CC BY
33
4120181 ОПУХОЛИ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Том 14 / Vol. 14 TUMORS OF FEMALE REPRODUCTIVE SYSTEM
Современные тенденции в диагностике и лечении первично операбельного рака молочной железы (обзор литературы)
Н.И. Мехтиева
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24
Контакты: Нигяр Исмаиловна Мехтиева Ladymed77@hotmail.com
В статье рассматриваются современные методы диагностики и лечения первично операбельного рака молочной железы с учетом молекулярно-биологического профиля опухоли.
Ключевые слова: первично операбельный рак молочной железы, хирургическое лечение, химиотерапия, гормонотерапия, таргет-ная терапия, лучевая терапия
Для цитирования: Мехтиева Н.И. Современные тенденции в диагностике и лечении первично операбельного рака молочной железы (обзор литературы). Опухоли женской репродуктивной системы 2018;14(4):24—34.
DOI: 10.17650/1994-4098-2018-14-4-24-34
The modern trends in diagnosis and treatment of primary operable breast cancer
N.I. Mekhtieva
N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia
The article considers the modern methods of diagnosis and treatment of primary operable breast cancer depending on molecular biological profile of the tumor.
Key words: primary operable breast cancer, surgical treatment, chemotherapy, hormonotherapy, targeted therapy, radiotherapy
For citation: Mehtieva N.I. The modern trends in diagnosis and treatment of primary operable breast cancer. Opukholi zhenskoy reproduk-tivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2018;14(4):24—34.
Введение
Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место в структуре заболеваемости и смертности женщин развитых экономических стран. Ежегодно в мире выявляется не менее 1,3 млн новых случаев РМЖ. Заболе-о ваемость РМЖ в Европе составляет 50—105, ~ а смертность от него — 21,5 случая на 100 тыс. женщин £ в год. В 2015 г. в России диагностировано 67 тыс. слу-2 чаев этого заболевания [1].
я Первично операбельный РМЖ — условное поня-
Ж тие, выделенное специально для клинической практики хирургов-онкологов. К нему относят РМЖ I—11В стадий при Т1 или Т2, N0 или N1 при отсутствии отда-я ленных метастазов (М0). Данное определение позво-,_ ляет на дооперационном этапе спланировать объем о хирургического и комплексного лечения с учетом со-4 временных подходов к проблеме РМЖ, однако оно основано лишь на клинико-патологической класси-г фикации без учета внутреннего деления РМЖ на под-<в типы и подгруппы [2—6]. В 2000 г. была предложена Ж молекулярно-генетическая классификация РМЖ,
которая легла в основу назначения рациональной тактики лечения [7].
Молекулярные подтипы рака молочной железы
Определение подтипов РМЖ значительно облегчает определение показаний к терапии, так как подтипы сами по себе характеризуются многими факторами риска и прогнозирующими признаками, которые использовались по отдельности в предыдущих рекомендациях. Последние предложенные рекомендации по выбору адъювантного системного лечения в специфических популяциях пациенток основывались на определении внутренних биологических подтипов с разным ответом на системную и местную терапию [8, 9].
Люминальные эстроген-рецептор-положительные опухоли характеризуются относительно высокой экспрессией многих генов. Уровни экспрессии и пролиферации являются наиболее заметными различиями между люминальными А и В подтипами РМЖ. Люми-нальный подтип А связан с наивысшей экспрессией
Том 14 / Vol. 14
кластера генов рецепторов эстрогена и низкой экспрессией маркеров пролиферации [10—13].
При люминальном подтипе В наблюдаются сниженная экспрессия рецепторов гормонов, повышенная — маркеров пролиферации и более высокая степень гистологической злокачественности, чем при люминальном подтипе А. Для подтипа В характерны более неблагоприятный прогноз и другой профиль ответа на гормоно- и химиотерапию. Несмотря на то что люминальные подтипы рака во многом схожи, исследования последних лет показали, что люминальный РМЖ подтипов А и В следует рассматривать как различные заболевания со специфическими онкогенами, но не как пролиферативную разновидность люминаль-ных опухолей [14, 15].
Опухоли с фенотипом HER2 / пеи+ встречаются у больных молодого возраста (до 40 лет), характеризуются множественным метастатическим поражением лимфатических узлов, отсутствием рецепторов эстрогена и прогестерона, более высоким уровнем экспрессии антигена Ю-67. Такие фенотипы опухоли, имеющие набор неблагоприятных факторов, обладают более агрессивным злокачественным течением и являются неблагоприятными в плане не только прогноза клинического течения, но и ответа на специальное лечение, что может потребовать проведения полихимиотерапии в адъювантном режиме [16].
Тройной негативный РМЖ, характеризующийся отсутствием экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, а также отсутствием гиперэкспрессии HER2 / пей, встречается у 8—20 % больных РМЖ и представляет собой агрессивную форму заболевания. Эпидемиологические и клинические характеристики, отличающие его от других подтипов, включают молодой возраст на момент постановки диагноза, более высокий риск рецидива, несмотря на повышенную чувствительность к химиотерапии, и более частое метастазирование в легкие и головной мозг [17—19].
Наиболее благоприятным является люминальный А подтип, который характеризуется (при I стадии) минимальной долей рецидивов (6,5 %; доля отдаленных метастазов — 1,6 %), максимальным сроком до про-грессирования (48 мес) и лучшими показателями 5-и 10-летней безрецидивной выживаемости (97,2 и 93,8 % соответственно). Риск возникновения рецидива болезни повышен в 1,3 раза при люминальных В подтипах РМЖ, в 2,3 раза — при тройном негативном подтипе и в 6 раз — при НЕЯ2-положительном нелю-минальном подтипе, что приводит к существенно большей частоте рецидивов болезни и худшим показателям безрецидивной выживаемости. Адъювантная лекарственная терапия с учетом биологического подтипа РМЖ позволяет уменьшить риск дальнейшего прогрессиро-вания на 74 % и компенсировать негативное влияние других клинических и морфологических факторов [20].
Методы диагностики рака молочной железы
К инструментальным методам исследования, преимущественно применяемым при диагностике РМЖ, относят маммографию (ММГ), ультразвуковое исследование (УЗИ) молочной железы и зон регионарного метастазирования, печени и органов малого таза, ра-дионуклидное исследование костей скелета, рентгенографию органов грудной клетки, магнитно-резонансную томографию (МРТ) молочных желез, тонкоигольную биопсию с гистологическим исследованием полученных образцов ткани [21].
РМЖ не имеет абсолютно патогномоничных признаков при УЗИ. Эхографически в 78,9 % случаев РМЖ выглядит как гипоэхогенное образование, в 21,1 % — как изоэхогенное. Высокая частота диагностики (54,9 %) РМЖ в образованиях размером до 2 см указывает на необходимость проведения УЗИ [22].
При новообразованиях молочной железы размером <10 мм УЗИ характеризуется высокой специфичностью — 100 %, но низкой чувствительностью и точностью — 57 и 82 % соответственно. У лиц моложе 40 лет предпочтительна эхография, включая исследование сигнального лимфатического узла и сцинтигра-фию молочных желез (СМЖ) [23].
При ММГ у лиц моложе 40 лет в 31 % случаев единственным проявлением являются микрокальци-наты [24].
Чувствительность ММГ в сочетании с УЗИ в выявлении множественных очагов рака составляет 42 %, точность — 64 %. При МРТ эти показатели равны 100 и 92 % соответственно (р = 0,05). МРТ считают наиболее информативным методом выявления множественных узлов опухоли при РМЖ [25].
Ультразвуковая компрессионная эластография позволяет определять изменения жесткости ткани при различных видах новообразований молочной железы, и ее применение позволяет усовершенствовать их диагностику. Чувствительность, специфичность и точность метода эластографии сдвиговой волной в диагностике РМЖ составляют 100, 88 и 94 % соот- о ветственно. Метод характеризуется простотой выпол- ~ нения, не требует специальных навыков и больших g временных затрат, что имеет большое значение в кли- g нической практике [26—28]. т
Таким образом, клинически обоснованная комби- S нация лучевых методов, УЗИ и рентгеновской ММГ является непременным условием современного подхода к ранней диагностике РМЖ с учетом возрастных к и конституциональных особенностей.
Чувствительность, специфичность и общая точ- о ность СМЖ составляют 96, 94 и 95 % соответственно. 4
о
Современные методы СМЖ обеспечивают высокую g чувствительность (88—96 %) и точность при выявле- s нии РМЖ любого диаметра, а использование допол- то нительных диагностических критериев, в частности S
Том 14 / Vol. 14
полуколичественного коэффициента накопления радиофармацевтического препарата в опухоли, позволяет существенно (до 94 %) повысить специфичность диагностических заключений [29].
Сравнительный анализ ММГ и СМЖ в диагностике мультицентрического РМЖ доказал более высокую диагностическую ценность СМЖ в выявлении и предоперационной оценке мультицентрической формы РМЖ по сравнению с ММГ. Чувствительность и специфичность ММГ в выявлении многофокусности составили 9,1 и 93,5 %, а СМЖ - 81,8 и 91,1 % соответственно. Таким образом, данные СМЖ могут привести в некоторых случаях к изменению объема хирургического вмешательства [30].
В настоящий момент магнитно-резонансная ММГ обладает самой высокой чувствительностью выявления новообразований у женщин на фоне хорошо развитой железистой ткани. МРТ с динамическим контрастным усилением позволяет достоверно выявлять васкуляризованные новообразования молочных желез, проводить дифференциальную диагностику. Обладая высокой чувствительностью в диагностике РМЖ, магнитно-резонансная ММГ приобретает все большую популярность в скрининге у женщин из групп риска [31, 32]. Однако члены экспертной группы 13-й Международной конференции по раку молочной железы St. Gallen (2013) посчитали, что МРТ не должна быть рутинным методом диагностики впервые выявляемого РМЖ [2].
Для выявления РМЖ предлагается использовать высокоразрешающую позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) молочных желез. В ряде исследований продемонстрировано преимущество позитронно-эмис-сионной ММГ над ПЭТ всего тела и ПЭТ/КТ в выявлении опухолей молочной железы, в том числе дополнительных ипсилатеральных опухолей и опухолей размером <1 см [33]. ПЭТ с ^-фтордезоксиглюкозой является эффективной альтернативой МРТ в предоперационном планировании лечения РМЖ, причем о на результаты исследования не влияют менопаузаль-~ ный/гормональный статус и плотность молочной же-g лезы [34].
g Чувствительность цитологического метода в ди-
iz агностике новообразований молочной железы состав-S ляет 99,1 %, специфичность — 93,5 %, точность — 98 %. Неинформативный материал получают в 13,5 % наблюдений. Основными факторами, снижающими w эффективность цитологического метода исследова-,_ ния, являются получение неинформативного матери -о ала и трудности проведения дифференциальной ци-
4 томорфологической диагностики [35]. Прицельная g тонкоигольная аспирационная биопсия под ультраз-s вуковым контролем позволяет установить диагноз iz РМЖ на доклинической стадии развития опухоли.
5 Данный метод относительно прост, малоинвазивен
и экономически целесообразен, частота диагностики рака в новообразованиях молочной железы составляет 95 % [36].
Лечение первично операбельного рака молочной железы
Хирургический метод лечения. Процесс снижения объема хирургического лечения РМЖ на начальных стадиях заболевания начал активно развиваться еще в 1970-х годах. На сегодняшний день существует великое множество методик хирургического лечения — от малоинвазивных до радикальных, вариабельных по количеству этапов, наличию и объему реконструктивных приемов. Однако в настоящее время не существует сложившейся концепции, определяющей достаточный объем органосохраняющей операции (ОСО), позволяющей предотвратить развитие местного рецидива. Частота местного рецидива после ОСО с лучевой терапией составляет 7 %, при проведении только ОСО без облучения — 26 % [37].
ОСО при РМЖ — высокоэффективный метод, не только дающий хорошие онкологические результаты, но и обеспечивающий высокое качество жизни пациенток. Показанием к проведению ОСО в РФ считают опухоль до 3—4 см, соотношение размеров опухоли и молочной железы, позволяющее выполнить радикальное вмешательство, моноцентричный рост и отсутствие данных о наличии регионарного и отдаленного метастазирования. Следует учитывать, что при инвазивном дольковом раке по сравнению с инфиль-тративным протоковым раком органосохраняющее лечение сопровождается большей частотой местного рецидивирования [21].
На Международной конференции по раку молочной железы St. Gallen (2013) эксперты утвердили небольшое число абсолютных противопоказаний к проведению ОСО. К одному из них были отнесены случаи краевой инвазии клетками карциномы или внутрипро-токовой карциномы после повторной резекции. Минимальным отступом от границы предполагаемого хирургического вмешательства считают неокрашенные ткани за пределами патологического очага (т. е. область, не пораженную опухолью) шириной минимум 1 мм [2, 38].
Биопсия сторожевого лимфатического узла (СЛУ) с достаточной точностью отражает распространенность РМЖ по лимфатическим путям и является стандартом при РМЖ ранней стадии у пациенток с клинически отрицательным узлом [39]. Считается, что риск регионарного рецидивирования РМЖ при отсутствии поражения СЛУ невелик, и у таких больных рекомендуется не проводить подмышечную лимфодиссекцию, особенно при отсутствии в опухоли гормональных рецепторов и низкой степени злокачественности [40]. Также считается возможным избегать проведения подмышечной лимфодиссекции
Том 14 / Vol. 14
у пациенток с поражением 1 или 2 СЛУ после ОСО, когда планируется радикальная лучевая терапия всей грудной клетки и молочных желез. Подмышечную лимфодиссекцию не следует проводить при поражении 3 и более СЛУ или в том случае, если их вовлечение в патологический процесс было установлено до хирургического вмешательства и подтверждено по результатам биопсии [2, 41].
Однако данные и сообщения об этих исследованиях остаются спорными, в основном связанными с неуверенностью относительно клинической значимости микрометастазов и изолированных опухолевых клеток [42, 43].
Несмотря на увеличение числа выполняемых ОСО, все еще остается большой группа больных, которым показано выполнение радикальной маст-эктомии с сохранением грудных мышц. Показанием к радикальной мастэктомии служат центральная локализация опухолевого узла, мультицентрическая форма роста, наличие неблагоприятных рентгенологических признаков (множественные микрокаль-цинаты опухолевой природы). В связи с этим остается актуальным вопрос выполнения реконструкции молочной железы.
Условно все реконструктивные операции делятся на 3 вида: с использованием собственных тканей, с использованием тканевых экспандеров и эндопротезов и их различная комбинация [21]. В настоящее время реконструкция молочной железы перемещенным кож-но-мышечным TRAM-лоскутом отмечена многими авторами как «золотой стандарт» реконструкции молочной железы [44—46].
В то время как радикальная мастэктомия с одномоментной реконструкцией или без нее продолжает оставаться стандартом лечения, подкожная мастэкто-мия с сохранением сосково-ареолярного комплекса является альтернативным вариантом хирургического лечения, улучшающим качество жизни пациенток и обеспечивающим сравнимую с радикальными маст-эктомиями частоту местного рецидивирования. Проведение операции с сохранением сосково-ареолярно-го комплекса считается целесообразным при условии отсутствия поблизости от соска очага поражения опухолевым процессом. Одним из наиболее грозных осложнений подкожной мастэктомии с сохранением сосково-ареолярного комплекса является некроз соска и/или ареолы, что ведет за собой потерю установленного имплантата. Частота данного осложнения колеблется от 2 до 20 %, и более часто оно наблюдается в группе больных при проведении лучевой терапии [47-49].
По данным IPRAS (International Confederation for Plastic, Reconstructive and Aesthetic Surgery) (2009), несмотря на преимущество использования собственных тканей, 80 % реконструкций молочной железы
выполняются с применением эндопротезов. Для этого метода характерен ряд преимуществ: большая простота в техническом плане, меньшая травматичность, более короткий срок послеоперационной реабилитации.
Таким образом, в области хирургического лечения РМЖ наблюдается тенденция к применению ОСО. Не всегда удается получить хороший ответ на комбинированное лечение РМЖ после радикальных резекций, риск возникновения местного рецидива остается большим. Исследование молекулярно-биологических маркеров позволит разработать более четкие показания к ОСО.
Химиотерапия. Применение неоадъювантной терапии при относительно операбельных и неоперабельных формах РМЖ в настоящее время является стандартом. Однако предоперационная химиотерапия при операбельном РМЖ до сих пор является предметом дискуссии. Многие годы в неоадъювантном лечении РМЖ лидирующие позиции занимали ан-трациклиновые антибиотики. К текущему моменту многочисленные исследования подтвердили высокую эффективность комбинированного использования антрациклинов и таксанов. Такое сочетание позволило добиться еще большей частоты полной морфологической регрессии и улучшить показатели выживаемости больных РМЖ [50, 51].
Частота использования неоадъювантной системной терапии при операбельном РМЖ в настоящее время увеличивается из-за ее преимуществ, которые включают более высокие показатели ОСО, улучшение безрецидивной выживаемости и возможность раннего измерения ответа на системное лечение in vivo. Самый важный параметр для успеха лечения и улучшения общей выживаемости - достижение полного патоморфологического ответа (pathologic complete response, pCR), хотя показатель pCR у пациенток с люминальными A опухолями может быть менее информативным. Выделение подгрупп пациенток с высокими показателями pCR позволит выполнять менее агрессивные хирургические или радиологические вмешательства. Пациентки, не до- о стигающие pCR, могут быть кандидатками на после- ~ операционные клинические испытания с использова- g нием новых режимов системного лечения [52, 53]. g
На протяжении последних 20 лет лечение РМЖ т претерпело значительные изменения, из которых наи- S более значимым явилось внедрение в повседневную клиническую практику адъювантной системной терапии у больных первично операбельным РМЖ. До 2000 г. к адъювантное системное лечение отсутствовало у 70 % пациенток, после 2005 г. эндокринотерапия, химио- о терапия или их сочетание стали применяться более 4 чем в 84 % наблюдений, что привело к 4-кратному g (с 43 до 9,9 %) снижению доли рецидивов заболевания g и, как следствие, к улучшению отдаленных результатов т лечения [54]. S
Том 14 / Vol. 14
CT
о
о £ £ re
о S S
iz
Решение в отношении адъювантной химиотерапии при первично операбельном РМЖ в прошлом всецело принималось на основании клинико-патоморфологи-ческих признаков. Биологические подтипы различаются по биологическому течению и чувствительности к разным видам системного лечения, что требует различной терапевтической тактики.
Рекомендации одобряют использование антраци-клинов и таксанов у больных с люминальным В подтипом, в то время как использование антрациклинов, таксанов и алкилирующих агентов рекомендуется при тройном негативном РМЖ. При люминальном В подтипе добавление химиотерапии к эндокринному лечению зависит от экспрессии рецепторов эстрогенов. Химиотерапия не рекомендуется большинству пациенток с люминальным РМЖ (чувствителен к гормонотерапии и низкая пролиферация). Главное противоречие — добавление адъювантной химиотерапии к эндокринному лечению у больных с эстроген-рецептор-положительным РМЖ [55—57].
Существует несколько терапевтических подходов и схем полихимиотерапии для лечения РМЖ. Наиболее изучены схемы, основанные на использовании доцетаксела и антрациклинов. Схема химиотерапии FAC является эффективным методом лечения РМЖ, общий лечебный эффект достигается в 60 % случаев [58]. Применяют 2 основные стратегии: последовательная и комбинированная полихимиотерапия доцетаксела тригидратом и антрациклинами. У пациенток с HER-положительным РМЖ и размером опухоли <2 см (рТ1Ь—с^М0) эксперты рекомендуют неантрациклиновые режимы, включающие па-клитаксел и трастузумаб в течение 1 года, в то время как при более распространенном заболевании лечение должно начинаться с антрациклинов с последующим одновременным применением таксанов и тра-стузумаба [59, 60].
В некоторых крупных рандомизированных исследованиях показана важная роль доцетаксела (таксотер) в адъювантном лечении НЕЮ-положительного РМЖ ранних стадий с наличием и отсутствием поражения регионарных лимфатических узлов в отношении снижения риска рецидива болезни и смерти от ее прогрес-сирования [61—63].
Таким образом, введение молекулярных подтипов уменьшает сложность лечения раннего РМЖ.
Гормонотерапия. Эндокринотерапия занимает важное место в лечении рецептор-положительного РМЖ, позволяя получать хорошие результаты при низкой токсичности терапии. При назначении гормонотерапии кроме клинических данных необходимо учитывать уровень Ю-67 и HER2-статус. К препаратам, наиболее эффективным в 1-й линии, относятся ингибиторы ароматазы (нестероидные и стероидные), фулвестрант, тамоксифен. В случае неэффективности
1-й линии лечения возможен переход на 2-ю и последующие линии гормонотерапии [64].
Тамоксифен широко используется в химиотерапии и профилактике рецидивов эстрогензависимых (ER+) форм РМЖ. Применение тамоксифена для лечения РМЖ является весьма актуальным. Однако наличие таких осложнений, как венозные тромбозы, тромбоэмболии, рак эндометрия, представляет определенную проблему при назначении этого препарата [65, 66].
В 2 больших рандомизированных исследованиях оценивали эффективность ингибиторов ароматазы, летрозола (исследование BIG 1-98) и анастрозола (исследование ATAC) по сравнению с тамоксифеном, назначенным в качестве адъювантной терапии больных ранним РМЖ. В исследовании BIG 1-98 пациентки, получавшие летрозол, имели лучший результат, чем те, которые проходили лечение тамоксифеном вне зависимости от статуса опухоли по рецепторам прогестерона [67]. Последующий анализ в ATAC не позволил выявить пациенток со значительным различием в достигнутом результате при лечении анастрозолом или тамоксифеном [6, 68]. Тамоксифен и ингибиторы ароматазы отличаются по своим побочным эффектам, что позволяет использовать их в различных клинических ситуациях [69]. С учетом того что подавляющее большинство пациенток с рецептор-положительными опухолями получают адъювантную эндокринотерапию либо тамоксифеном в течение 5 лет, либо ингибиторами ароматазы от 2 до 5 лет, единственным эффективным препаратом выбора в случае рецидива заболевания остается фулвестрант (фазлодекс) [70].
У больных гормонозависимыми опухолями переход на прием ингибиторов ароматазы после 5-летнего приема тамоксифена сопровождается быстрым и наибольшим снижением риска рецидива и смерти. В 2 крупнейших рандомизированных исследованиях анализ данных по изучению результатов 10-летнего приема тамоксифена в сравнении с 5-летним показал, что на 3-м пятилетии наблюдений регистрируется снижение безрецидивной выживаемости и риска смерти от РМЖ у больных, принимавших тамоксифен на протяжении 10 лет. Для женщин в пременопаузе тамокси-фен является стандартом лечения. Учитывая риск смерти от рака эндометрия (0,4 % для принимающих тамоксифен 10 лет, 0,2 % для принимающих тамокси-фен 5 лет) и снижение риска смерти от РМЖ (абсолютное значение 2,8 %), можно заключить, что польза от приема тамоксифена в течение 10 лет превышает риск осложнений [71].
Несмотря на то что эндокринотерапия является основным видом лечения больных гормоночувстви-тельным РМЖ, получить ответ на проводимое лечение удается не во всех случаях. Речь идет о развитии первичной (de novo) и вторичной (приобретенной) резистентности к проводимой ранее гормонотерапии,
ОПУХОЛИ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ TUMORS OF FEMALE REPRODUCTIVE SYSTEM
Том 14 / Vol. 14
в ряде случаев являющейся вполне обоснованной причиной отказа от продолжения гормонотерапии и начала химиотерапии.
Блокада путей mTOR вызывает в настоящее время большой интерес, так как пути mTOR играют важную роль в клеточных функциях, включая пролиферацию, метаболизм, рост и выживаемость. Активация сигнального пути mTOR — ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии при РМЖ, а использование ингибиторов mTOR может восстанавливать чувствительность опухоли к эндокринной терапии [72].
Эверолимус — избирательный ингибитор mTOR, нарушающий трансляцию кодируемых мРНК, основных протеинов, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к гипоксии. Эффективность и безопасность эверолимуса в лечении гормоноположительного РМЖ изучена в крупных рандомизированных исследованиях. Препарат показал высокую клиническую эффективность, подтвержденную данными морфологического исследования опухоли [73, 74].
Таргетная терапия. Современная таргетная лекарственная терапия РМЖ включает препараты, действующие на рецептор HER2 (моноклональные антитела трастузумаб, герцептин), пертузумаб, пероральные ингибиторы тирозинкиназы лапатиниб и нератиниб, а также ингибиторы mTOR, антиангиогенные препараты и ингибиторы полиаденозиндифосфатрибозы (РАЯР). Проблемными вопросами остаются определение длительности применения трастузумаба и механизм развития устойчивости к этому препарату [75, 76]. Терапия препаратом герцептин проводится только пациенткам с уровнем гиперэкспрессии НЕЯ2/пеи3+ или с подтвержденной амплификацией гена НЕК2/пеи.
Результаты лечения герцептином в сочетании с современными режимами химиотерапии и гормонотерапии указывают на то, что применение герцептина в адъювантном режиме у больных операбельным РМЖ повышает выживаемость, снижает риск развития рецидива, возникновения отдаленных метастазов и хорошо переносится, что позволяет широко использовать его в клинической практике. При этом определенная группа HER2-положительных больных может избежать назначения цитотоксической терапии [77-79].
Все крупные клинические исследования подтверждают, что стандартом адъювантной терапии тра-стузумабом НЕЮ-положительного РМЖ ранних стадий остается однолетнее его применение [80, 81].
Однако резистентность к анти-НЕЮ-препаратам представляет собой важную клиническую проблему, встречаясь как при ранних, так и при распространенных стадиях заболевания, поэтому необходимы новые лечебные подходы. У части пациенток развивается
резистентность к трастузумабу, а часть больных исходно нечувствительны к данному препарату.
Сегодня возможности терапии HER2-положи-тельного РМЖ значительно расширились за счет появления новых анти-НЕЮ-препаратов — пертузумаба и Т-ДМ1. Определенная часть HER2-положительных больных может быть излечена при использовании только таргетных препаратов без применения химиотерапии [82—84].
В некоторых исследованиях продемонстрирована эффективность применения малой молекулы ингибитора НЕЯ2 и EGFR — лапатиниба — в различных комбинациях [85].
Появление новых клинических данных по уже используемым в рутинной практике таргетным препаратам и их комбинациям, новых лекарственных средств из арсенала персонализированной медицины приводит к изменению терапевтических подходов.
Лучевая терапия. За последние 27 лет произошли существенные изменения в подходах к лечению первично-операбельного РМЖ. После 2005 г. лучевая терапия является обязательным компонентом органо-сохраняющего лечения и у половины (50,3 %) женщин дополняется «бустом» на ложе удаленной опухоли.
Проблема адъювантной лучевой терапии первично операбельного РМЖ достаточно актуальна. Традиционно много споров вызывает вопрос, касающийся сроков ее проведения. За последние годы фокус клинических исследований сместился в направлении совершенствования методов адъювантной лучевой терапии, обеспечивающих короткие и более удобные протоколы дистанционной и внутритканевой лучевой терапии. Ускоренное облучение всей молочной железы эквивалентно традиционной, более длительной лучевой терапии по контролю над опухолью и косметическим результатам [86]. Многочисленные исследования ускоренного частичного облучения молочной железы демонстрируют отличный местный контроль и косметические результаты у больных РМЖ. При ме- в диане наблюдения 27 мес локальные рецидивы и мета- о стазы отсутствуют. У 96 % больных отмечен «прекрас- ~ ный» и «хороший» косметический эффект [87, 88]. Е
В последние годы появились сообщения о целесо- Е образности применения гипофракционированных то ускоренных режимов послеоперационной лучевой те- Ж рапии у больных, перенесших ОСО на молочной железе. Концепция ускоренного гипофракционирования включает проведение облучения в больших суточных к дозах за более короткий общий период времени. По мнению большинства радиологов, гипофракцио- о нированный ускоренный режим лучевой терапии мо- 4 жет быть столь же эффективным, как и более стандартные способы лечения, при которых применяют г меньшие суточные дозы, подводимые за более дли- <в тельный период времени. Вероятно, более эффектив- Ж
Том 14 / Vol. 14
ными будут режимы лучевой терапии с большей фракцией, что позволит снизить частоту развития рецидивов по сравнению со стандартными подходами к терапии без увеличения частоты возникновения постлучевых повреждений нормальных тканей [89].
С другой стороны, по данным рандомизированного исследования RAPID использование ускоренного частичного облучения молочной железы на основе трехмерной конформной дистанционной лучевой терапии приводит к повышению частоты нежелательных косметических результатов и поздних лучевых реакций по сравнению со стандартным облучением всей молочной железы [90].
В настоящее время решение о проведении лучевой терапии обычно принимается без учета подтипа РМЖ. Однако молекулярная классификация прочно вошла в клиническую практику, что позволит увеличить ценность обычных клинических особенностей опухоли в предсказании местного рецидива РМЖ [91]. Параллельное углубление нашего понимания биологии опухоли могло бы быть ключом к пониманию риска развития местного рецидива после радикального лечения. Предполагают, что молекулярные подтипы РМЖ
имеют влияние на эффективность лучевой терапии молочной железы [92].
Заключение
Таким образом, выраженная гетерогенность РМЖ и выделение подтипов этого заболевания, основанное на клинико-морфологических, молекулярно-генетиче-ских, эпидемиологических и других подходах, а также заметные различия в факторах риска не позволяют говорить о том, что данный вопрос окончательно разрешен.
За предшествующие годы наблюдается существенный прогресс многих аспектов лечения РМЖ. Накапливается все больше данных о целесообразности полной подмышечной лимфодиссекции, оптимальной продолжительности терапии трастузумабом, гормонотерапии. Современный уровень знаний о молекулярных механизмах возникновения и развития РМЖ, его чувствительности или резистентности к различным препаратам и воздействиям позволяет осуществить переход от усредненных стандартных схем терапии к назначению лечения в соответствии с индивидуальными особенностями больной и биологическими характеристиками опухоли.
литература/references
о
о £ £
<о
о
s s
IZ
1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Стандартизованные показатели онкоэпидемио-логической ситуации 2015 г. Евразийский онкологический журнал 2017;2:298-318. [Davydov M.I.,
Aksel E.M. Cancer epidemiology 2015. Evraziyskiy onkologicheskiy zhurnal = Eurasian Journal of Oncology 2017;2: 298-318. (In Russ.)].
2. Goldhirsch A., Winer E.P., Coates A.S.
et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer. Ann Oncol 2013;24(9):2206-23. PMID: 23917950. DOI: 10.1093/annonc/mdt303.
3. Park S., Park H.S., Kim S.I. The impact of a focally positive resection margin
on the local control in patients treated with breast-conserving therapy. J Clin Oncol 2011;41(5):600-8. PMID: 21355001. DOI: 10.1093/ijco/hyr018.
4. Gobardhan P.D., de Wall L.L., van der Laan L. et al. The role of radioactive iodine-125 seed localization in breastconserving therapy following neoadjuvant chemotherapy. Ann Oncol 2013;24(3):668-73. PMID: 23139261. DOI: 10.1093/annonc/mds475.
5. Prat A., Perou C.M. Deconstructing the molecular portraits of breast cancer. Mol Oncol 2010;5:5-23.
6. Cancello G., Maisonneuve P., Rotmensz N. et al. Progesterone receptor loss identifies
Luminal B breast cancer subgroups at higher risk of relapse. Ann Oncol 2013;24(3):661-8. PMID: 23022996. DOI: 10.1093/annonc/mds430.
7. Огнерубов Н.А. Клиническое значение биологических вариантов РМЖ. Молекулярная медицина 2015;2:31-5. [Ognerubov N.A. Clinical significance of biological variants of breast cancer. Mole-kulyarnaya meditsina = Molecular Medicine 2015;2:31-5. (In Russ.)].
8. Hugh J., Hanson J., Cheang M.C. et al. Breast cancer subtypes and response to docetaxel in node-positive breast cancer: use of an immunohistochemical definition in the BCIRG 001 Trial. J Clin Oncol 2009;27(8):1168-76. PMID: 19204205. DOI: 10.1200/JC0.2008.18.1024.
9. Cheang M.C., Chia S.K., Voduc D. et al. Ki67 Index, HER2 Status, and prognosis of patients with luminal B breast Cancer. J Natl Cancer Inst 2009;101(10):736-50. PMID: 19436038. DOI: 10.1093/jnci/ djp082.
10. Marcom P.K., Isaacs C., Harris L. et al. The combination of letrozole and trastu-zumab as first or second-line biological therapy produces durable responses in a subset of HER2 positive and ER positive advanced breast cancers. Breast Cancer Res Treat 2007;102(1):43-9. PMID: 16897431. DOI: 10.1007/s10549-006-9307-8.
11. Cui X., Schiff R., Arpino G. et al. Biology of progesterone receptor loss in breast can-
cer and its implications for endocrine therapy. J Clin Oncol 2005;23(30):7721-35. PMID: 16234531. DOI: 10.1200/ JCO.2005.09.004.
12. Rakha E.A., El-Sayed M.E., Green A.R. et al. Biologic and clinical characteristics of breast cancer with single hormone receptor positive phenotype. J Clin Oncol 2007;25(30):4772-8. PMID: 17876012. DOI: 10.1200/JTO.2007.12.2747.
13. Creighton C.J., Kent Osborne C.,
van de Vijver M.J. et al. Molecular profiles of progesterone receptor loss in human breast tumors. Breast Cancer Res Treat 2009;114:287-99.
14. Ades F., Zardavas D., Bozovic-Spasojevic I. и др. Люминальный подтип В РМЖ: молекулярные признаки, клиническое лечение и перспективы. J Clin Oncol (Rus) 2014;8(4):245. [Ades F., Zardavas D., Bozovic-Spasojevic I. et al. Luminal-B breast cancer: molecular characteristics, treatment, and outlooks. J Clin Oncol (Rus) 2014;8(4):245. (In Russ.)].
15. Maisonneuve P., Disalvatore D., Rotmensz N. et al. Proposed new clinicopath-ological surrogate definitions of luminal A and luminal B (HER2-negative) intrinsic breast cancer subtypes. Breast Cancer Res 2014;16(3):R65. DOI: 10.1186/bcr3679.
16. Шестаков А.А., Сабиров А.Х., Садыко-ва Е.В. Оценка экспрессии онкобелка HER2/neu при раке молочной железы. Медицинская наука и образование
Том 14 I Vol. 14
Урала 2014;(1):142—5. [Shestakov A.A., Sabirov A.H., Sadykova E.V. Evaluation of HER-2/NEU protein expression in breast cancer. Meditsinskaya nauka i obra-zovanie Urala = Medical Science and Education in the Ural Region 2014;(1):142-5. (In Russ.)].
17. Bose S. Triple-negative Breast Carcinoma: Morphologic and Molecular Subtypes. Adv Anat Pathol 2015;22(5):306-13. DOI: 10.1097/PAP.0000000000000084.
18. Gonjalves A., Sabatier R., Charafe-Jauf-fret E. et al. Triple-negative breast cancer: histoclinical and molecular features, therapeutic management and perspectives. Bull Cancer 2013;100(5):453-64. DOI: 10.1684/bdc.2013.1740.
19. Duffy M.J., McGowan P.M., Crown J. Targeted therapy for triple-negative breast cancer: where are we? Int J Cancer 2012;131(11):2471-7. DOI: 10.1002/ ijc.27632.
20. Колядина И.В., Поддубная И.В., Трофимова О.П. и др. Биология опухоли или адъювантная системная терапия: что определяет риск развития рецидива при раке молочной железы I стадии? Современная онкология 2014;16(4): 24-8. [Kolyadina I.V., Poddubnaya I.V., Trofimova O.P. Tumor biology or adjuvant systemic therapy: what determines the risk of stage 1 breast cancer recurrence? Sovre-mennaya onkologiya = Current Oncology 2014;16(4):24-8. (In Russ.)].
21. Волченко A.A., Чиссов В.И., Зикиря-ходжаев А.Д. Выбор реконструктивно-пластических операций при комплексном лечении больных раком молочной железы. Онкология. Журнал
им. П.А. Герцена 2014;(1):3-9. [Volchenko A.A., Chissov V.I., Zikiryak-hodzhaev A.D. Choice of a reconstructive technique in comprehensive treatment of patients with breast cancer. Onkologiya. Zhurnal imeni P.A. Gertsena = P.A. Herzen Journal of Oncology 2014;(1):3-9. (In Russ.)].
22. Зубарева И.А. Значение тонкоигольной чрескожной пункционной биопсии под ультразвуковым контролем в диагностике РМЖ в юго-западных районах Брянской области. Sonoace Ultrasound 2010;(20):61-6. [Zubareva I.A. Value
of ultrasound-guided percutaneous fine-needle biopsy in the diagnosis of breast cancer in South-Western regions of Bryansk region. Sonoace Ultrasound 2010;(20):61-6. (In Russ.)].
23. Guidroz J.A., Scott-Conner C.E.H., Weiget R.J. Management of pregnant women with breast cancer. J Surg Oncol 2011;103(4):337-40. PMID: 21337568. DOI: 10.1002/jso.21673.
24. Bullier B., MacGrogan G., Bonnefoi H. et al. Imaging features of sporadic breast cancer
in women under 40 years old. Eur Radiol 2013;23(12):3237-45. PMID: 23918218. DOI: 10.1007/s00330-013-2966-z.
25. Olivas-Maguregui S., Villasenor-Navarro Y., Ferrari-Carballo T. et al. Importance of the preoperative evaluation of multifocal and multicentric breast cancer with magnetic resonance imaging in women with dense parenchyma. Rev Invest Clin 2008;60(5):382—9. PMID: 19227435.
26. Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Фокин ВА и др. Соноэластографическое исследование молочных желез: методические аспекты и дифференциальная диагностика новообразований. Бюллетень ФЦСКЭ 2013;(2):45—53. [Trufanov G.E., Ryazanov V.V., Fokin V.A. et al. Breast so-noelastography: methodological aspects and differential diagnosis of tumors. Byulleten FTSKE = Bulletin of Almazov Federal Heart, Blood, and Endocrinology Centre 2013;(2):45—53.
(In Russ.)].
27. Бусько Е.А., Мищенко А.В., Семигла-зов В.В. Определение порогового значения соноэластографического коэффициента жесткости в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных образований молочной железы. Кремлевская медицина. Клинический вестник 2013;(1):112—3. [Bus-ko EA, Mishchenko A.V., Semigla-
zov V.V. Determining the cutoff value of strain ratio measured by sonoelastography in differential diagnosis of benign and malignant breast tumors. Kremlevskaya medit-sina. Klinicheskiy vestnik = Kremlin medicine. Clinical Bulletin 2013;(1):112—3. (In Russ.)].
28. Кабин Ю.В., Громов А.И., Капустин В.В. Первый опыт применения ультразвуковой эластографии сдвиговой волной в диагностике РМЖ. Ультразвук
и функциональная диагностика 2013;(5):79—84. [Kabin Yu.V., Gromov A.I., Kapustin V.V. Shear wave elastography in the diagnosis of breast cancer: first experience. Ultrazvukovaya i funktsionalnaya diagnostika = Ultrasound and Functional Diagnostics 2013;(5):79—84.
29. Канаев С.В., Новиков С.Н., Криво-ротько П.В. и др. Методические вопросы радионуклидной диагностики РМЖ с помощью 99mTc-технетрила. Вопросы онкологии 2012;58(6):768—72. [Kanaev S.V., Novikov S.N., Krivorot-
ko P.V. et al. Use of 99mTc sestamibi breast imaging for the diagnosis of breast cancer: methodological aspects. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2012;58(6):768—72. (In Russ.)].
30. Криворотько В.П. Диагностическая значимость маммографии и маммос-цинтиграфии при мультицентричном раке молочной железы. Вопросы онкологии 2013;59(1):59—64. [Krivorotko P.V. Diagnostic value of mammography and mammoscintigraphy in multifocal breast cancer. Voprosy onkologii = Problems
in Oncology 2013;59(1):59—64. (In Russ.)].
31. Pallone M.J., Poplack S.P., Barth R.J., Paulsen K.D. Combining supine MRI and 3D optical scanning for improved surgical planning of breast conserving sugeries. Conference on Medical Imaging 2012: Image-Guided Procedures, Robotic Interventions, and Modeling, San Diego, California, 5—7 February, 2012. DOI: doi. org/10.1117/12.912803.
32. Soares F., Janela F., Pereira M. et al. 3D lacunarity in multifractal analysis of breast tumor lesions in dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging. IEEE Trans Image Process 2013;22 (11—12):4422—35.
33. Kalinyak Judith E., Berg Wendie A., Schilling K. et al. Breast cancer detection using high-resolution breast PET or PET/CT. Eur J Nucl Med Mol Imag 2014;41(2):260—75. PMID: 24085500. DOI: 10.1007/s00259-013-2553-1.
34. Schilling K., Narayanan D., Kalinyak J.E. et al. Positron emission mammography
in breast cancer presurgical planning: Comparisons with magnetic resonance imaging. Eur J Nucl Med Mol Imag 2011;38(1):23—6.
35. Владимирова А.В., Новик В.И., Красиль-никова ЛА и др. Оценка эффективности цитологического метода исследования
в диагностике новообразований молочной железы. Вопросы онкологии 2015;61(4): 614—8. [Vladimirova A.V., Novik V.I., Krasil-nikova L.A. et al. Efficiency of cytological examination in the diagnosis of breast tumors. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2015;61(4):614—8. (In Russ.)].
36. Ярмолюк А.Л., Половинкин А.А., Гла-дышева О.Г. и др. Тонкоигольная чре-скожная аспирационная биопсия под ультразвуковым контролем в диагностике РМЖ. Таргетная терапия в онкологии. Материалы Российской научно-практической конференции
с международным участием, Барнаул, 19—20 июня, 2014. C. 101. [Yarmolyuk A.L., Polovinkin A.A., Gladysheva O.G. Ultrasound-guided percutaneous fine-needle aspiration biopsy in the diagnosis of breast cancer. Targeted therapy in oncology. Proceedings of the Russian Research Conference with International Participation, Barnaul, 19—20 June, 2014. P. 101. (In Russ.)].
37. Tuttle T.M., Rueth N.M., Abbott A., Vir-nig B.A. Trends in the local treatment
of breast cancer: Should we be worried? J Surg Oncol 2011;103(4):313—6. PMID: 21337564. DOI: 10.1002/jso.21699.
38. Voogd A.C., van Oost F.J., Rutgers E.J.
et al. Long term prognosis of patients with local recurrence after conservative surgery and radiotherapy for early breast cancer. Eur J Cancer 2005;41(17):2637—44. PMID: 16115758. DOI: 10.1016/j. ejca.2005.04.040.
39. Heuts E.M., van der Ent F.W.C., Hulse-we K.W.E. et al. Incidence of axillary
CT
о
о E E re
о S S re
Том 14 / Vol. 14
CT
о
о £ £ re
о S S
iz
recurrence in 344 sentinel node negative breast cancer patients after intermediate follow-up. A prospective study into accuracy of sentinel node biopsy in breast cancer patients. Acta Chir Belg 2007;107(3):279-83. PMID: 17685253.
40. Takei H., Suemasu K., Kurosumi M. et al. Recurrence after sentinel lymph node biopsi with or without axillary lymph node dissection in patients with breast cancer. Selec Pap Saitama Cancer Cent 2007;29:16-24.
41. Giuliano A.E., Hunt K.K., Ballman K.V. et al. Axillary dissection versus no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis. JAMA 2011;305:569-75.
42. Galimberti V., Cole B.F., Zurrida S. et al. Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with sentinel-node mi-crometastases (IBCSG 23-01): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2013;14:297-305.
43. Provenzano E., Brown J.P., Pinder S.E. Pathological controversies in breast cancer: classification of ductal carcinoma in situ, sentinel lymph nodes and low volume met-astatic disease and reporting of neoadju-vant chemotherapy specimens. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2013;25(2):80-92.
DOI: 10.1016/j.clon.2012.10.008.
44. Боровиков А.М. Восстановление груди после мастэктомии. Тверь: Издательство ООО «Губернская медицина», 2000. C. 5. [Borovikov A.M. Breast reconstruction after mastectomy. Tver: "Gubernskaya meditsina" LLC, 2000. P. 5. (In Russ.)].
45. Соболевский В.А., Егоров Ю.С., Кро-хина О.В. Варианты реконструктивных оперативных вмешательств у больных раком молочной железы. Вместе против рака 2007;(1-2):10-4. [Sobolevskiy V.A., Egorov Yu.S., Krokhina O.V. Options for reconstructive surgery in patients with breast cancer. Vmeste protiv raka = Together Against Cancer 2007;(1-2):10-4. (In Russ.)].
46. Trabulsy P.P., Anthony J.P., Mathes S.J. Changing trends in post mastectomy breast reconstruction: A 13-year experience. Plast Reconstr Surg 1994;93(7):1418-27.
47. Caruso F., Ferrara M., Castiglione G. et al. Nipple sparing subcutaneous mastectomy: sixty-six months follow-up. Eur J Surg Oncol 2006;32(9):937.
48. Sacchini V.S., de Alcantara Filho P., Cap-ko D. et al. Nipple-sparing mastectomy for breast cancer and risk-reducing surgery: the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience. Ann Surg Oncol 2011;18(11):3117—22.
49. Komorowski A.L., Zanini V., Regolo L. et al. Necrotic complications after nipple-and areolasparing mastectomy. World J Surg 2006;30(8):1410. PMID: 16850148. DOI: 10.1007/s00268-005-0650-4.
50. Семиглазов В.В., Донских Р.В., Семи-глазова Т.Ю. и др. Таксотер в неоадъю-
вантном лечении РМЖ. Вопросы онкологии 2011;57(5):645—50. [Semigla-zov V.V., Donskikh R.V., Semiglazova T.Yu. et al. Taxotere in neoadjuvant treatment of breast cancer. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2011;57(5):645-50. (In Russ.)].
51. Шаповал Е.В. Винорельбин-цикло-фосфамид-5-фторурацил в неоадъю-вантном лечении больных раком молочной железы T1-2N0-1M0. Современные технологии в медицине 2011;1:24-8. [Shapoval E.V. Vinorelbin-cyclophosphamide-5-fluorouracil in neoadjuvant treatment of T1-2N0-1M0 breast cancer. Sovremennye tekhnologii
v meditsine = Modern Technologies in Medicine 2011;1:24-8. (In Russ.)].
52. Untch M., Konecny G.E., Paepke S., von Minckwitz G. Current and future role of neoadjuvant therapy for breast cancer. Breast 2014;23(5):526-37.
DOI: 10.1016/j.breast.2014.06.004.
53. Маркосян С.И., Лазарев А.Ф., Чурило-ва Л.А. и др. Результаты комплексного лечения РМЖ, с применением неоадъ-ювантной химиотерапии. Высокие технологии в онкологии. Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. Барнаул, 26-27 июня, 2012.
C. 170, 171. [Markosyan S.I., Lazarev A.F., Churilova L.A. et al. Outcomes of combination treatment with neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer. High technologies in oncology. Proceedings of the Russian Research Conference with International Participation. Barnaul, 26-27 June, 2012. P. 170, 171. (In Russ.)].
54. Колядина И.В., Поддубная И.В., Франк Г.А. и др. Эволюция адъювант-ной лекарственной терапии «раннего» РМЖ (многоцентровое исследование). Современная онкология 2012;14(1): 16-20. [Kolyadina I.V., Poddubnaya I.V., Frank G.A. et al. Evolution of adjuvant therapy for early-stage breast cancer
(a multicenter study). Sovremennaya onkologiya = Current Oncology 2012;14(1):16-20. (In Russ.)].
55. Joerger M., Thürlimann B. Chemotherapy regimens in early breast cancer: major controversies and future outlook. Expert Rev Anticancer Ther 2013;13(2):165-78. DOI: 10.1586/era.12.172.
56. Sonnenblick A., Fumagalli D., Azim H.A.Jr. et al. New strategies in breast cancer:
the significance of molecular subtypes in systemic adjuvant treatment for small T1a,bN0M0 tumors. Clin Cancer Res 2014;20(24):6242-6. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1086.
57. Lehmann B.D., Pietenpol J.A. Identification and use of biomarkers in treatment strategies for triple-negative breast cancer subtypes. J Pathol 2014;232(2):142-50. PMID: 24114677. DOI: 10.1002/ path.4280.
58. Иванова Ф.Г., Николаева Т.Н., Горбунова В.А. Изучение эффективности
и токсичности стандартной схемы химиотерапии при раке молочной железы. Сибирский онкологический журнал 2009;(5):56-9. [Ivanova F.G., Niko-laeva T.N., Gorbunova V.A. Evaluating the efficacy and toxicity of a standard chemotherapy regimen for breast cancer. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Journal of Oncology 2009;(5):56-9. (In Russ.)].
59. Семиглазов В.Ф. РМЖ: мультидисцип-линарный подход к лечению. Практическая онкология 2015;16(2):49-54. [Semiglazov V.F. Breast cancer: a multidis-ciplinary approach to treatment. Prak-ticheskaya onkologiya = Practical Oncology 2015;16(2):49-54. (In Russ.)].
60. Martin M., Ruiz A., Borrego R. и др. Фторурацил, доксорубицин и цикло-фосфамид (FAC) vs FAC, а затем еженедельно паклитаксел в качестве адъю-вантной терапии при раке молочной железы высокого риска без поражения лимфоузлов: результаты исследования GEICAM/2003-2. J Clin Oncol (Rus) 2013;7(3):254-5. [Martin M., Ruiz A., Borrego R. et al. Fluorouracil, doxorubicin and cyclophosphamide (FAC) vs FAC, and then weekly paclitaxel as an adjuvant therapy for high-risk breast cancer without lymph node injury: the results of a GEI-CAM/2003-2 study. J Clin Oncol (Rus) 2013;7(3):254-5. (In Russ.)].
61. Колядина И.В., Поддубная И.В. Роль таксотера в адъювантной терапии раннего РМЖ. Опухоли женской репродуктивной системы 2013;(3-4):54-9. [Kolyadina I.V., Poddubnaya I.V. Role
of Taxotere in adjuvant therapy for early-stage breast cancer. Opukholi zhenskoy re-produktivnoy sistemy = Tumors of Female Reproductive System 2013;(3-4):54-9. (In Russ.)].
62. Jacquemier J., Boher J.M., Roche H. et al. Protein expression, survival and docetaxel benefit in nodal-positive breast cancer treated with adjuvant chemotherapy
in the FNCLCC-PACS 01 randomised trial. Breast Cancer Res 2011;13(6):R109. DOI: 10.1186/bcr3051.
63. Артамонова Е.В. Доцетаксел в адъю-вантной терапии раннего РМЖ без поражения лимфатических узлов (N0). Современная онкология 2012;14(1): 10-4. [Artamonova E.V. Docetaxel in adjuvant therapy for early-stage lymph node-negative (N0) breast cancer. Sovremennaya onkologiya = Current Oncology 2012;14(1):10-4. (In Russ.)].
64. Борисова Е.И., Гуторов С.Л., Воронцов А.Ю. Эндокринотерапия РМЖ: оптимальная последовательность
и вопросы преодоления резистентности. Фарматека 2012;(18):56-60. [Bori-sova E.I., Gutorov S.L., Vorontsov A.Yu. Endocrine therapy for breast cancer: opti-
ОПУХОЛИ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ TUMORS OF FEMALE REPRODUCTIVE SYSTEM
Том 14 / Vol. 14
mal regimen and overcoming the resistance. Farmateka = Pharmateca 2012;(18):56-60. (In Russ.)].
65. Иванова О.А., Жильцова Е.К., Ба-раш Н.Ю. и др. Эффективно ли применение низких доз тамоксифена при CA in situ молочной железы. Вопросы онкологии 2011;57(5):601—3. [Ivanova O.A., Zhiltsova E.K., Barash N.Yu.
et al. Is low-dose tamoxifen effective for breast carcinoma in situ? "Vbprosy onkologii = Problems in Oncology 2011;57(5):601-3. (In Russ.)].
66. Huang B., Omoto Y., Iwase H. et al. Differential expression of estrogen receptor a, ß1 and ß2 in lobular and ductal breast cancer. Proc Nat Acad Sci USA 2014;111(5):1933-8.
67. Viale G., Regan M.M., Maiorano E. et al. Prognostic and predictive value of centrally reviewed expression of estrogen and progesterone receptors in a randomized trial comparing letrozole and tamoxifen adjuvant therapy for postmenopausal early breast cancer: BIG 1-98. J Clin Oncol 2007;25:3846-52.
68. Dowsett M., Lopez-Knowles E., Sidhu K. et al. Comparison of PAM50 risk of recurrence (ROR) score with Oncotype DX and IHC4 for predicting residual risk of RFS and distant-(D)RFS after endocrine therapy: a transATAC study. Cancer Res 2011;71(3):4-5.
69. Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семи-глазов В.В. и др. Отдаленные результаты адъювантной эндокринотерапии гормон-рецепторположительного РМЖ. Вопросы онкологии 2011;57(5):567-77. [Semiglazov V.F., Manikhas A.G., Semiglazov V.V. et al. Long-term outcomes of adjuvant endocrine therapy for hormone receptor-positive breast cancer. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2011;57(5):567-77. (In Russ.)].
70. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В. Эндокринотерапия РМЖ: преодоление резистентности. Эффективная фармакотерапия 2015;(10): 32-42. [Semiglazov V.F., Dashyan G.A., Semiglazov V.V. Endocrine therapy for breast cancer: resistance overcoming. Effektivnaya farmakoterapiya = Effective pharmacotherapy 2015;(10):32-42.
(In Russ.)].
71. Портной С.М., Шендрикова Т.А. Адъювантная гормонотерапия РМЖ длительностью 10 лет: за и против. Обзор литературы. Опухоли женской репродуктивной системы 2013;(3-4): 50-3. [Portnoy S.M., Shendrikova T.A. Ten-year adjuvant hormone therapy for breast cancer: pros and cons. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy = Tumors of Female Reproductive System 2013;(3-4):50-3. (In Russ.)].
72. Malaguti P., Vari S., Cognetti F. The mammalian target of rapamycin ingibitors
in breast cancer. Anticancer Res 2013;33(1):21-8. PMID: 23267124.
73. Колядина И.В., Макаренко Н.П., Поддубная И.В. Эверолимус: новые перспективы терапии гормонопозитивно-го РМЖ. Современная онкология 2012;4(4):16-20. [Kolyadina I.V., Maka-renko N.P., Poddubnaya I.V. Everolimus: new outlooks for therapy of advanced hormone receptor-positive breast cancer. Sovremennaya onkologiya = Current Oncology 2012;4(4):16-20. (In Russ.)].
74. Семиглазова Т.Ю., Семиглазов В.В., Филатова Л.В. и др. Новый подход к преодолению резистентности
к гормонотерапии РМЖ. Фарматека 2012;(18):50-5. [Semiglazova T.Yu., Semiglazov V.V., Filatova L.V. et al. New approach to overcome resistance to hormone therapy in breast cancer. Farmateka = Pharmateca 2012;(18):50-5. (In Russ.)].
75. Tookman L., Roylance R. New drugs for breast cancer. Brit Med Bull 2010;96:111-29. PMID: 20870669. DOI: 10.1093/bmb/ ldq029.
76. Prat A., Pineda E., Adamo B. et al. Clinical implications of the intrinsic molecular subtypes of breast cancer. Breast 2015;24(suppl 2):S26-35. DOI: 10.1016/j. breast.2015.07.008.
77. Лысенко О.В., Мажарова Е.С., Короб-кова Т.Н. Ближайшие результаты лечения HER-позитивного РМЖ. Тюменский медицинский журнал 2012;(4):59-61. [Lysenko O.V., Mazha-rova E.S., Korobkova T.N. Short-term treatment outcomes in patients with HERpositive breast cancer. Tyumenskiy medit-sinsky zhurnal = Tyumen Medical Journal 2012;(4):59-61. (In Russ.)].
78. Семиглазов В.Ф., Палтуев Р.М., Семиглазов В.В. и др. Адъювантное лечение HER2-позитивного РМЖ. Русский медицинский журнал 2013;(2):49-51. [Semiglazov V.F., Paltuev R.M., Semiglazov V.V. et al. Adjuvant treatment of HER2-positive breast cancer. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal 2013;(2):49-51. (In Russ.)].
79. Суходольская Ю.В., Петрова В.Д. Гер-цептин в адъювантном лечении больных раком молочной железы в амбулаторных условиях. Новые методы в онкологической практике 2013:164-5. [Sukhodolskaya Yu.V., Petrova V.D. Her-ceptin in adjuvant treatment of breast cancer patients in outpatient departments. New Methods in Oncology Practice 2013:164-5. (In Russ.)].
80. Жукова Л.Г., Личиницер М.Р. Адъю-вантная терапия трастузумабом при ранних стадиях РМЖ: 12 или 24 месяца (по данным ESMO, Вена, октябрь, 2012). Фарматека 2012;(18):69-70. [Zhukova L.G., Lichinitser M.R. Adjuvant therapy with trastuzumab for early-stage breast cancer: 12 or 24 months (according
to ESMO, Vienna, October, 2012). Farmateka = Pharmateca 2012;(18): 69-70. (In Russ.)].
81. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Четыре аспекта адъювантной таргетной терапии HER2-позитивного РМЖ. Фарматека 2013;(8):10-4. [Semiglazov V.F., Semiglazov V.V. Four aspects of adjuvant targeted therapy for HER2-posi-tive breast cancer. Farmateka = Pharmate-ca 2013;(8):10-4. (In Russ.)].
82. Артамонова Е.В., Манзюк Л.В. HER2-позитивный метастатический РМЖ: новые возможности терапии. Опухоли женской репродуктивной системы 2013;(3-4):60-6. [Artamonova E.V., Manzyuk L.V. HER2-positive metastatic breast cancer: new treatment options. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy siste-my = Tumors of Female Reproductive System 2013;(3-4):60-6. (In Russ.)].
83. Семиглазов В.Ф., Семиглазов Т.Ю., Божок Т.А. и др. Неоадъювантная таргетная терапия РМЖ. Эффективная фармакотерапия 2013;(6):12-6. [Semiglazov V.F., Semiglazov T.Yu., Bozhok T.A. et al. Neoadjuvant targeted therapy for breast cancer. Effektivnaya farmakotera-piya = Effective pharmacotherapy 2013;(6):12-6. (In Russ.)].
84. Сакаева Д.Д. Ранний РМЖ. Различные аспекты комбинированного лечения. Новые подходы к неоадъювантной терапии раннего HER2-позитивного РМЖ. Злокачественные опухоли 2013;(1):38-40. [Sakaeva D.D. Early-stage breast cancer. Various aspects of combination treatment. New approaches to neoadjuvant therapy of early-stage HER2-positive breast cancer. Zlokachest-vennye opukholi = Malignant Tumors 2013;(1):38-40. (In Russ.)].
85. Болотина Л.В., Крамская Л.В., Смирнова И.А. и др. Описание клинических случаев применения комбинаций с ла-патинибом в лечении HER2-позитив-ного распространенного РМЖ. Современная онкология 2012;14(1):21-2. [Bolotina L.V., Kramskaya L.V., Smirno-va I.A. et al. Combination therapy with lapatinib for HER2-positive advanced breast cancer: case reports. Sovremennaya onkologiya = Current Oncology 2012;14(1):21-2. (In Russ.)].
86. Fisher Ch.M., Rabinovitch R. Достижения лучевой терапии при раннем инва-зивном раке молочной железы. J Clin Oncol (Rus) 2014;8(4):248. [Fisher Ch.M., Rabinovitch R. Achievements of radiation therapy for early-stage invasive breast cancer. J Clin Oncol (Rus) 2014;8(4):248.
(In Russ.)].
87. Beitsch P.D., Shaitelman S.F., Vicini F.A. Accelereted partial breast irradiation.
J Surg Oncol 2011;103(4):362-8. DOI: 10.1002/jso.21785.
88. Трофимова О.П., Колядина И.В., Авра-миди С.Ф. и др. Предварительные
о
о £ £
<о
о S S
iz
Том 14 / Vol. 14
результаты ускоренного частичного облучения молочной железы в комплексном органосохраняющем лечении больных ранним раком молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы 2013;(1-2):28-34. [Trofimova O.P., Ko-lyadina I.V., Avramidi S.F. et al. Preliminary results of accelerated partial breast irradiation in comprehensive organ-sparing treatment of patients with early-stage breast cancer. Opuk-holi zhenskoy reproduktivnoy sistemy = Tumors of Female Reproductive System; 2013;(1-2):28-34. (In Russ.)].
89. Ефимкина Ю.В., Гладилина И.А., Не-чушкин М.И. Применение гипофрак-ционных режимов лучевой терапии после органосохраняющих операций по
поводу РМЖ I-ПА стадий. Опухоли женской репродуктивной системы 2010;(2):26-30. [Efimkina Yu.V., Gladili-na I.A., Nechushkin M.I. Hypofraction-ated radiation therapy after organ-sparing surgery for stage I-IIA breast cancer. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy siste-my = Tumors of Female Reproductive System; 2010;(2):26-30. (In Russ.)].
90. Olivotto I.A., Whelan T.J., Parpia S. и др. Косметические результаты и лучевые реакции при ускоренном частичном облучении молочной железы с использованием трехмерной конформной дистанционной лучевой терапии: промежуточные результаты рандомизированного исследования RAPID. J Clin
Oncol (Rus) 2013;7(4):323. [Olivotto I.A., Whelan T.J., Parpia S. et al. Cosmetic results and radiation reactions after accelerated partial breast irradiation using three-dimensional conformal external beam radiation therapy: interim results of a randomized study RAPID. J Clin Oncol (Rus) 2013;7(4):323. (In Russ.)].
91. Orecchia R., Leonardi M.C. Partial breast irradiation: targeting volume or breast molecular subtypes? Breast 2013;22(suppl 2):S137— 40. DOI: 10.1016/j.breast.2013.07.025.
92. Kaidar-Person O., Lai C., Kuten A., Belkacemi Y. "The Infinite Maze"
of breast cancer, signaling pathways and radioresistance. Breast 2013;22(4):411-8. DOI: 10.1016/j.breast.2013.04.003.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.
CT
о
о £ £ re
о S
s
Статья поступила: 02.12.2018. Принята к публикации: 25.12.2018. S Article received: 02.12.2018. Accepted for publication: 25.12.2018.
