CC BY
83
НЕВРОЛОГИЯ, ПСИХИАТРИЯ
УДК 616.832.522
СОВРЕМЕННЫЕ ТЕОРИИ ПАТОГЕНЕЗА БОКОВОГО АМИОТРОФИЧЕСКОГО СКЛЕРОЗА, ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ Н. П. Грибова, И. В. Моткова
Смоленская государственная медицинская академия
Боковой амиотрофический склероз (БАС) - это нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся гибелью центральных и периферических мотонейронов, неуклонным прогрессированием и летальным исходом. В последнее время отмечены тенденции к росту заболеваемости БАС во всех возрастных группах и в первую очередь среди лиц зрелого и трудоспособного возраста с высоким профессиональным и интеллектуальным потенциалом [1,2].
В настоящее время считается, что БАС - это мультифакторнме и мультисистемное заболевание, которое связано с генетической предрасположенностью и провоцируется факторами внешней среды [10]. Показано, что в патогенезе БАС участвуют много взаимодействующих факторов. Это генетические факторы, оксидантный стресс, глутаматная эксайтотоксичность, поражение таких важных внутриклеточных органелл, как митохондрии, белковые агрегаты, поражение цитоскелета и компонентов системы аксонального транспорта. Эти механизмы необязательно действуют сами по себе, они взаимосвязаны и приводят к нарушению гомеостаза кальция, что является центральным звеном. С недавнего времени повышенное внимание уделяется роли глиальных клеток [3], которые в норме окружают мотонейроны в ЦНС, а также роли нарушения реакции на гипоксию в патогенезе БДН. Несомненно, важная информация о патогенезе БДН получена из исследований генетических подтипов БДН, особенно ассоциированных с мутациями в гене СОД-1. Инфекционная и аутоиммунная гипотезы происхождения БДН на настоящий момент не рассматриваются. Поиск возможной причины гибели двигательных нейронов и построение гипотез патогенеза этого заболевания продолжаются.
В настоящее время ставится под сомнение селективность поражения мотонейронов при БАС. Существуют работы, подтверждающие мультисистемный характер БДН: при данном заболевании поражаются не только мотонейроны, но и другие структуры головного мозга [13], кожа [17]. С нашей точки зрения, интересным представляется факт сочетания БАС с дементными расстройствами.
В типичных случаях БАС клинически очерченной деменции не наблюдается. Но, по данным разных исследователей, в 5-20% случаев БАС сочетается с фронтотемпоральной деменцией (ФТД) [4]. В свою очередь ФТД в 10% сопровождается развитием клиники генерализованного поражения мотонейронов [12].
ФТД - заболевание, характеризующееся прогрессирующей дегенерацией нейронов лобной и передних отделов височных долей, клинически проявляющееся ранними поведенческими расстройствами, обеднением речи вплоть до афазии, при практически сохранной памяти. Впервые связь между БАС и ФТД была отмечена в конце Х1Х в., и впоследствии многими исследователями описывались нарушения лобных функций и при семейных, и при спорадических случаях БАС [4,5,14]. При этом отмечалось, что деменция может как предшествовать развитию клиники БАС, так и присоединяться позднее. Недавно были выявлены локусы хромосом, ответственные за развитие особой формы нейродегенераций, сочетающей БАС и ФТД [11].
Целью настоящего исследования явилась оценка когнитивных функций пациентов с БАС. Нами обследовано 20 пациентов (11 мужчин и 9 женщин) с достоверным и вероятным БАС (согласно Эль-Эскориальским диагностическим критериям, 1998). Возраст больных колебался от 38 до 67 лет, средний возраст составил 51,25±1,75 лет. Длительность заболевания варьировала от 6 месяцев до 2 лет. Два пациента страдали артериальной гипертензией, ни у одного не было в анамнезе це-реброваскулярной патологии (в том числе ишемического инсульта), сахарного диабета, ни один из пациентов не принимал психотропных препаратов. Контрольную группу смставили 13 добровольцев (6 мужчин и 7 женщин), не имеющих в анамнезе неврологических или психиатрических заболеваний, средний возраст в группе составил 48,36±1,84 лет. Для оценки нейропсихологиче-ского статуса использовались следующие методики: краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС) для исключения клинически явной деменции, батарея лобных тестов (концептуализация, динамический праксис, простая реакция выбора, усложненная реакция выбора, исследование
хватательных рефлексов) [1], тест вербальных ассоциаций (литеральных и категориальных) для оценки беглости речи, тест 5 слов для оценки функции памяти. Пациенты с нарушением речи (бульбарным, псевдобульбарным синдромами) не исключались из исследования, т.к. при оценке беглости речи выполнялся также письменный вариант теста вербальных ассоциаций. Статистическая обработка проводилась на компьютере с использованием статистического пакета Statgraph. Оценивалась достоверность различий средних показателей между группами по критерию Стью-дента, ненараметрические показатели - по критерию %2. Различия считали достоверными при р<0,05.
Из 20 обследованных пациентов с БАС у 1 пациентки была выявлена деменция, которая в соответствии с диагностическими критериями №агу (1998) могла быть расценена как лобно-височная деменция. Диагноз БАС у данной пациентки носил достоверный характер. При динамическом наблюдении в течение 1,5 лет было отмечено, что оба типа нейродегенеративных расстройств, сочетавшихся у одной пациентки, развивались параллельно, но тяжесть состояния на начальных стадиях болезни обусловливалась изменениями со стороны когнитивной сферы. Данное наблюдение позволило нам остановиться на диагнозе «БАС-деменция». У остальных пациентов, по данным КШОПС и батареи лобных тестов, когнитивные изменения не достигали уровня деменции.
При выполнении тестов литеральных и категориальных вербальных ассоциаций (устных и письменных) выявлено достоверное уменьшение количества называемых/записываемых слов по сравнению с группой контроля. Также в основной группе выявлено достоверное уменьшение суммы баллов по результатам батареи лобных тестов. В то же время при статистической обработке данных, полученных при проведении теста 5 слов, статистически достоверной разницы между группами не установено.
В нашем исследовании подтверждено предположение, что у больных БАС без клинически очерченной деменции имеет место избирательное нарушение когнитивных функций, в частности страдает беглость речи. Очевидно, что пациенты, страдающие БАС, требуют более глубокого нейроп-сихологического обследования. Такие тяжелые симптомы как выраженные двигательные нарушения, дисфагия, дизартрия маскируют и делают менее значимым когнитивный дефицит или даже дементные расстройства пациента. Однако само наличие изменений нейропсихологического статуса требует дополнительных рекомендаций лицам, осуществляющим уход за больным и в некоторых случаях коррекции терапии.
Как отмечалось многими исследователя, профиль изменений нейропсихологического статуса пациентов с БАС схож с таковым при ФТД, что также указывает на связь этих дегенеративных заболеваний [11, 14]. До настоящего времени остается неясным, являются ли когнитивные нарушения при БАС ранней стадией патологического комплекса БАС-деменция, либо такой комплекс представляет собой отдельную нозологическую форму. Но частое сочетание этих состояний позволяет предположить общность их этиологии, что открывает новые возможности для исследований на клиническом, морфологическом, генетическом уровнях и поиска новых путей терапии.
В целом ряде исследований показано, что избыточная физическая активность (регулярные тренировки, спортивные соревнования, тяжелые роды) ассоциируется с развитием в будущем БАС и сопровождается более ранним возрастом появления первых симптомов [6, 7]. Эта проблема до сегодняшнего дня является предметом дискуссий. Некоторые исследователи не получили подобной зависимости [8], что само по себе могло быть связано с небольшим объемом выборки. Но исследование большого количества пациентов (431) выявило тесную связь занятия спортом и развития БАС [15].
Ьо^^еШ et а1. [9] была предложена гипотеза роли физической нагрузки в развитии БАС. Согласно ей, чрезмерная физическая нагрузка может усиливать воздействие неблагоприятных факторов внешней среды, облегчать проникновение токсических веществ через ГЭБ, увеличивать абсорбцию токсинов нижними мотонейронами, увеличивать чувствительность нижних мотонейронов, иннервирующих быстрые мышечные вмлокна, к экстремальным нагрузкам. Аналогично, например, при полиомиелите в большей степени поражаются конечности, которые во время инфекции подвергались физической активности. Физическая активность удовлетворяет основным гипотезам патогенеза БДН - роли оксидантного стресса и глютаматной эксайтотоксичности. Физическая активность может нарушать баланс между концентрацией свободных радикалов и антиоксидантных систем и вести к развитию оксидантного стресса [16]. Более того, физическая активность удовлетворяет и концепции эксайтотоксичности, согласно которой, чрезмерная стимуляция двигательных нейронов у предрасположенных лиц активирует их гибель [9].
Целью нашего исследования в этом направлении стала оценка состояния сегментарного аппарата спинного мозга у людей, занимающихся спортивной деятельностью. Нами проведено обследование 52 студентов Смоленской государственной академии физкультуры и спорта. Обследуемые были разделены на 2 группы - со стажем занятия спортом до 7 лет и более 7 лет, не зависимо от типа спортивной деятельности (футбол, волейбол, легкая атлетика, гиревой спорт, борьба, бокс), но с обязательным наличием регулярных тренировок. Скрининговая программа ЭМГ-
исследования включала оценку суммарной ЭМГ со спектральным анализом Фурье, соотношения длительностей периодов активности и молчания в мышцах-антагонистах при одновременной записи (эффекта Беритова) с целью оценить состояние сегментарных тормозных и активирующих рефлексов.
Между исследуемыми группами выявлены различия. В первой группе средняя амплитуда суммарной ЭМГ колебалась от 103 до 768 мкВ, средняя частота - от 52 до 148 Гц. Во второй группе эти показатели колебались в пределах от 19 до 425 мкВ и от 68 до 94 Гц соответственно. Длительность эффекта Беритова достоверно меньше была у исследуемых из 2-й группы. Выявленные изменения позволяют предположить изменение реципрокного торможения мышц-антагонистов на сегментарном уровне.
Патофизиология механизмов, приводящих к поражению мотонейронов, остается до конца неясной и требует дальнейшего исследования природы физической активности (изометрическая, аэробная нагрузка, тяжелый родовой акт и др.), ее интенсивности (частота тренировок и соревнований, длительность занятия спортом), условий (сезонность, занятия в зале или на воздухе). У тысяч атлетов никогда не разовьется БАС. Причина развития патологии у немногих из них не известна. Данные полученные нами и другими исследователями, ни в коем случае не дают повода избегать физических упражнений.
Согласно современным представлениям о БДН, в этиологии и патогенезе этой нозологии значимую роль играет генетическая предрасположенность. Одним из приоритетных направлений исследований в настоящее время является поиск экстраневральных маркеров гибели мотонейронов на ранних стадиях заболевания. Логично предположить, что ряду людей не следует делать спорт своей профессией. Как выявить эту группу риска, не выполняя генетического тестирования? Дальнейшее исследование в направлении оценки состояния сегментарного уровня спинного мозга может оказаться перспективным направлением в изучении БДН. На данном этапе исследования можно также предположить, что скрининговые исследования абитуриентов спортивных учебных заведений, профессиональных спортсменов позволят рекомендовать вид физической нагрузки, их интенсивность с учетом состояния индивидуального мышечного электрогенеза.
Литература
1. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз// Неврол. журн.1998, №4.
2. Левицкий Г.Н. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2003.
3. Шоу П. Новые данные о молекулярных механизмах повреждения двигательного нейрона// Боковой амиотрофический склероз. Сборник докладов. М., 2005. - с. 10-15.
4. Barson FP., Kinsella GJ et al. A neuropsycological investigation of dementia in motor neuron disease.// J Neurol Sci 2000; 180: 107-113.
5. Casselli RJ, Windenbank AJ, Petersen RC, et al. Rapidly progressive aphasic dementia and motor neuron disease. Ann Neurol 1993; 33:200-207.
6. Felmus MT., Patten BM., Swanke L. Antecedent events in amyotrophic lateral sclerosis.// Neurology 1976; 26: 167-172.
7. Gregoire E., Carreras M., Tola R, et al. Risk factors in amyotrophic lateral sclerosis: initial results apropos of 35 cases.// Rev Nevrol.- 1991; 141: 706-713.
8. Kurtzke JF., Beebe GW. Epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis: 1. A case-control comparison based on ALS deaths.// Neurology 1980; 30: 453-462.
9. Longstreth WT., Nelson LM., Koepsell TD, van Belle G. Hypotheses to explain the association between vigorous physical activity and amyotrophic lateral sclerosis.// Med Hypotheses 1991; 34: 144-148.
10. Miller RG., Bradley W.G., Gelinal D.F. et al. Continuum 2002;8 (4): 1-227.
11. Morita M., Al-Chalabi A. et al. A locus of chromosome 9p confers susceptibility to ALS and frontotemporal dementia.// Neurology 2006; 66: 839-844.
12. Neary D., Snowden JS., Mann DM. Cognitive change in motor neuron disease. J Neurol Sci 2000; 180; 18-20.
13. Quresh AJ, Wilmot G, Dihenia B, Schneider JA, Krendel DA. Motor neuron disease with parkinsonism. //Arch Neurol 1996; 53: 987-991.
14. Rakowicz WP, Hodges JR. Dementia and aphasia in motor neuron disease: an underrecognized assoaiation?// J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65:881-889.
15. Scarmeas N., Shih T., Stern et al. Premorbid weight, body mass and varsity in ALS. //Neurology 2002; 59: 773775.
16. Sjodin B., Hellsten WY., Apple FS. Biochemical mechanisms for oxygen free radical formation during exercise. //Sports Med 1990; 10: 236-254.
17. Tamaoka A, Matsuno S, Ono S, Shimizu N, Shoji S. Increased amyloid P protein in the skin of patients with amyotrophic lateral sclerosis// J. Neurol. - 2000; 247: 633-635.
