CC BY
41
ми в нижней части спины, у которых обострение продолжалось свыше 2 недель и применение наиболее распространенных в настоящее время НПВП было неэффективным. С помощью субъективных (ВАШ, опросник МакГилла) и объективных (МТА, МТС) методик показана преобладающая роль боли и мышечного спазма в клинических проявлениях заболевания. Для лечения нами применялся Тизалуд (как монопрепарат) коротким курсом в дозе 6 мг/сут в течение 7 дней на фоне продолжающейся физиотерапии. Показан позитивный эффект препарата, направленный в первую очередь на устранение регионарного мышечного спазма, что у большинства наблюдавшихся нами больных привело к значительному регрессу болевого синдрома. Однако обращает на себя внимание незначительный эффект Тизалуда у трети пациентов, отсутствие эффекта в 6,6% случаев и побочные
эффекты, имевшие место у 16,6% исследуемых, что отмечено и другими исследователями [2, 7, 8]. В связи с этим нам представляется целесообразным соче-танное назначение Тизалуда в меньшей дозе (4 мг/сут) и НПВП. К аналогичному выводу пришли А. Рагеек е1 а1., которые в завершенном в 2009 г. мультицентровом исследовании выявили, что сочетание ацеклофенака (НПВП) и тизанидина более эффективно и безопасно для пациентов, чем монотерапия ацеклофенаком [10].
Таким образом, боль в нижней части спины является частым симптомом дорсопатии. Клиническая картина болезни полиморфна. Тизалуд может быть средством выбора в лечении этой патологии. С учетом эффективности препарата целесообразно рекомендовать его к более широкому применению на амбулаторном и стационарном этапах оказания специализированной помощи
как в качестве монотерапии так и в комбинации с НПВП.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Иванова М.Ф., Евтушенко С.К. // Междунар. не-врол. журн. - 2009. - № 3. - С. 124-129.
2. Камчатнов П.Р. // Consilium medicum. - 2004. -№ 2. - С. 12-15.
3. МеркуловЮ.А., Онсин А.А, Шаповалов А.В. и др. // Клин. неврология. - 2011. - № 1. - С. 27-30.
4. Парфенов В.А. // Рус. мед. журн. - 2009. - № 4. -С. 267-270.
5. Садоха К.А. и др. Дорсопатии и их профилактика: учеб.-метод. пособие. - Мн., 2009. - 60 с.
6. Шилкина Н.П., Пизова Н.В., Дряженкова И.В. Диагностика и лечение болей в нижней части спины: учеб.-метод. пособие. - Ярославль, 2003. - 32 с.
7. Chou R., Huffman L. // Ann. Intern. Med. - 2007. -№ 7. - P. 505-514.
8. Gorska J. // Ortop. Traumatol. Rehabil. - 2005. -№ 3. - P. 306-309.
9. Taylor-Stokes G., Lobosco S., Pike J. et al. // Clin. Ther. - 2011 (Epub ahead of print).
10. PareekA., ChanduikarN, Chandanwale A. et al. // Eur. Spine J. - 2009. - № 12. - Р. 1836-1842.
Поступила 13.12.2011 г.
Павлова О.С.
РНПЦ«Кардиология», Минск
Современные возможности эффективной сердечно-сосудистой профилактики у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией
PaulavaV.S.
Republican Research and Clinical Center«CardiologyMinsk
Actual possibilities of effective cardiovascular prevention in patients
with arterial hypertension and dyslipidaemia
Резюме. В настоящем обзоре представлена информация о современных возможностях эффективной коррекции повышенного АД и дис-липидемии с помощью использования у пациентов комбинированного препарата Кадуэт. Результаты проведенных международных клинических и экспериментальных исследований доказали преимущества совместного применения амлодипина с аторвастатином c позиции снижения количества сердечно-сосудистых осложнений, протективного влияния на органы-мишени и повышения приверженности пациентов к лечению.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, дислипидемия, сердечно-сосудистая профилактика, контроль артериального давления, терапия статинами.
Summary. This review presents information about current possibilities for effective control on high blood pressure and dyslipidemia in patients with the use of the combined drug Caduet. Results of International clinical and experimental studies have proven the benefits of the joint use of amlodipine and atorvastatin to reduce the number of cardiovascular events, for protecting the target organs and improvement patients' adherence to treatment. Keywords: arterial hypertension, dyslipidaemia, cardiovascular prevention, blood pressure control, statin therapy.
Артериальная гипертензия (АГ) относительно редко встречается у пациентов изолированно, гораздо чаще она сочетается с другими факторами сердечно-сосудистого риска - гипер-холестеринемией, избыточной массой тела, курением, нарушениями углеводного обмена. По данным Фремингемс-кого исследования, гиперхолестерине-
мия отмечалась более чем у 40% лиц с повышенным АД [1]. В странах Западной Европы эти два фактора сердечно-сосудистого риска (Аг и гиперхолестери-немия) наблюдались у 35% населения (Tunstall-Pedoe Н. et al., 2004). Результаты проспективного 14-летнего наблюдения за состоянием здоровья 3310 врачей (Physicians' Health Study) продемонстри-
ровали, что дислипидемия являлась независимым фактором, ассоциированным с повышенным риском развития АД у мужчин [2]. В Республике Беларусь при обследовании 1035 пациентов с АГ у 36% женщин и 30% мужчин выявлена гиперхо-лестеринемия [3]. С возрастом распространенность АГ и гиперхолестеринемии увеличивается, и наличие у индивидуума
Таблица 1| Распространенность гиперхолестеринемии по данным популяционных исследований
Страна Количество наблюдений Контингент изучаемых лиц Распространенность гиперхолестеринемии, %
Великобритания [9] 14142 > 16 лет 59
Россия [10, 11] 7915 (мужчины) 3534 (женщины) > 30 лет 55 (мужчины) 56,9 (женщины)
Китай [12] 15540 35-74 года 54
США [13] 2864 > 20 лет 47
Испания [14] 2833 25-79 лет 37,9 (мужчины)
35 (женщины)
Таблица ^ Показания для проведения терапии статинами у пациентов с АГ
Рекомендации Европейского общества по АГ 2007 г. Пересмотр Рекомендаций Европейского общества по АГ 2009 г.
• Пациенты с ССЗ или СД 2 типа (целевые значения: ОХ < 4,5 ммоль/л и ХС ЛПНП < 2,5 ммоль/л • Пациенты без ССЗ до 80 лет, но с высоким риском развития смерти от ССЗ в течение 10 лет (>5%), даже при нормальном содержании ОХ и ХС ЛПНП в крови • Пациенты с ССЗ или СД 2 типа (целевые значения: ОХ < 4,5 ммоль/л и ХС ЛПНП < 2,5 ммоль/л) • Пациенты без ССЗ до 80 лет, но с высоким риском развития смерти от ССЗ в течение 10 лет (>5%), даже при нормальном содержании ОХ и ХС ЛПНП в крови • Пациенты со средним риском развития смерти от ССЗ в течение 10 лет (1-4%) и при повышении СРБ в крови
этих факторов риска в большей степени повышает вероятность возникновения сердечно-сосудистых осложнений, чем можно было бы ожидать от отдельного вклада каждого [4].
Современные проблемы, связанные с АГ характеризуются ее широкой распространенностью во взрослой популяции, недостаточной осведомленностью населения о наличии повышенного АД, неадекватным лечением и неэффективным контролем. В сравнительном исследовании лиц с АГ проживающих в 35 странах мира, было установлено, что контроль АД у мужчин составляет всего 10,2-10,6%, у женщин незначительно выше - 16,2-17,3%. При этом достоверной разницы в степени контроля АД у пациентов в зависимости от уровня экономического развития стран не выявлено [5]. В то же время в некоторых странах (Швейцария, Канада, Чехия), по данным эпидемиологических наблюдений, в течение 10-23 лет увеличилось количество лиц с АГ получающих антигипертензивную терапию, и среди них тех, у кого достигнуто целевое АД [6-8].
Гиперхолестеринемия среди населения многих стран распространена более широко, чем АГ (табл. 1).
Несмотря на широкую распространенность гиперхолестеринемии, доля пациентов, получающих липидоснижающую терапию, небольшая. В Великобритании только 11% лиц, нуждающихся в коррекции дислипидемии, принимают статины, а содержание холестерина липопротеи-нов низкой плотности (ХС ЛПНП) менее 2,5 ммоль/л отмечается у 14,3% пациентов с АГ [9]. В США эффективное лечение ги-перхолестеринемии проводится менее чем у 1/3 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и дополнительными факторами риска [15]. Аналогичные результаты получены при изучении контроля дислипидемии у пациентов в старших возрастных группах [16]. Среди 7 839 обследованных ветеранов, имеющих более трех факторов сердечно-сосудистого риска (средний возраст 58,7 года), рекомендуемые показатели липидного спектра наблюдались только у 32%.
Недостаточные усилия по эффективному проведению коррекции АГ и дисли-пидемии как со стороны врачей, так и со
стороны пациентов широко обсуждаются медицинской общественностью. К сожалению, снижение АД, общего холестерина, ХС ЛПНП в крови до требуемых значений не проводится у большинства пациентов. Одновременный контроль АГ и гиперхолестеринемии отмечается только у 9%, у пожилых лиц возрастает незначительно (до 14,3-16,0%) [13, 16].
В современных условиях активная тактика ведения пациентов с АГ и гипер-холестеринемией приводит к значимому положительному результату, а снижение распространенности этих факторов риска в течение длительного времени способствует уменьшению случаев преждевременной смерти от ССЗ на 45% [17]. Клинические рандомизированные исследования доказали, что эффективное лечение АГ существенно снижает риск развития инфаркта миокарда (на 20-25%), инсульта (на 35-40%) и сердечной недостаточности (более чем на 50%) [1, 18]. МеввегИ ЕН. в1 а1. при проведении метаанализа выявили, что у пациентов с АГ применение статинов сопровождалось снижением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности на 22% [19]. В крупном десятилетнем эпидемиологическом исследовании установлено, что эффективный контроль АД и коррекция содержания ХС ЛПНП, ХС ЛПВП в крови предотвращает осложнения ишемичес-кой болезни сердца (ИБС) у 51,3% мужчин и 42,6% женщин с метаболическим синдромом [20].
Таким образом, на сегодняшний день проблема неадекватного лечения повышенного АД и дислипидемии в сочетании с их высокой распространенностью у населения является актуальной и требует своевременного вмешательства с целью снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
В международных рекомендациях постепенно расширяется контингент пациентов с АГ нуждающийся в терапии статинами [21, 22] (табл. 2).
Помимо гиполипидемического эффекта, статины способны оказывать влияние на снижение АД, и эти свойства статинов были доказаны в клинических исследованиях [23-26]. Stгazzulo Р. в 2007 г. также провел метаанализ, который включал 20 рандомизированных контролируемых исследований по гиполипи-демической терапии с включением 828 пациентов, часть из которых принимали сопутствующее антигипертензивное лечение [27]. Систолическое АД (САД) было достоверно ниже в среднем на 1,9 мм рт.ст. в группе пациентов, допол-
Рисунок
Влияние аторвастатина на развитие сердечно-сосудистых событий в сравнении с плацебо в исследовании ASCOT-LLA (3,3 года) и ASCOT-BPLA (5,5 года)
Нелетальный ИМ и летальный ИБС
Общее число сердечно-сосудистых событий и связанные с ними вмешательства
Летальные/нелетапьные инсульты
А.
Л Г
А.
Л Г
А
3,3 года 5,5 лет 3,3 года 5,5 лет 3,3 года 5,5 лет
□ Группа амлодпппна ■ Группа атенолола
"р< 0,05
нительно получавших статины. Причем в подгруппе пациентов с исходно более высокими значениями САД (>130 мм рт.ст.) снижение САД было более статистически значимым (-4,0 мм рт.ст.) Антигипер-тензивный эффект статинов по влиянию на диастолическое АД (ДАД) был также достоверно значимый - снижение на 0,9 мм рт.ст., а в подгруппе лиц с исходно более высоким ДАД (>80 мм рт.ст.) - 1,2 мм рт.ст. Влияние статинов на снижение АД не зависело от возраста пациентов, длительности наблюдения, исходного и достигнутого содержания в крови общего холестерина или ХС ЛПНП, сопутствующего антигипертензивного лечения. В другом исследовании, опубликованном в 2011 году, показано, что контроль АД был значительно выше среди пациентов с одновременным приемом антигипер-тензивных средств и статинов (в 54,9% случаев) в сравнении с пациентами, которые принимали только антигипертензив-ное лечение (в 21,4% случаев; р<0,05). Достоверной исходной разницы между наблюдаемыми группами пациентов с АГ по полу, возрасту, спектру применения и количеству антигипертензивных лекарств не наблюдалось [28]. Таким образом, по имеющимся результатам клинических исследований можно сделать вывод, что использование статинов наряду с антиги-пертензивной терапией способствует не только снижению АД, но и достижению его целевого уровня.
Антигипертензивный эффект стати-нов исследователи объясняют несколькими возможными патофизиологическими механизмами. Статины не только снижают образование холестерина путем ингибиции 3-гидрокси, 3-метилглютарил коэнзима-А (ГМГ-КоА) редуктазы - гипо-липидемический эффект, но и подавляют продукцию изопреноидов, фарнезил-фарнезилового и геранил-геранилового дифосфатов. Снижением выработки этих агентов и объясняется дополнительный эффект статинов, связанный с уменьшением АД [29]. В результате повышается активность эндотелиальной синта-зы оксида азота (N0) и выработка N0, снижается высвобождение и циркуляция вазоконстриктора эндотелина-1, что способствует улучшению функции эндотелия, уменьшению оксидативного стресса и воспалительного ответа [30]. Кроме того, доказано, что статины уменьшают чувствительность рецепторов 1-го типа к ангиотензину II и снижают количество циркулирующего в крови альдостерона [31, 32]. В ряде клинических работ также доказано положительное влияние ста-
тинов, связанное с уменьшением жесткости крупных артерий, при изолированной систолической АГ [33, 34].
С целью эффективного контроля АГ и гиперхолестерине-мии разработан лекарственный препарат «Кадуэт» (Pfizer), который включает антагонист кальция дигидропиридиново-го ряда - амлодипин и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы - аторва-статин.
Амлодипин уменьшает трансмембранное поступление внеклеточного кальция в гладкомышечные клетки сосудов, в результате расслабления гладкомышечных клеток артерий происходит вазодилата-ция, снижается общее периферическое сопротивление и системное Ад. Наряду с высокой антигипертензивной эффективностью амлодипин обладает кар-диопротекторными свойствами за счет противоишемической активности, способности влиять на атерогенез и дисфункцию эндотелия. Поэтому использование амлодипина у пациентов с АГ ИБС положительно влияет на снижение количества сердечно-сосудистых осложнений, как это доказано в крупных многоцентровых исследованиях VALUE, ALLHAT ASCOT-BPLA, CAMELOT [35].
Аторвастатин ингибирует фермент ГМГ-КоА редуктазу, снижая образование мевалоновой кислоты, являющейся предшественником холестерина. Уменьшается содержание ОХ и ХС ЛПНП в плазме за счет угнетения синтеза холестерина в печени и увеличения числа рецепторов ХС ЛПНП на поверхности гепатоцитов. Крупные клинические исследования по применению аторвастатина показали его высокую эффективность при коррекции дислипидемии, а также в плане уменьшения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов c острыми коронарными синдромами (PROVEIT MIRACL), сахарным диабетом 2 типа (CARDS), с хронической ИБС (TNT; ALLIANCE, AVERT GREACE), с АГ и тремя сопутствующими сердечно-сосудистыми факторами риска (ASCOT-LLA), после инфаркта миокарда (IDEAL) [36-40].
Положительные эффекты совместного использования амлодипина и аторвастатина у пациентов с АГ по предотвращению ССЗ и их осложнений впервые были доказаны в многоцентровом проспективном контролируемом исследовании ASCOT проводившемся в Великобритании, Ирландии и скандинавских странах [41]. В первую ветвь исследования (ASCOT-BPLA) было включено 19 257 пациентов, которые были рандомизированы на две группы, принимавших амлодипин и атенолол в течение 5,5 года. Критериями включения пациентов в наблюдение были имеющаяся АГ без перенесенного инфаркта миокарда в анамнезе или клинических признаков ИБС, но с наличием трех и более факторов риска ССЗ: курение, гипертрофия левого желудочка (ЛЖ), отягощенная сердечно-сосудистая наследственность в первой линии родства, возраст > 55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, СД 2 типа, заболевания периферических артерий, инсульт или транзиторные ишемические атаки в анамнезе, мужской пол, отношение ОХ/ ХС ЛПНП > 6. Для второй ветви исследования (ASCOT-LLA) из этих пациентов были отобраны 10 305 человек с содержанием ОХ < 6,5 ммоль/л, которым были назначены дополнительно аторвастатин или плацебо (2 группы). Критерием оценки эффективности проводимого лечения в сформировавшихся таким образом 4 группах была первичная комбинирован-
Таблица ^ Результаты применения комбинированной формы амлодипина/аторвастатина (Кадуэт) по данным рандомизированных исследований
Исследование Длительность лечения Количество участников Контингент пациентов Результаты
GEMINI -многоцентровое, открытое (США, 2005) 14 недель 1220 АГ и дислипидемия 1 АД и 1 ХС ЛПНП до целевых значений у 57,7% пациентов
CUSP - многоцентровое двойное слепое, плацебо-контролируемое (США, 2009) 8 недель 123 АГ (САД=140-169 и/или ДАД= 90-105 мм рт.ст.) и дислипидемия (ХС ЛПНП 2,8-4,14 ммоль/л) 1 АД и ДС ЛПНП до целевых значений у 55,6% пациентов (в группе плацебо - 5%); ¡, риска ИБС на 38% по Фремингемской шкале
CAPABLE -многоцентровое, открытое (США, 2009) 20 недель 489 Неконтролируемая АГ и дислипидемия, у 34% - СД 2 типа 1 АД и ДС ЛПНП до целевых значений у 48,3% пациентов, в группе с СД -ДС ЛПНП у 61,5%
GEMINI-AALA - многоцентровое, открытое (Латинская Америка, Африка, Ближний Восток, Азиатско-Тихоокеанский регион, 2009) 14 недель 1638 АГ и дислипидемия 1 АД и ДС ЛПНП до целевых значений у 55,2% пациентов
JEWEL I - многоцентровое, открытое (Великобритания, Канада, 2009 г.) 16 недель 1135 Неконтролируемая АГ и дислипидемия, у 35% пациентов - СД 1 АД и ДС ЛПНП до целевых значений у 62,9% пациентов
JEWEL II - многоцентровое, открытое (Европа, 2009) 16 недель 1084 Неконтролируемая АГ и дислипи-демия, у 27,4% пациентов - СД 1 АД и ДС ЛПНП до целевых значений у 50,6% пациентов
ная конечная точка, включающая развитие нелетального инфаркта миокарда и летальной ИБС у наблюдаемых пациентов. Исследование ASCOT-LLA было остановлено досрочно через 3,3 года по причине статистически значимого снижения количества сердечно-сосудистых событий в 2 группах пациентов, получавших аторвастатин и антигипертензивные препараты (амлодипин и атенолол) в сравнении с 2 группами пациентов, принимавших антигипертензивное лечение и плацебо. Дальнейший анализ показал, что такой положительный результат наблюдался преимущественно в группе больных, принимавших амлодипин и аторвастатин, при этом у них регистрировалось на 53% меньше случаев нелетального инфаркта миокарда и летальной ИБС в сравнении с группой амлодипина и плацебо (р<0,001) (рисунок). У пациентов, получавших атенолол и амлодипин, количество сердечно-сосудистых событий снизилось на 16%, что было статистически незначимо в сравнении с пациентами, лечившимися атенололом и плацебо (р=0,3). Показательны отдаленные результаты ASCOT-LLA которые оценивались через 5,5 года, когда закончилась вторая ветвь исследования ASCOT-BPLA и пациенты еще 2,2
года получали антигипертензивное лечение (амлодипин или атенолол) [42]. В течение этого периода 65% пациентов из группы аторвастатина продолжили принимать этот препарат, а 56 % пациентов группы плацебо был назначен аторваста-тин. К концу наблюдения помимо антиги-пертензивных препаратов 65% пациентов обеих групп закончившегося исследования ASCOT-LLA принимали статины и содержание ОХ и ХС ЛПНП в крови у них было идентичным. При этом было установлено, что наименьший относительный риск развития нелетального инфаркта миокарда и летальной ИБС, сердечно-сосудистых осложнений и связанных с ними вмешательств, нелетального/летального инсультов был достигнут в группе пациентов, принимавших амлодипин с атор-вастатином, в сравнении с другими тремя группами (см. рисунок).
Таким образом, в крупном англо-скандинавском исследовании ASCOT были доказаны синергичные эффекты совместного использования амлодипина с атор-вастатином по снижению количества сердечно-сосудистых событий с нелетальным и летальным исходами у пациентов с АГ.
Терапевтическая эффективность сочетанного применения амлодипина с
аторвастатином изучалась в исследованиях как при применении отдельных таб-летированных форм (AVALON, RESPOND), так и в виде единой комбинированной таблетки, содержащей фиксированные дозы (CUSPGEMINI, GEMINI-AALA, JEWEL I-II, CAPABLE).
В 2006 г. были опубликованы результаты клинического рандомизированного двойного слепого, плацебо-контролируе-мого исследования AVALON с включением 847 пациентов с АГ и дислипидемией, большинство из которых (94%) имели высокий сердечно-сосудистый риск [43]. После 8 недель лечения в группе принимавших амлодипин 5 мг и аторвастатин 10 мг целевые уровни АД и ХС ЛПНП были достигнуты у 45,5% пациентов в отличие от пациентов остальных трех групп, где были назначены: только амлодипин в дозе 5 мг - 8,3%; только аторвастатин в дозе 10 мг - 28,6% и плацебо - 3,5%. После 28 недель терапии двумя препаратами десятилетний сердечно-сосудистый риск по Фремингемской шкале у пациентов снизился более чем в два раза (с 15,1 до 6,9%). Аналогичные результаты были получены в многоцентровом рандомизированном исследовании RESPOND с участием 1660 пациентов с АГ и дислипи-
демией [44]. Снижение САД и ХС ЛПНП было достоверно более значимым через 8 недель в группах пациентов, получавших одновременно амлодипин и аторвастатин. Авторы исследования сделали также важный вывод, что сочетанное использование этих препаратов и их применение в различных дозах (от 5 до 10 мг амлоди-пина и от 10 до 80 мг аторвастатина) не влияет на эффективность действия каждого из них в отдельности. У пациентов без сопутствующего ССЗ или сахарного диабета сочетанная терапия сопровождалась снижением риска ИБС в среднем от 15,8-18% до 7,3-10,7% по Фремингемс-кой системе оценки риска.
Подтверждают целесообразность создания комбинированной лекарственной формы, содержащей в одной таблетке амлодипин и аторвастатин, результаты клинических исследований, проведенных с участием большого количества пациентов, нуждающихся в одновременной коррекции АГ и дислипидемии [45-49] (табл. 3).
Преимущества одновременного или синхронного назначения антигипертен-зивной и гиполипидемической терапии заключаются не только в успешной коррекции двух факторов сердечно-сосудистого риска, но и в повышении приверженности пациентов к лечению. Отсутствие приверженности к лечению приводит к серьезным клиническим и экономическим последствиям как для индивидуума, так и для общества в целом. Данные ретроспективного когортного анализа более 11 тысяч пациентов показали, что отсутствие приверженности к лечению существенно увеличивает случаи госпитализации (в среднем на 52%) и риска смертности от всех причин (на 81%) [50]. Поэтому отсутствие приверженности к лечению профессор Marc Munger и Benjamin Tassel назвали одним из пока не признанных факторов сердечно-сосудистого риска [51].
В большом ретроспективном американском исследования CARPE изучалась приверженность пациентов к лечению в зависимости от приема амлодипина и аторвастатина в виде единой табле-тированной формы или двух отдельных таблеток [52]. В анализируемую когорту было включено 4703 пациента с АГ и дислипидемией. Методом контроля приверженности к лечению являлись данные аптечной сети по частоте выписывания рецептов в течение 6 месяцев. Приверженность к лечению у пациентов оценивалось по количеству дней приема таблеток (>80%) в течение анализируе-
мого периода. Используемый в исследовании метод оценки приверженности к лечению - один из наиболее объективных косвенных методов измерения приверженности к лечению в странах с закрытой системой аптек. Результаты CARPE показали, что приверженность пациентов к лечению при использовании одной таблетки с фиксированными дозами амлодипина и аторвастатина была почти в 2 раза больше (ОШ=1,95; р<0,0001), чем при их назначении в отдельных таблетированных формах.
Преимущества активной профилактической стратегии с целью снижения сердечно-сосудистого риска были установлены в недавно опубликованном многоцентровом проспективном открытом рандомизированном исследовании CRUCIAL (2011) с участием 1461 пациента из 19 стран Азии, Европы, Ближнего Востока, Латинской Америки [53]. В CRUCIAL были включены пациенты в возрасте от 35 до 79 лет с неконтролируемой АГ ги-перхолестеринемией (ОХ<6,5 ммоль/л) и средним сердечно-сосудистым риском. Все пациенты были разделены на две группы. В первой группе всем пациентам назначался Кадуэт (амлодипин с аторвастатином в фиксированных дозах 5/10 мг или 10/10 мг соответственно). Во второй группе пациентов использовалось обычное антигипертензивное и гиполипи-демическое лечение, но в отдельных таб-летированных формах. В обеих группах врачи при недостаточно эффективном снижении АД и ХС ЛПНП, ОХ у пациентов могли назначать дополнительно ан-тигипертензивные и гиполипидемические препараты. Промежуточные результаты исследования оценивались через 16 недель, конечные результаты - через 52 недели наблюдения. К концу наблюдения целевые уровни АД и ХС ЛПНП были достигнуты у почти каждого второго пациента (49,6%) в группе больных, принимавших комбинированный препарат амлодипина с аторвастатином, в сравнении с группой пациентов, для лечения которых использовался традиционный подход (26,5%). Более того, использование фиксированных доз амлодипина с аторвастатином в одной таблетке у пациентов первой группы привело к снижению на 33% десятилетнего риска ИБС, рассчитанного по Фремингемской шкале, в отличие от второй группы пациентов, где риск снизился только на 4% (p<0,001).
Большинство экспертов объясняют успешные клинические результаты совместного применения аторвастатина и амлодипина не только антигипертензив-
ным и липидоснижащим эффектами, но и другими доказанными фармакодинами-ческими свойствами [36].
Основные фармакодинамические преимущества сочетанного применения амлодипина с аторвастатином [36]:
• Увеличение оксида азота в эндотелии сосудов.
• Уменьшение размера и кальцифи-кации атеросклеротической бляшки.
• Снижение маркеров воспаления в плазме крови.
• Уменьшение жесткости артерий.
• Уменьшение гипертрофии левого желудочка.
• Повышение инсулиночувствитель-ности тканей.
• Увеличение активности тканевого активатора плазминогена.
Одним из главных преимуществ со-четанного использования амлодипина и аторвастатина является их синергичный эффект, направленный на улучшение функции эндотелия сосудов. В экспериментальной работе на клетках эндотелия человека было доказано, что амлодипин с аторвастатином увеличивал образование NO почти в 2 раза больше, чем каждый из них в отдельности, что также сопровождалось уменьшением образования цитотоксичного пероксинитрита на 50% [54].
Применение амлодипина и аторвас-татина у пациентов с АГ приводило к достоверному снижению в плазме крови воспалительных маркеров - С-реактив-ного белка (СРБ), фактора некроза опухоли и интерлейкина-6 (ИЛ-6) [55, 56]. В свою очередь доказана взаимосвязь увеличения маркеров воспаления (ИЛ-6, высокочувствительный СРБ) в крови у пациентов с развитием инфаркта миокарда (Ridker P.M. и соавт., 2000-2001), инсульта (Ford Б^.и соавт., 2000) и повышением смертности от всех причин (Enomoto M. и соавт., 2008).
Использование амлодипина и атор-вастатина сопровождается дополнительным эффектом в виде снижения инсули-норезистентности тканей и повышения их инсулиночувствительности, что положительно влияет на углеводный обмен у пациентов, особенно с сопутствующим ожирением, метаболическим синдромом и сахарным диабетом [57, 58].
Доказано улучшение фибринолити-ческих свойств крови при совместном применении амлодипина с аторвастати-ном у пациентов с АГ дислипидемией и нарушениями углеводного обмена [59]. При этом увеличение активности тканевого активатора плазминогена было
более значимым при приеме двух препаратов в сравнении с приемом одного амлодипина.
Влияние аторвастатина в сочетании с амлодипином на уменьшение размера и кальцификации атеросклеротической бляшки было установлено в ряде экспериментальных работ, причем дополнительное воздействие амлодипина увеличивало степень достигаемого эффекта [60-62].
Комбинированная терапия амлодипином с аторвастатином может способствовать также регрессу массы миокарда ЛЖ, что было получено в 4-месячном рандомизированном испытании у пациентов с АГ и гиперхолестеринемией [56]. Достоверно большая редукция индекса массы миокарда ЛЖ у пациентов отмечалась при совместном использовании амлодипина с аторвастатином (от 121,6 до 103,2 г/м2) в отличие от лечения одним амлодипином (от 115,8 до 110,6 г/м2).
Протективное влияние на органы-мишени сочетанной терапии амлодипина с аторвастатином у 688 пациентов с АГ и дислипидемией было также показано в исследовании AVALON Arterial Wall Compliance Trial [63]. После 28 недель у пациентов, получавших комбинированное лечение, показатели эластичности мелких артерий достоверно улучшились в большей степени, чем при монотерапии амлодипином или аторвастатином.
Таким образом, комбинированное использование у пациентов амлодипина и аторвастатина дает ряд преимуществ с позиции потенцирования и суммации полезных протективных свойств каждого из них с положительным влиянием на эн-дотелиальную функцию, атеросклероти-ческие процессы, эластические свойства артерий, фибринолитическую систему, гипертрофию ЛЖ, тканевую инсулино-чувствительность.
Фармакокинетические свойства комбинированного препарата «Кадуэт» с фиксированными дозами амлодипина и аторвастатина в виде единой таблетки были тщательно изучены в клиническом рандомизированном исследовании [64]. Показано, что в сопоставимых дозах биодоступность каждого компонента препарата не отличалась от биодоступности амлодипина и аторвастатина отдельных таблетированных форм. Длительные периоды полувыведения амлодипина с аторвастатином дают возможность их использования однократно в день. Более того, совместное применение амлодипи-на и аторвастатина не оказывает значимого влияния на фармакокинетические
особенности каждого их них. Лечение ам-лодипином с аторвастатином как в виде отдельных таблетированных форм, так и в комбинированном варианте сопровождалось хорошей переносимостью у пациентов [43-45,47-49]. Наиболее частыми побочными явлениями у пациентов были периферические отеки, головная боль, респираторные инфекции, астения, головокружение, боль в животе и миалгия. На фоне приема комбинированной терапии амлодипина с аторвастатином ни у одного из пациентов, участвовавших в этих исследованиях, не было зарегистрировано случаев рабдомиолиза.
На основании описанных результатов клинических исследований можно констатировать, что назначение пациентам комбинированного препарата «Кадуэт» (амлодипин с аторвастатином в фиксированной дозе) позволяет врачу решить сразу несколько основных задач:
1. Проводить эффективную одновременную коррекцию двух факторов сердечно-сосудистого риска: повышенного АД и дислипидемии, в том числе у лиц с нарушениями углеводного обмена.
2. Использовать его протективные свойства в предотвращении поражения органов-мишеней.
3. Увеличить практически вдвое приверженность пациентов к обоим видам лечения за счет удобства в приеме, сокращения количества таблеток и уменьшения стоимости.
Таким образом, в современных условиях профилактическая стратегия должна быть направлена на снижение абсолютного риска развития сердечнососудистых заболеваний и осложнений с акцентом на проведение одновременной коррекции модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска, имеющихся у конкретного больного.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Kannel W.B. // Am. J. Hypertens. - 2000. - Vol. 13. -P. 3S-10S.
2. Halperin R.O., Sesso H.D., Ma J. et al. // Hypertens. -2006. - Vol. 47. - P. 45-50.
3. Paulava V, Nechesova T, Liventseva M. et al. // J. Hypertens. - 2010. - Vol. 28, suppl., abstr.484.
4. Ferdinand K.C., Kleinpeter M.A. // Curr. Hypertens. Rep. - 2006. - Vol. 8. - P. 489-496.
5. Pereira M, Lunet N, Azevedo A., Barros H. // J. Hypertens. - 2009. - Vol. 27(5). - P. 963-975.
6. Estoppey D, Paccaud F, Voiienweider P., Marques-Vidal P. // BMC Public Health. - 2011. - Vol. 11. -P. 114.
7. McAlister FA, Wilkins K, Joffres M. // CMAJ. -2011. - Vol. 183(9). - P. 1007-1013.
8. Cifkova R, Skodova Z, Bruthans J. et al. // J. Hypertens. - 2010. - Vol. 28(11). - P. 2196-2203.
9. Mindell J, Aresu M, Zaninotto P. et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2011. - May, 16.
10. Шальнова С.А. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и показатели ожидаемой продолжительности жизни населения России (по результатам обследования национальной представительной выборки): автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М.,1999.
11. Шальнова С.А., ДеевА.Д., Оганов Р.Г. // Кардио-васк. терапия и профилактика. - 2005. - Vol. 4(1). -С. 4-9.
12. Zheng Y, Stein R., Kwan T. et al. // Clin. Cardiol. -2009. - Vol. 32, N 9. - P. 491-497.
13. Wong N.D., Lopez V, Tang S., Williams G.R. // Am. J. Cardiol. - 2006. - Vol. 98(2). - P. 204-208.
14. Féiix-Redondo FJ., Fernândez-Bergés D., Fernando Pérez J. et al. // Atension Primaria. - 2011. -Vol. 43(8). - P. 426-434.
15. Davidson M.H., MakiK.C., Pearson T.A. et al. // Am. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 96(4). - P. 556-563.
16. Welch V, Tang S.S. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. -
2007. - Vol. 7(5). - P. 381-389.
17. Оганов Р.Г,, Масленникова Г.А. // Кардиология. - 2007. - Vol. 1. - P. 4-7.
18. Collins R., Peto R, MacMahon S. et al. // Lancet.-1990. - Vol. 335(8693). - P. 827-838.
19. Messerli FH, Pinto L., Tang S.K. et al. // Am. J. Cardiol. - 2008. - Vol. 10. - P. 319-325.
20. Wong N.D., Pio J.R., Franklin S.S. et al. // Am. J. Cardiol. -2003. - Vol. 91(12). - P. 1421-1426.
21. Guidelines for the Management of arterial hypertension, task force of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25, № 6. - P. 1105-1187.
22. Reappraisal of European guidelines on hyperetension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J. Hypertens. -2009. - Vol. 27, № 11. - P. 2121-2158.
23. Golomb B.A., Dimsdale J.E., White H.L. et al. // Arch Intern Med. - 2008. - Vol. 168(7). - P. 721-727.
24. Glorioso N, Troff a. C, Fiiigheddu F et al. // Hypertens. - 1999. - Vol.34(6). - P.1281-1286.
25. Terzoli L, Mircoli L., Raco R., Ferrari A.U. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2005. - Vol. 46(3). -P. 310-315.
26. Prasad G.V., Ahmed A, Nash M.M., Zaltzman J.S. // Kidney Int. - 2003. - Vol. 63(1). - P. 360-364.
27. Strazzullo P., Kerry S.M., Barbato A. et al. // Hypertension. - 2007. - Vol. 49(4). - P. 792-798.
28. Morgado M., Rolo S., Macedo A.F, Castelo-Bran-co M. // J. Cardiovasc. Dis. Res. - 2011. - Vol. 2(1). -P. 44-49.
29. Cifkova R., Nilsson P. // ESH scientific newsletter. -
2008. - Vol. 9. - P. 35.
30. Wolfrum S., Jensen K., Liao J.K. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003. - Vol. 23. - P. 729-736.
31. Wassmann S., Faul A., Hennen B. et al. // Circ. Res. - 2003. - Vol. 93(9). - P. 98-103.
32. Ide H, Fujiuya S., Aanuma Y, Agishi Y. // Clin. Ther. - 1990. - Vol. 12. - P. 410-420.
33. Shige H, Dart A., Nestel P. // Atherosclerosis. -2001. - Vol. 155. - P. 245-250.
34. FeirierK.E, Muhlmann M.H., Baguet J.P. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39. - P. 1020-1025.
35. Blank R., Hobbs FD., Zamorano J., Girerd X. // Drugs Today (Barc). - 2007. - Vol. 43(3). - P. 157-177.
36. Curran M.P. // Drugs. - 2010. - Vol. 70(2). -P. 191-213.
37. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al. // JAMA. - 2001. - Vol. 285. - P. 1711-1718.
38. Koren M.J., Hunninghake D.B. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 44. - P. 1772-1779.
39. Pitt B., Waters D., Brown W.V. et al. // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 341. - P. 70-76.
40. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Mercouris B.R. et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2002. - Vol. 18. - P. 220228.
41. Sever P.S., Pouter N.R., Dahlol B, Wedel H. // J. Hypertens. - 2009. - Vol. 27(5). - P. 947-954.
42. Sever P., Dahöl B, Poutter N. et al. // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27(24). - P. 2982-2988.
43. Messerli FH., Bakris G.L., Ferrera D. et al. // J. Clin. Hypertens (Greenwich). -2006. - Vol. 8(8). - P. 571583.
44. Preston R.A., Harvey P., Herlert O. et al. // J. Clin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 47(12). - P. 1555-1569.
45. Neutel J.M., Bestermann W.H., Dyess E.M. et al. //
J.Clin. Hypertens. - 2009. - Vol. 11(1). - P. 22-30.
46. Ferdinand K.C., Flack J.M, Saunders E. et al. // J. Clin. Hypertens. - 2009. - Vol. 11(10). - P. 585-593
47. Blank R, LaSalle J., Reeves R. et al. // J. Clin. Hypertens. - 2005. - Vol. 7(5) - P. 264-273.
48. Erdine S, Ro YM, Tse H.F et al. // J. Hum. Hypertens. - 2009. - Vol. 23(3) - P. 196-210.
49. Hobbs R, Gensini G, Mancini J. et al. // Eur. J. Cardiovasc. Prev Rehabil. - 2009. - Vol. 16(4) - P. 472480.
50. Ho P.M., Rumsfeld J.S., MasoudiFA. et al. // Arch. Intern. Med. - 2006 - Vol. 166(17) - P. 1836-1841.
51. Munger M.A., Tassel B. W, LaFleur J. // Med. Gen. Med. - 2007. - Vol. 9(3) - P. 58.
52. Patel B.V., Leslie R.S., Thiebaud P. et al. // Vasc. Health. Risk. Manag. - 2008 - Vol. 4(3) - P. 673-681.
53. Zamorano J., Erdine S, Pavia A. et al. // Curr. Med. Res. Opin. - 2011. - Vol. 27(4) - P. 821-833.
54. Mason R.P., Kubant R, Heeba G. et al. // Pharm. Res. - 2008. - Vol. 25(8) - P. 1798-1806.
55. Charbonneau F, Anderson T.J., Title L. et al. // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 197(1) - P. 420427.
56. Ge C.J., Lu S.Z., Chen YD. et al. // Heart Vessels. -2008. - Vol. 23(2) - P. 91-95.
57. Fogari R, Preti P., Zoppi A. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2006. - Vol. 62 (10) - P. 817-822.
58. Koh K.K., Quon M.J., Han S.H. et al. // Int. J. Cardiol. - 2011. - Vol. 146 (3) - P. 319-325.
59. Fogari R, Derosa G, Lazzari P. et al. // Am. J. Hypertens. - 2004. - Vol. 17(9) - P. 823-827.
60. Martin-Ventura J.L., Munoz-Garcia B, Blanco-
Coiio L.M. et al. // Kidney Int. Suppl. - 2008. -Vol. 111. - P. S71-74.
61. Delsing D.J., Jukema J.W., van de Wiel M.A. et al. // J.Cardiovasc. Pharmacol. - 2003. - Vol. 42 (1) -P. 63-70.
62. Trion A, de Maat M, Jukema W. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2006. - Vol. 47 (1) -P. 89-95.
63. Cohn J.N, Wilson D.J., Neutel J. et al. // Am. J. Hypertens. - 2009. - Vol. 22 (2) - P. 137-144.
64. Chung M, CalcagniA, Glue P. et al. // J. Clin. Pharmacol. - 2006. - Vol. 46 (9) - P. 1030 -1037.
Поступила 25.11.2011 г.
Карпов И.А., Качанко Е.Ф.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск РКМЦ Управления делами Президента Республики Беларусь, Минск
Кларитромицин: возможности клинического использования
Karpov I.A., Kachanko E.F
Belarusian State Medical University, Minsk Republican Clinical Medical Center of the Presidential Administration of the Republic of Belarus, Minsk
Clarithromycin: opportunities for clinical use
Резюме. Кларитромицин является полусинтетическим 14-членным макролидом, производным эритромицина. Наличие метоксигруппы в позиции 6 лактонного кольца придает ему повышенную кислотостабильность и улучшенные, по сравнению с эритромицином, антибактериальные и фармакокинетические свойства. Важной особенностью кларитромицина является образование в организме активного метаболита - 14-гидрокси-кларитромицина, который также обладает антибактериальной активностью.
Ключевые слова: макролиды, кларитромицин, внебольничная пневмония, минимальная подавляющая концентрация, резистентность, вне-больничные инфекции дыхательных путей, бактериальный синусит.
Summary. Clarithromycin is a 14-membered macrolide antibiotic, derivative of erythromycin. The presence of metoxgroup in position 6 lactones ring gives it increased acid stability and improved, compared with erythromycin, antibacterial and pharmacokinetic properties. An important feature of clarithromycin is education in the body of the active metabolite - 14-hydroxy-clarithromycin, which also has antibacterial properties. Keywords: macrolides, clarithromycin, community-acquired pneumonia, minimum inhibitory concentration, resistant, community-acquired respiratory tract infections, bacteria! sinusitis.
Кларитромицин - 14-членный полусинтетический макролидный антибиотик (по числу атомов углерода в химической структуре препарата). Наличие метоксигруппы в позиции 6 макро-циклического лактонного кольца придает ему повышенную кислотостабильность, а также улучшенные по сравнению с эритромицином фармакодинамические и фармакокинетические свойства [1-3].
Патент на кларитромицин был получен японской фирмой Taisho в 1979 году, в 1985 году было подписано соглашение с фирмой Abbot о правах распространения антибиотика за пределами Японии. В 1991 г. кларитромицин получил одобрение FDA.
Препарат создавался с целью расширения спектра активности эритромицина, а также усиления устойчивости к механизмам рефлюкса макролидов, поскольку к тому времени уже существовали макролидустойчивые микроорганизмы. Внедрение в практику кларитромицина
практически совпало с интенсивными исследованиями по выяснению клинической роли атипичных микроорганизмов в формировании патологии дыхательного и урогенитального тракта. Таким образом, более 25 лет данный антибиотик широко используется в клинической практике большинства стран мира. Кларитромицин -наиболее распространенный и актуальный макролид. В Республике Беларусь он представлен как брендовой формой, так и целым рядом дженериковых форм, также широко применяемых в клинике. Одни из хорошо известных и часто назначаемых кларитромицинов - Фромилид и Фромилид Уно Словения).
Принято считать, что вся группа мак-ролидов (на рис. 1 представлена классификация макролидов) обладает бакте-риостатическим эффектом. Может быть, это и правильно с формальных позиций. Однако быстрое создание высоких концентраций препарата в бактериальной клетке приводит к немедленной гибели
клетки-мишени. Естественно, что механизм действия, отличный от р-лактамов, не предполагает воздействия на формирование пептидогликана клеточной стенки и массивного лизиса микроорганизма. Однако подчеркнем, что совместное клиническое использование препаратов этих двух групп эффективно, предусмотрено целым рядом протоколов и доказало свою клиническую состоятельность, например при пневмониях.
Механизм воздействия кларитроми-цина на бактериальную клетку состоит в эффективном блокировании синтеза белковых структур на уровне разобщения полипептидной цепочки в бактериальных рибосомах [4, 5]. Соответственно, и характерные для макролидов механизмы резистентности заключаются или в формировании измененной мишени, на которую воздействует антибиотик, или в активизации механизмов клеточного эффлюкса, позволяющего выводить антибактериальное вещество из клетки-
