновой базы исследования VEST (большой популяции пациентов с ХСН) подтверждает, что циркулирующие уровни провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) и цитокино-вые рецепторы (рФНО-а-P) являются независимыми предикторами смертности у пациентов с выраженной сердечной недостаточностью [16, 17]. Другими авторами высокая концентрация рФНО-а-P также признается независимым предиктором неблагоприятного прогноза у пациентов с ХСН, превосходящим по своей точности и специфичности другие признанные прогностические маркеры, такие как функциональный класс сердечной недостаточности, фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и потребление кислорода на максимуме нагрузки (VO2max) [18].
По мнению Е.Л. Насонова и коллег, влияние про-воспалительных цитокинов на течение сердечной недостаточности складывается из четырех ключевых составляющих: 1) отрицательного инотропного действия; 2) ремоделирования сердца (необратимая дилатация полостей и гипертрофия кардиоми-оцитов; 3) нарушения эндотелий-зависимой дила-тации артериол; 4) усиления процесса апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферической мускулатуры [19].
«Цитокиновая» модель патогенеза ХСН предусматривает применение новых классов лекарственных препаратов — ингибиторов синтеза ФНО-а (пентоксифиллина, веснаринона) или ингибиторов активности ФНО-а (энтерасепт). По данным Vesnarinon Trial, применение препарата Веснаринон в дозе 60 мг в сутки у пациентов с ХСН III-IV ФК с ФВ ЛЖ менее 30 % подавлял образование ФНО-а, g-интерферона, ИЛ 1-b, ИЛ 2, однако сопровождалось возрастанием риска смерти на 22,9 % [20].
В исследовании ENBREL 47 пациентам с III—IV ФК ХСН с ФВ менее 35 % после 3 месяцев применения этанерцепта (рекомбинантного растворимого рецептора к ФНО-а) дополнительно к стандартной терапии было выявлено дозозависимое повышение ФВ ЛЖ, уменьшение объема ЛЖ и улучшение параметров ремоделирования, а также тенденция к улучшению функционального статуса больных [21]. Многоцентровые исследования RENAISSANCE (Randomized Etanercept North American Strategy to Study Antagonist of Cytokine) (n=925) и RECOVER (Research into Etanercept: Cytokine Antagonist in Ventricular Function) (n = 1123) по изучению эффективности этанерцепта у пациенов с ХСН были приостановлены по причине отсутствия доказательств положительного эффекта. Этанерцепт в дозе 5-12 мг/м2 в виде подкожных инъекций 2 раза в неделю не влиял на клинический статус не в исследовании RENAISSANCE (р = 0,17) ни в RECOVER (р = 0,34) [22, 23]. В объединенном анализе RENEVEL не доказано влияние на конечные точки (число летальных исходов и госпитализаций по причине ХСН) — OR = 1.1; 95 % ДИ 0.91-1.33, р = 0,33) [24].
В исследовании ATTACH пациентам с ХСН (n = 150) III-IV класса и ФВ ЛЖ < 35 % осуществля-
ли внутривенные инфузии инфликсимаба в 2 дозах или плацебо трижды с интервалами в 2 и 4 недели, длительность наблюдения которых составила 28 недель. На 14-й неделе лечения ни один из режимов лечения не обеспечил улучшения клинического статуса (первичная конечная точка). Уровни маркеров воспаления (ИЛ-6 и СРБ) дозозависимо снижались к 14-й неделе и возвращались к исходным значениям к 28-й неделе. Уровень ФНО-а снижался после каждой инфузии инфликсимаба. На фоне снижения маркеров воспаления отмечалось повышение ФВ у пациентов, получавших инфлик-симаб в дозе 5 мг/кг (р = 0,013). Комбинированный риск смерти от любой причины или госпитализация по поводу ХСН в течение 28 недель был выше у пациентов, рандомизированных в группу 10 мг/кг (OR = 2,84 при 95 %ДИ 1,01-7,97; р = 0,043). Таким образом, краткосрочная терапия инфликсима-бом оказалась неэффективной у пациентов с ХСН, а использование высоких доз могло ухудшить состояние пациента [25].
Положительное действие пентоксифиллина отмечается у пациентов с умеренной ХСН, а также при тяжелой декомпенсации, развившейся на фоне иди-опатической дилатационной кардиомиопатии [26]. В исследованиях, проведенных K. Sliwa и соавт., доказано благоприятное влияние пентоксифиллина на прогноз и течение сердечной недостаточности ишемического генеза. Добавление пентоксифилли-на к стандартной терапии приводило к уменьшению уровня маркеров воспаления (мозговой натрийуре-тический пептид, С-реактивный белок, ФНО-а) и сопровождалось улучшением клинического состояния пациентов и увеличением ФВ ЛЖ [27].
Важно подчеркнуть, что классические средства лечения сердечной недостаточности, такие как ингибиторы АПФ, положительно воздействуют на иммунную систему организма. Одними из первых в мире М.Ю. Самсонов и Е.Л. Насонов (1993 г.) показали на культуре клеток моноцитов иммуномоду-лирующий эффект ингибитора АПФ — каптоприла [28], что позволило говорить о способности ингибиторов АПФ снижать уровень ФНО-а как вследствие гемодинамической разгрузки миокарда и снижения диастолического стресса, так и за счет подавления синтеза провоспалительных цитокинов в кардио-миоците. L. Liu и соавт. подтвердили достоверное снижение уровня ФНО-а при лечении сердечной недостаточности ингибиторами АПФ (периндопри-лом, беназеприлом, эналаприлом и фозиноприлом), что позволяет предположить системный характер антицитокинового действия данного класса препаратов [29]. Вероятно, антицитокиновый эффект ингибиторов АПФ опосредован снижением синтеза ангиотензина II (нейрогормона, стимулирующего выработку ФНО-а) [30]. Таким образом, высокая эффективность ингибиторов АПФ у пациентов с ХСН может быть обусловлена не только модулирующим нейрогуморальным, но и частично противовоспалительным влиянием.
Опосредованное влияние на иммунную систему препаратов класса блокаторов АТ1-рецепторов через воздействие на нейрогуморальные механизмы и ангиотензин II также подтверждается результатами исследований. Т. Tsutamoto и соавт. установили, что применение кандесартана при ХСН способствовало достоверному снижению уровня цитокинов ФНО-а, ИЛ-6 и растворимых молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1 [31]. Возможными механизмами признается блокада АТ1-рецепторов, а
также компенсаторная стимуляция АТ2-рецепторов кардиомиоцитов, которые могут быть ответственны за экспрессию цитокинов.
Эффективность использования р-адрено-блокаторов в лечении пациентов с ХСН обусловлена устранением избытка симпатического влияния и подавлением негативного действия цитокинов. Отмечено усиление экспрессии ФНО-а при увеличении уровня норадреналина [30].
Таким образом, иммуновоспалительные реакции, опосредованные белками острой фазы и провос-палительными цитокинами, играют важную роль в патофизиологии центральных и периферических проявлений сердечной недостаточности, формируя основу «цитокиновой» теории патогенеза. Сведения об участии медиаторов воспаления в патогенезе сердечной недостаточности дополняют наши представления о механизмах развития ХСН, открывая новые перспективы для повышения эффективности лечения декомпенсированных пациентов. Однако в настоящее время нельзя констатировать целесообразность воздействия на различные звенья иммунной системы у пациентов с декомпенсацией сердечной деятельности ввиду отсутствия убедительных доказательств по улучшению прогноза этих пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Packer M. The neurohumoral hyKothesis: a theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure / M. Packer // J.Am.Coll.Cardiol. - 1992. - № 20. - Р. 248-254.
2. Wu C.K. Plasma levels of tumor necrosis factor-а and interleukin-6 are associated with diastolic heart failure through downregulation of sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase / C.K. Wu, J.K. Lee, F.T. Chiang et al. // Crit Care Med. - 2011. - № 39(5). - Р. 984-92.
3. Hedayat M. Proinflammatory cytokines in heart failure: double-edget swords / M. Hedayat // Heart Fail. Rev. - 2010. - Vol. 15. -№ 6. - P. 543-562.
4. Arai K. Cytokines:coordinators of immune and inflammatory responses / K. Arai, F. Lee, A. Miyajima et al // Ann. Rev. Biochem. — 1990. — № 59. — Р. 783.
5. Wei C.M. Endothelin in human congestive heart failure / C.M. Wei, A. Lerman, R.J. Rodeheffer et al. // Circulation. — 1994. — № 89. — Р.1580-1586.
6. Seta Y. Basic mechanisms in heart failure: the cytokine hypothesis / Y. Seta, K. Shan, B. Bozkurt et al. // J.Cardiac Failure. — 1996. — №2. — Р.243-249.
7. Costelli P. Tumor necrosis factor-alfa mediated changes in tissue protein turnover in rat cancer cachexia modek / P. Costelli, N. Carbo, L. Tessotore et al. // J. Clin. Inves. — 1993. — № 92. — Р. 2783-2789
8. Yokoyama T. Tumor necrosis factor-alfa provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes / T. Yokoyama, M. Nakano, J.L. Bednerczyk et al. // Circulation. — 1997. — №95. — Р. 1247-1252.
9. Finkel M.S. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide / M.S. Finkel, C.V. Oddis, T.D. Jacob et al. // Science. — 1992. — № 257. — Р. 387-389.
10. Levine B. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure / B. Levine, J. Kalman, L. Mayer et al. // N Engl J Med. — 1990. — №323(4). — Р. 236-41.
11. Teasta M. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to severe congestive heart failure due to coronary artery disease or hypertension / M. Teasta, M. Yeh, P. Lee et al. // J Am Coll Cardiol. — 1996. — № 28. — Р. 964-71.
12. Ferrari R. Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart failure / R. Ferrari, T. Bachetti, R. Confortini et al. // Circulation. — 1995. — № 92. — Р. 1479-86.
13. Kalogeropoulos A. Inflammatory markers and incident heart failure risk in older adults: the Health ABC (Health, Aging, and Body Composition) study.Health FDC Study Health ABC Study Investigators / A. Kalogeropoulos, V. Georgiopoulou, B.M. Psaty // J Am Coll Cardiol. — 2010. — № 55(19). — Р. 2129-37.
14. Torre-Amione G. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) / G. Torre-Amione, S. Kapadia, C. Benedict et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 1996. — № 27. — Р. 1201-1206.
15. Blum A. Role of cytokines in heart failure / A. Blum, H. Miller // Am Heart J. — 1998. — № 135. — Р. 181-186.
16. Cohn J.H. A dose-dependent increase in mortality with vesnarinone among patients with severe heart failure. Vesnarinone Trial Investigators / J.H. Cohn, S.O. Goldstein, B.H. Greenberg // New Engl. J. Med. — 1998. — Vol. 339. — P. 1810-1816.
17. Deswal A. Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the VESnarinone Trial (VEST) / A. Deswal, N.J. Petersen, A.M. Feldman et al. // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — P. 2055-2059.
18. Rauchhaus M. Systemically measured cytokines are independently predictive for increased mortality in patients with chronic heart failure / M. Rauchhaus, W. Dohner, V. Koloczek et al. // J Am Coll Cardiol. — 2000. — № 35 (Suppl. A). — Р. 1183.
19. Насонов Е.Л. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов / Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, Ю.Н. Беленков и др. // Кардиология. — 1999.- № 3. — С. 66-73.
20. Deswal A. Effects of vesnarinone on peripheral circulating levels of cytokines and cytokine receptors in patients with heart failure: a report from the Vesnarinone Trial / A. Deswal, N.J. Petersen, A.M. Feldman et al. // Chest. — 2001. — №120. — Р. 453-459.
21. Bozkurt B. Results of targeted antitumor necrosis factor therapy with etanercept (ENBREL) in patients with advanced heart failure / B. Bozkurt, G. Torre-Amione, M.S. Warren et al. // Circulation. — 2001. — № 103. — Р. 1044-1047.
22. Kadokami T. Effects of soluble TNF receptor treatment on lipopolysaccaride-induced myocardial cytokine expression / T. Kadokami, C.F. McTiernan, T. Kubota et al. // Amer. J. Physiology. — 2001. — Vol. 280. — P. 2281-2291.
23. Louis A. Clinical trials update / A. Louis, J.G. Cleland, S. Crabbe et al. // Europ. J. Heart Fail. — 2001. — Vol. 3. — P. 381-387.
24. Coletta A.P. Clinical trials update: RENEWAL (RENAISSANCE and RECOVER) and ATTACH / A.P. Coletta, A.L. Clark, P. Banarjee et al. // Eur J Heart Fail. — 2002. — №4. — Р.559-561.
25. Chung E.S. Randomized, double-blind, placebo- controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial / E.S. Chung, M. Packer, K.H. Lo et al. // Circulation. — 2003. — №107. — Р. 3133-3140.
26. Sliwa K. Effects of pentoxifylline on cytokine profile sand left ventricular performance in patients with decompensated congestive heart failure secondary to idiopathic dilated cardiomyopathy / K. Sliwa, A. Woodiwiss, G. Candy et al. // J. Cardiol. — 2002. — № 90(10). — Р. 1118-22.
27. Sliwa K. Therapy of ischemic cardiomyopathy with the immunomodulating agent pentoxifylline: results of a randomized study / K. Sliwa, A. Woodiwiss, V.N. Kone et al. // Circulation. — 2004. — № 109(6). — Р. 750-5.
28. Samsonov M. Captopril and the effect of interferon gamma on monocytes / M. Samsonov, E. Nassonov, G. Werner-Felmayer et al. // Arch Intern Med . — 1993. — № 153. — Р. 1138-42.
29. Liu L. The changes of circulating tumor necrosis factor levels in patients with congestive heart failure influenced by therapy / L. Liu, S-P. Zhao // Intern J Cardiol. — 1999. — №69. — Р. 77-82.
30. Koller-Strametz J. Circulating tumor necrosis factor levels in chronic heart failure: relation to its soluble receptor II, interleukin-6 and neurohumoral variables / J. Koller-Strametz, R. Pacher, B. Fery et al. //J Heart Lung transplant. -1998. — № 17. — Р. 356-62.
31. Tsutamoto T. Angiotensin II type receptor antagonist decreases plasma levels of tumor necrosis factor alpha, interleukin-6 and soluble adhesion molecules in patients with chronic heart failure / T. Tsutamoto, A. Wada, K. Maeda et al. // J Am Coll Cardio. — 2000. — № 35. — Р. 714-21.
