CC BY
60
10.21518/2079-701X-2016-05-34-38
О.Д. ОСТРОУМОВА1'2, д.м.н., профессор, А.А. ЗЫКОВА1, к.м.н., Г.Н. ЩУКИНА1, к.м.н.
1 Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова
2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
ЭФФЕКТИВНОСТЬ АТОРВАСТАТИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДИСЛИПИДЕМИИ
У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
В статье рассмотрены определение, распространенность и клиническая значимость метаболического синдрома. Особое внимание уделено дислипидемии - одному из основных признаков метаболического синдрома. Обсуждается влияние инсулинорезистентности на дислипидемию и атерогенез. Приведены современные подходы к оценке риска развития сердечно-сосудистой смертности у больных с метаболическим синдромом и тактики назначения статинов. Приведены данные, свидетельствующие о высокой эффективности и безопасности аторвастатина.
Ключевые слова:
дислипидемия метаболический синдром аторвастатин
Метаболический синдром (МС) характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают нарушения углеводного, липидного, пуринового обменов и АГ [1].
Критерии диагностики метаболического синдрома. Наличие МС констатируют при наличии у пациента центрального ожирения (основной признак) и двух дополнительных критериев [2].
Основной признак: центральный (абдоминальный) тип ожирения - окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин [2].
Дополнительные критерии [2]:
■ артериальная гипертония (АГ);
■ повышение уровня триглицеридов (£ 1,7 ммоль/л);
■ снижение уровня ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин);
■ повышение уровня ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л - гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак £ 6,1 ммоль/л);
■ нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах £7,8 и <11,1 ммоль/л).
Актуальность данной проблемы обусловлена высокой частотой распространенности МС в популяции. Так, в индустриальных странах распространенность МС среди лиц старше 30 лет составляет 10-20%, в США - 34% (44% среди людей старше 50 лет) [3]. В последние годы наблюдается увеличение распространенности МС среди подростков и молодежи [3]. Данные популяционного иссле-
дования, проведенного в четырех городах РФ, свидетельствуют о том, что распространенность МС в возрастной группе 25-74 лет составляет 35,3-53,1% в зависимости от используемых критериев диагностики [4].
У лиц с МС повышен риск развития сердечно-сосудистых осложнений, прежде всего инфаркта миокарда и инсульта, а также сердечно-сосудистой и общей смертности [5, 6]. Так, по данным Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factors Study, среди больных с МС риск развития ИБС оказался в 2,9-4,2 раза выше, смертность от ИБС - в 2,6-3,0 раза и от всех причин - в 1,9-2,1 раза больше по сравнению с пациентами без МС [5]. В другом проспективном исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) было показано, что у лиц с МС (23% популяции) случаи развития ишемического инсульта были в два раза чаще по сравнению с контрольной группой: у мужчин риск составил 1,9; у женщин - 1,52 [6].
Дислипидемия (ДЛП) является одним из основных признаков МС и факторов риска раннего развития атеросклероза [1,2]. Она может быть как следствием, так и одной из причин развития инсулинорезистентности (ИР) вследствие снижения инсулинзависимого транспорта глюкозы [1, 2].
Метаболизм липидов, особенно в постпрандиальном состоянии, во многом регулируется инсулином. Инсулин, секретируемый тогда, когда продукты переваривания пищи попадают в кровоток, ингибирует внутриклеточный фермент адипоцитов - гормончувствительную липазу, который гидролизует триглицериды, хранимые в жировой ткани, на глицерин и жирные кислоты. Одновременно инсулин непосредственно ингибирует синтез липопроте-идов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени [7]. Следовательно, в норме после приема пищи, когда поступление в кровь хиломикронов, богатых экзогенными триглицеридами, повышено, инсулин подавляет высвобождение свободных жирных кислот (СЖК) из жировой ткани и ЛПОНП из печени. Это ослабляет нагрузку на пути катаболизма богатых триглицеридами липопротеинов,
таких как липопротеинлипаза и апо Е рецепторы печени, предотвращая, таким образом, накопление в крови рем-нантных хиломикронов и липопротеинов промежуточной плотности. Одновременно инсулин стимулирует фермент липопротеинлипазу. Этот фермент локализован в сосудистом эндотелии тех тканей, у которых высока потребность в триглицеридах, либо для хранения про запас (жировая ткань), либо в качестве источника энергии (миокард, скелетные мышцы) и гидролизует триглицериды в составе ЛПОНП и хиломикронов [7, 8].
Данные популяционного исследования, проведенного в четырех городах РФ, свидетельствуют о том, что распространенность МС в возрастной группе. 25-74 лет составляет 35,3-53,1% в зависимости от используемых критериев диагностики
При инсулинорезистентности постпрандиальная регуляция липидов нарушена. Высвобождение СЖК из жировой ткани и секреция ЛПОНП печенью увеличены, а гидролиз этих частиц липопротеинлипазой снижен. Все это ведет к росту количества циркулирующих богатых триглицеридами ремнантных липопротеидных частиц [8]. Вторично снижается концентрация холестерина липо-протеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) из-за повышенного переноса эфиров холестерина (ХС) из ЛВП в ЛПОНП и хирломикроны в обмен на триглицериды под воздействием белка, переносящего эфиры ХС [7, 8].
Еще одним проявлением нарушения липидного и липопротеинового спектра крови при инсулинорезистентности является увеличение количества мелких, плотных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) - частиц фенотипа В, которые обладают повышенной атерогенно-стью [9]. Уровень апопротеина В - показатель количества ЛПНП-частиц, причем содержание ХС в частицах ЛПНП может быть разным. Под влиянием белка, переносящего эфиры ХС, эфиры ХС из ЛПНП переносятся в ЛПОНП, триглицериды - в обратном направлении,а апопротеин В неизменно остается в составе ЛПНП-частиц. При росте концентрации ЛПОНП время нахождения в кровотоке этих липопротеинов увеличивается, что ведет к более длительному воздействию белка, переносящего эфиры ХС из ЛПНП-частиц в ЛПОНП в обмен на триглицериды. Последующий липолиз триглицеридов в составе ЛПНП-частиц, обедненных эфирами ХС в печени, приводит к образованию мелких, плотных ЛПНП (фенотип В). Так как при МС преобладают мелкие плотные ЛПНП, которые обеднены эфирами ХС, то концентрация ХС ЛПНП у больных МС может не отличаться от уровня этого показателя у здоровых лиц. Однако из-за повышенной атерогенности мелких частиц при одном и том же уровне ХС ЛПНП у больных МС риск ИБС существенно выше [5, 7-9].
Механизм высокой атерогенности мелких плотных частиц ЛПНП остается до конца невыясненным. По сравнению с крупными и плавучими частицами ЛПНП фенотипа А в мелких плотных частицах ЛПНП содержание
сиаловои кислоты снижено, что может увеличить их способность связываться с протеогликанами на поверхности артериальной стенки. Атерогенность частиц ЛПНП фенотипа В связывают с низкой связывающей способностью к B/E-рецепторам, длительным периодом их полужизни в плазме, повышением синтеза тромбоксана [7-9]. Влияние инсулинорезистентности на дислипидемию и атерогенез схематично изображены на рисунке.
Следовательно, дислипидемия при МС характеризуется количественными и качественными изменениями липопротеидов крови. Из количественных изменений липопротеидов наиболее характерными являются повышение уровня триглицеридов и ЛПОНП, которые являются основными носителями триглицеридов, а также снижение уровня ХС ЛПВП [10]. По данным И.Е. Чазовой и соавт. [10], нарушение тех или иных показателей липидного обмена наблюдались у всех (!) обследуемых ими лиц с МС. Так, повышенный уровень ОХ был выявлен у 76% пациентов, гипертриглицеридемия зарегистрирована у 85% больных, у 91% пациентов было отмечено увеличение уровня ХС ЛПНП, а уровень ХС ЛПВП был снижен у 63% больных [10].
Учитывая такую огромную распространенность дис-липидемии у больных с МС, закономерно встает вопрос о ее коррекции. Однако следует помнить, что к назначению гиполипидемической терапии пациентам с МС необходимо подходить индивидуально, с учетом не только (и не столько) уровня холестерина, но и наличия или отсутствия ИБС или других основных ее факторов риска. У больных с МС и гиперлипидемией, при отсутствии ИБС и ее эквивалентов, необходимо проводить стратификацию риска сердечно-сосудистых осложнений по системе SCORE [10, 11].
Рисунок. Влияние инсулинорезистентности на дислипи-
демию и атерогенез
Этот путь заблокирован при инсулинорезистентности
Эндотелий
Атерогенез
- пролиферация гладкомышечных клеток
- миграция клеток
- t PAI-1
- tэндотелин-1
- t АД
Антиатерогенез
- iпролиферация гладкомышечных клеток
- расширение сосудов
- i АД
В первую очередь необходимо определить категорию риска у конкретного пациента, согласно российским рекомендациям по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена, с целью профилактики и лечению атеросклероза (V пересмотр, 2012 г.) - очень высокий, высокий, умеренный, низкий [11]. Всем пациентам с МС очень высокого риска необходимо изменить образ жизни и сразу же назначить липидснижающую терапию при любом уровне ХС ЛНП, целевой уровень ХС ЛНП составляет менее 1,8 ммоль/л. У больных с МС из группы высокого риска необходимо стремиться к целевому уровню ХС ЛНП менее 2,5 ммоль/л, им всем следует рекомендовать изменение образа жизни, сразу же начать липидснижающую терапию при исходном ХС-ЛНП >2,5 ммоль/л. Пациентам умеренного риска следует назначать липид-снижающую терапию, если целевой уровень ХС ЛНП (менее 3,0 ммоль/л) не достигнут с помощью мероприятий по изменению образа жизни [11].
При инсулинорезистентности постпрандиальная регуляция липидов нарушена. Высвобождение СЖК из жировой ткани и секреция ЛПОНП печенью увеличены, а гидролиз этих частиц липопротеинлипазой снижен
В настоящее время гиполипидемическими препаратами выбора в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний больных с МС являются статины [1, 2]. Их широкое применение при лечении дис-липидемии больных с МС оправдано тем, что они обладают наиболее выраженным и мощным гипохолестерине-мическим действием, имеют наименьшее число побочных эффектов и хорошо переносятся [2]. Статины уменьшают заболеваемость и смертность, связанную с ИБС, в том числе у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе [10]. При сопоставлении гиполипидемической эффективности статинов у больных с инсулинорезистент-ностью получены данные о большей эффективности аторвастатина [10]. Аторвастатин обладает двумя важными преимуществами по сравнению с другими статинами, что делает его препаратом выбора при диабетической дислипидемии. Он в большей степени снижает повышенный уровень ХС ЛПНП и, в отличие от некоторых других статинов вызывает значительно большее снижение три-глицеридов [10]. Существует два объяснения этого феномена. Холестерин необходим для синтеза частиц ЛПОНП, поэтому ингибирование синтеза холестерина может нарушать их синтез и секрецию, приводя к снижению уровня триглицеридов, т. к. ЛПОНП являются транспортной формой для триглицеридов. Согласно другой гипотезе, снижение уровня ХС в гепатоцитах ведет к повышению экспрессии рецепторов к ЛПНП, что вызывает снижение уровня триглицеридов путем повышенного захвата частиц ЛПНП и ЛПОНП. Кроме того, известно, что ЛПОНП, содержащие апо В и апо Е, имеют большее сродство к рецепторам для ЛПНП, чем ЛПНП, которые содержат лишь апо В [10].
При этом чем эффективнее статин снижает уровень ХС ЛПНП, тем эффективней он снижает и уровень триглицеридов, что объясняется стабильностью отношения триглицериды/ХС ЛПНП. В дозе 5 мг/сут аторвастатин снижает уровень триглицеридов на 26%, в дозе 20 мг -на 32%, в дозе 80 мг - на 46% [10]. Имеются данные и об эффективности применения аторвастатина у больных с инсулинорезистентностью. Так, в исследовании И.Е. Чазовой и соавт. [10] у пациентов с инсулинорезистентностью (нарушение толерантности к углеводам и сахарный диабет 2-го типа) и артериальной гипертонией (АГ) на фоне лечения 10 мг аторвастатином достоверно снизились уровни ОХ и ЛПНП уже через 12 нед. (с 6,5 до 4,7 ммоль/л, с 4,4 до 2,6 ммоль/л), через 24 нед. отмечено достоверное снижение уровня триглицеридов (с 2,2 до 1,7 ммоль/л). При этом через 24 нед. лечения нормализация уровня триглицеридов выявлена у 75% больных, ХС-ЛПНП - у 69%, ХС-ЛПВП - у 62%. Необходимо отметить, что переносимость лечения была хорошей: ни у одного пациента не отмечено нежелательных явлений, а также подъема печеночных ферментов, общего билирубина и креатинина.
Одним из ключевых исследований статинов при сахарном диабете (СД) является исследование CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), в котором сравнивали результаты лечения аторвастатином (Липримар) в дозе 10 мг/сут и плацебо больных СД 2-го типа с относительно низким уровнем ХС ЛПНП (максимальный предел включения - 4,14 ммоль/л) [12, 13]. У пациентов отсутствовали заболевания коронарных, мозговых или периферических сосудов, но им сопутствовал, по крайней мере, один из следующих признаков высокого риска: АГ, ретинопатия, альбуминурия, курение. Применение аторвастатина привело к достоверному уменьшению частоты возникновения первичной конечной точки (наступление одного из следующих событий: острой смерти от коронарной болезни сердца, нефатального инфаркт миокарда, госпитализации из-за нестабильной стенокардии, оживления после остановки сердца, коронарной реваскуляризации, или инсульта) на 37%. Кроме того, лечение аторвастатином достоверно влияло на отдельные компоненты первичной конечной точки. Так, в отношении острых коронарных событий зафиксировано уменьшение риска на 36%, инсультов -на 48%, реваскуляризации миокарда - на 31%. Исследование CARDS было прекращено почти на два года раньше намеченного срока в связи с очевидными преимуществами терапии аторвастатином.
Эффективность аторвастатина также подтверждена результатами крупномасштабного многоцентрового клинического исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial) [14-16]. Исследование состояло из двух частей - антигипертензивной и липидснижающей терапии. В антигипертензивной части исследования (ASCOT-BPLA) сравнивали традиционный режим терапии (бета-блокатор ± диуретик) и новый режим (антагонист кальция ± ингибитор ангиотензинпревращающего фермента). В липидснижающей части исследования (ASCOT-
LLA) сравнивали терапию статином с плацебо у пациентов с ОХ менее 6,5 ммоль/л (250 мг/дл).
В исследовании ASCOT-LLA участвовали 10 305 пациентов, которые были рандомизированы для лечения аторвастатином (Липримар) 10 мг или плацебо. В течение первого года наблюдения выявлено достоверное снижение общего холестерина (ОХС) на 24% и ХС липопротеи-дов низкой плотности (ЛПНП) на 35% в группе аторваста-тина по сравнению с плацебо. Исследование было остановлено досрочно в 2002 г. ввиду достоверного снижения частоты нефатального ИМ и смерти от ИБС на 36% в группе аторвастатина по сравнению с плацебо. Кроме того, наблюдали достоверное снижение риска всех коронарных исходов на 29%, фатального и нефатального инсульта на 27%, всех коронарных событий и вмешательств на 21% [15]. Таким образом, в исследовании ASCOT подтверждена эффективность аторвастатина в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ с множественными факторами риска.
При анализе результатов исследования ASCOT-LLA, выполненном после разослепления антигипертензивной части исследования, было выявлено достоверно более выраженное снижение риска первичной конечной точки на фоне приема аторвастатина/плацебо в группе амло-дипина/периндоприла в сравнении с атенололом/тиази-дом. Частота первичных конечных точек в группе амлоди-пин/аторвастатин достоверно снизилась на 53% по сравнению с группой амлодипин/плацебо, в то время как в группе атенолол/аторвастатин было выявлено 16%-ное снижение по сравнению с группой атенолол/плацебо, которое не достигло статистической значимости [16].
Преимущества аторвастатина наблюдали в отношении целого ряда других конечных точек в группе пациентов, получающих терапию амлодипином (Норваск) в сочетании с периндоприлом, в отличие от пациентов, получающих традиционную терапию. Выявлено снижение частоты общих сердечно-сосудистых вмешательств на 27 и 15%, фатального и нефатального инсульта на 31 и 24% в группах аторвастатина в сочетании с амлодипином и атенололом соответственно.
Одним из ключевых исследований статинов при сахарном диабете является исследование Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, в котором сравнивали результаты лечения аторвастатином (Липримар) в дозе. 10 мг/сут и плацебо больных СД 2-го типа с относительно низким уровнем ХС ЛПНП
При проведении статистического анализа по изучению взаимодействия между липидснижающей и антигипертензивной терапией наблюдали пограничную достоверную ассоциацию в отношении первичной конечной точки - суммарной частоты несмертельного ИМ и смертельной ИБС (p = 0,025 при показателе статистической достоверности модели p < 0,01). Не выявлено достоверных связей для показателей всех сердечно-сосудистых
Зарегистрирован в 118 странах Изучен более чем у 80 000 пациентов в рамках 400 клинических исследований1
ЛИПРИМАР'
МИРОВОЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ
ТОЛЬКО ЛИПРИМАР® ПРЕДЛАГАЕТ ПАЦИЕНТАМ ТРИ ПРЕИМУЩЕСТВА, ВАЖНЫЕ У СТАТИНОВ
ЗАМЕДЛЯЕТ ПРОГРЕССИРОВАНИЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА И ПРИВОДИТ К ДОСТИЖЕНИЮ ЦЕЛЕВЫХ ЗНАЧЕНИЙ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА"
СНИЖАЕТ РИСК СМЕРТИ И ДОКАЗАТЕЛЬСТВО ДОКАЗАННО ПРЕДОТВРАЩАЕТ ИНФАРКТЫ И ИНСУЛЬТЫ - у широкого спектра пациентов^
УВЕРЕННОСТЬ
ЗАРЕГИСТРИРОВАН ДЛЯ ПЕРВИЧНОЙ И ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ сердечнососудистых осложнений10
Внутренние дииые шипашн -Пфайзер.. 2. LawM.R. etal. BMJ 2003; 326:1423-1429.3. Jones P.H. eta). Am J CnrtloI2003;92(2}:152-60. OtazaW S. el al. draiatton 2004; 110; 1061-65. 5. Swer P. et al. Lancet 2003; 361; 1149-58. 6. Cotan H,M, etal, Lancet 2004; 364; 065-96.7. Atliyms vs. et al. Current Medcal Research and Opinion 2002; 18:220-228.8. Schwartz S.S. et al. JAMA 2001; 285:1711-1Л 8.9. Amaranco P. et al. N Eng J Med 2006; 355: 549-559. 10. Инструкция по ивдщинсхому применение препарата /Ьгриивр0 П N014014/01 -080915.
Q _
Сила. Доказательство. Уверенность.
ООО «Пфайзер»,
Россия, Москва, 123317, Пресненская наб., 10, БЦ «Башня на набережной», блок С. Тел.: +7 (495) 287 5000, факс: +7 (495) 287 5300. www.pfizer.com:www.pfizerprofi.ru
событий и вмешательств (p = 0,25) и инсульта (p = 0,73). При объединении значений частоты реваскуляризации с первичной конечной точкой, а также частоты несмертельного ИМ во время лечения со смертельной ИБС, каждый из двух указанных выше показателей приобретает пограничную статистическую достоверность при p = 0,043 для обоих показателей.
Анализ частоты первичных конечных точек в различные периоды наблюдения выявил достоверные преимущества аторвастатина начиная с 30-го дня терапии, а высокодостоверное снижение частоты первичных конечных точек наблюдали с 90-го дня приема препарата до конца исследования. Положительный эффект аторвастатина на ранних сроках наблюдали только в группе пациентов, получающих амлодипин/периндоприл, в то время как в группе пациентов, получающих атенолол/тиазид, не было выявлено преимуществ аторвастатина в зависимости от сроков приема.
Несмотря на то что полученные данные могут быть случайной находкой, существует биологическое объяснение синергизму эффектов аторвастатина и амлодипина в отношении острых коронарных событий, подтвержденное в экспериментальных исследованиях. Предполагают, что в основе подобного взаимодействия лежит механизм электрохимической связи аторвастатина и амлодипина в двойном липидном слое мембраны гладкомышечных клеток [17]. При этом следует отметить, что большая часть данных как в отношении амлодипина, так и в отношении
аторвастатина, отмеченных в рандомизированных клинических исследованиях, таких как ASCOT, CARDS, и других, была получена при использовании оригинального амлодипина (Норваск) и аторвастатина (Липримар). Поэтому прямой перенос данных на воспроизведенные формы этих препаратов без проведения специально спланированных исследований представляется не вполне обоснованным.
Анализ частоты первичных конечных точек в различные периоды наблюдения выявил достоверные преимущества аторвастатина начиная с 30-го дня терапии, а высокодостоверное снижение частоты первичных конечных точек наблюдали с 90-го дня приема препарата до конца исследования
Таким образом, МС широко распространен в российской популяции, а его наличие повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Одним из самых частых проявлений МС является дислипидемия. Подходы к коррекции дислипидемии основаны на суммарном риске смертности и осложнений, при этом препаратами первой линии являются статины. Многочисленные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности аторвастатина в коррекции дислипиде-мии при МС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Чазова И.Е., Недогода С.В., Жернакова Ю.В. и соавт. Рекомендации по ведению больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями. Кардиологический вестник. 2014, IX(XXI), 1: 4-57.
2. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009, 6(приложение 2): 1-29.
3. Ford ES, Giles WH, Dietz WH Prevalence of metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA, 2002, 287(3): 356-359.
4. Ротарь О.П., Либис Р.А., Исаева Е.Н., Ерина А.М., Шавшин Д.А., Могучая Е.В., Колесова Е.П., Бояринова М.А., Морошкина Н.В., Яковлева О.И., Солнцев В.Н., Конради А.О., Шляхто Е.В. Распространенность метаболического синдрома в разных городах РФ. Российский кардиологический журнал, 2012, 2: 55-62.
5. Mursu J, Virtanen JK, Tuomainen T-P, Nurmi T, Voutilainen S. Intake of fruits, berries and vegetables and the risk of type 2 diabetes: the
Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. American Journal of Epidemiology, 1998, 445-451.
6. Toole JF, Chambless LE, Heiss G, Tyroler HA, Paton CC. Prevalence of stroke and transient ischemic attacks in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Ann Epidemiol, 1993 Sep, 3(5): 500-3.
7. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб: Питер Ком, 1999 г. 512 с.
8. Grandi M. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome. Am. J. Cardiol,, 1999, 13(83): 25-29.
9. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции. Кардиология, 2001, 3: 4-9.
10. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. Москва, Медиа Медика, 2004, 168 с.
11. Российские рекомендации по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечению атеросклероза (V пересмотр). Атеросклероз и дислипи-демии, 2012, 4: 4-52.
12. Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI et al. Design of the Collaborative AtoRvastatin
Diabetes Study (CARDS) in patients with Type 2 diabetes. Diabet Med., 2002, 19: 201-211.
13. Colhoun HM, Betteridge DL, Durrington PN et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Lancet, 2004, 364: 685-696.
14. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. ASCOT investigators. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. J Hypertens, 2001, 19: 1139-47.
15. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H et al. ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial -Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2003, 361: 1149-58.
16. Sever PS, Dahlof B, Poulter NP, Wedel H. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: Lipid Lowering Arm (ASCOT LLA) revisited: interaction of antihypertensive and lipid lowering therapy. Circulation, 2005, 112 (17 Suppl.): II-134. Abstract 730.
