CC BY
116
4120161 ОПУХОЛИ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Том 12 / Vol. 12 TUMORS OF FEMALE REPRODUCTIVE SYSTEM
Иммунологическая и молекулярно-генетическая характеристика люминального В фенотипа рака молочной железы. Обзор литературы
Д.А. Рябчиков1, И.К. Воротников1, К.С. Титов2, 3, Н.В. Чхиквадзе1, А.В. Красноруцкий1
Хирургическое отделение № 5 ФГБУ«Российский онкологический научный центр им Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 23; 2онкохирургическое отделение опухолей кожи и мягких тканей ГБУЗ г. Москвы «Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения г. Москвыi»; Россия, 111123 Москва, шоссе Энтузиастов, 86 3кафедра онкологии и лучевой терапии лечебного факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; Россия, 117997Москва, ул. Островитянова, 1
Контакты: Денис Анатольевич Рябчиков [email protected]
Представлен обзор источников литературы, посвященных люминальному В подтипу рака молочной железы (РМЖ). Данный фенотип встречается в 14—18 % случаев РМЖ и имеет значительно худший прогноз и большую вероятность прогрессирования, чем люминаль-ный А подтип. В обзоре рассмотрены иммунологические и молекулярно-генетические характеристики люминального В фенотипа РМЖ.
Ключевые слова: рак молочной железы, люминальный В подтип, молекулярно-генетические характеристики
DOI: 10.17 650/1994-4098-2016-12-4-32-36
Immunological and molecular genetic characteristics of luminal B breast cancer: a literature review
D.A. Ryabchikov1, I.K. Vorotnikov1, K.S. Titov2,3, N.V. Chkhikvadze1, A.V. Krasnorutskiy1
1Surgical Department, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of Russia; 23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia;
Department of Surgical Oncology for Tumors of the Skin and Soft Tissues, Moscow Clinical Scientific Center, Moscow Healthcare Department; 86 Shosse Entuziastov, Moscow 111123, Russia;
3Department of Oncology and Radiotherapy, Therapeutic Faculty, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russia
This literature review is devoted to luminal B breast cancer (BC). This phenotype accounts for 14—18 % of all BC cases and shows a .significantly worse prognosis and higher risk of progression comparing to luminal A subtype. The article describes immunological and molecular genetic characteristics of luminal B breast cancer.
Key words: breast cancer, luminal B subtype, molecular genetic characteristics
В структуре онкологической заболеваемости жен-о щин в России рак молочной железы (РМЖ) является ~ самым распространенным. Ежегодно в мире выявля-2 ется не менее 1,3 млн новых случаев РМЖ. Заболе-2 ваемость РМЖ в Европе составляет 50—105, а смерт-<в ность от него — 20,6 случая на 100 тыс. женщин в год. Ж В 2011 г. в России диагностировано более 54 тыс. случаев этого заболевания. Максимальные показатели зарегистрированы в Москве и Санкт-Петербурге — 52,3 я и 48,1 на 100 тыс. женщин соответственно [1, 2]. ,_ РМЖ — гетерогенная группа злокачественных
о опухолей. В предложенной С. М. Регои и соавт. мо-4 лекулярно-генетической классификации [3] одним из определяющих критериев разделения РМЖ на под-г типы является наличие в опухолевой ткани рецепторов я к эстрогенам (ER) и прогестерону (PR). В мире 70—80 % Ж всех случаев РМЖ положительны по экспрессии ER
и PR и относятся по молекулярной классификации к люминальным подтипам. Одним из основных компонентов как адъювантного, так и неоадъювантного лечения люминального РМЖ является антиэстроген-ная терапия [3, 4].
Люминальный В фенотип РМЖ встречается у 14— 18 % пациенток и делится на 2 варианта: HER-2- (ER+ и/или PR+, HER-2/neu- , Ю-67 высокий) и HER-2+ (ER+ и/или PR+, любой Ю-67, HER-2 гиперэкспрес-сирован или амплифицирован) [3]. В данном варианте опухоли имеются следующие кластеры генов: ESR1, ССШ1, МК167 (Ю-67), MYBL, ССШ1, ЕВВВ2, GRB7, НВАБ [5]. К клиническим и прогностическим особенностям люминального В фенотипа РМЖ относятся молодой возраст, низкая дифференцировка и высокий пролиферативный индекс, большой размер опухоли, поражение регионарных лимфатических
4 ' 20 16
Том 12 I Vol. 12
узлов. Опухоли данного фенотипа имеют значительно худший прогноз и большую вероятность прогрессиро-вания, чем люминальный А РМЖ. Такие опухоли часто нечувствительны к антиэстрогенам и ингибиторам ароматазы, но при этом обладают чувствительностью к трастузумабу [5, 6].
Молекулярно-генетические особенности данного фенотипа — это амплификация онкогена HER-2 и генов 17q ампликона, повышенная частота амплифика-ций, в частности 8p11—p12, 8q21—q24, 20q13, и гиперактивация ключевых промоторов клеточного цикла (например, cyclin E1) и клеточного роста (например, TOPOII) [6, 7]. Люминальный В фенотип РМЖ отличается наибольшим уровнем метилирования генома опухоли среди всех остальных подтипов (специфически метилированные гены RASSF1, GSTP1, CHI3L2) [6, 8].
По решению экспертов (St. Gallen, 2011) для химиотерапии люминального В подтипа РМЖ рекомендованы как антрациклины, так и таксаны. Эксперты единогласно поддерживают использование трастузумаба в течение 1 года в качестве стандартного адъювантного лечения больных с HER-2+ РМЖ и большинство готово расширить это лечение для пациенток с категорией рТ1Ь [9]. В выборе гормональной терапии у женщин с данным подтипом в пременопаузе коллегия экспертов считает предпочтительным тамок-сифен без выключения функции яичников, хотя и другой вариант не исключен. При непереносимости антиэстрогенов приемлемо выключение функции яичников как основной вариант лечения, а также комбинация ингибиторов ароматазы с выключением функции яичников при сохранной менструальной функции. По отношению к женщинам в менопаузе мнения экспертов разделились: одни были за применение ингибиторов ароматазы, другие — тамоксифена. Что касается длительности назначаемой терапии, по мнению экспертов, она должна составлять 5 лет, и большинство из них считают, что не следует расширять сроки применения даже при наличии метастатически пораженных лимфатических узлов [9, 10]. В последних же рекомендациях (St. Gallen, 2015), адаптированных экспертами Российского общества онкомаммологов, появились некоторые изменения. Так, например, по мнению большинства экспертов, пороговое значение Ki-67 между люминальным А подтипом опухоли с более благоприятным прогнозом и люминальным В (HER-2) должно составлять от 20 до 29 %, а некоторые эксперты считают, что Ki-67 вообще не должен использоваться. К факторам в пользу адъювантного применения у пременопаузальных пациенток ингибиторов арома-тазы (а не тамоксифена) в комбинации с препаратами, подавляющими функцию яичников, отнесли: более 4 метастатически пораженных регионарных лимфатических узлов, возраст 35 лет и менее, III степень
злокачественности опухоли [11]. У постменопаузаль-ных пациенток с люминальным В подтипом опухоли с поражением 4 лимфатических узлов и более, III степенью злокачественности большая часть экспертов высказалась в пользу ингибиторов ароматазы. Также эксперты одобряют переход с ингибиторов ароматазы на тамоксифен после 2 лет применения. Панель экспертов единогласно считает, что после 5 лет приема тамоксифена у пациенток с регионарными метастазами в лимфатические узлы следует продолжить гормональную терапию до 10 лет независимо от менопаузаль-ного статуса. Адъювантную химиотерапию эксперты считают необходимой всем пациенткам с люминальным В подтипом опухоли. Что касается адъювантной анти-HER-2-терапии при I стадии, то было принято, что при Т1а она не показана, при Т1Ь — больше голосов «за», при Tic — показана [11].
Российские исследователи из Томска изучали взаимосвязь экспрессии ERa и полиморфных вариантов экзона 8 гена ERa с эффективностью антиэстроген-ной терапии тамоксифеном у больных люминальным РМЖ. В исследование были включены 97 пациенток с люминальным РМЖ стадии T1—2N0—1M0, получавших адъювантную терапию тамоксифеном, сроки наблюдения составили от 24 до 130 мес. Отдаленные результаты лечения оценивали по факту прогрессиро-вания заболевания в виде появления отдаленных метастазов. В образцах опухолевой ткани изучали экспрессию ERa иммуногистохимическим методом (антитела Dako, клон 1D5, RTU, мышиные). Оценивали показатели степени и интенсивности экспрессии, а также характер распределения ERa. Изучали полиморфные варианты экзона 8 гена ERa с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Авторы пришли к выводу, что характер распределения ERa и наличие мутации в экзоне 8 гена ERa в ткани опухоли можно рассматривать наряду со стандартными параметрами в качестве дополнительных предсказательных критериев эффективности антиэстрогенной терапии тамоксифеном у пациенток с люминальным В о подтипом РМЖ [12].
Очень интересные данные были опубликованы g J.Y Tsang и соавт., которые изучали экспрессию рецеп- g тора неврального фактора роста (NGFR) у 602 пациен- то ток с РМЖ. NGFR представляет собой трансмембран- S ный рецептор нейтрофинного семейства и выступает в качестве супрессора либо онкогена. Его роль в патогенезе РМЖ остается противоречивой, что, возможно, к связано с неоднородностью подтипов заболевания. Авторы установили, что экспрессия NGFR коррели- о рует с базально-подобным и люминальным В HER-2+ 4 подтипами РМЖ и соответствующими им маркерами g (Ki-67, CK5/6, CK14, p63, c-kit и EGFR). Для люми- s нального B HER-2+ подтипа NGFR является наибо- то лее типичным и специфичным по сравнению с ранее S
4 ' 2 0 16
Том 12 I Vol. 12
Взаимосвязь индекса Ki-67 c молекулярными подтипами рака молочной железы*
Подтип рака молочной железы Индекс Ki-67 Всего
Медиана (%) < 20 % 20-49 % > 50 %
Люминальный A (%) 17 1037 (59,3 %) 623 89 (5,1 %) 1749 (66,3 %)
Люминальный B (%) 29 72 (27,4 %) 158 33 (12,5 %) 263(10,0 %)
HER-2 (%) 40 22 (8,1 %) 177 71 (26,2 %) 271 (10,2 %)
Трижды негативный (%) 50 59 (16,6 %) 114 183 (51,4 %) 356(13,5 %)
Всего (%) 22 1190 (45,1 %) 1072 376 2639
*p < 0,0001.
известными биологическими маркерами (ER, PR, HER-2 и Ю-67). Обратная корреляция наблюдалась при люминальном А подтипе. Это свидетельствует о том, что экспрессия NGFR может выступать в качестве потенциального биомаркера базально-подобного и люминального В HER-2+ подтипов РМЖ [13].
И.А. Новикова и соавт. изучали пролиферативные и иммунологические особенности молекулярных подтипов РМЖ. По их данным, среднее содержание анеу-плоидных клеток в опухолях люминального А подтипа составило 8,49 ± 0,9 %, а при трижды негативном раке — 17,6 ± 3,2 %. Максимальное содержание анеу-плоидных клеток (26,5 ± 2,8 %) отмечено в опухолях люминального В подтипа, что в 3,1 и 1,5 раза выше, чем в опухолях люминального А и трижды негативного подтипов соответственно (р < 0,05) [14].
Д. А. Буров и соавт. из РОНЦ им. Н. Н. Блохи-на также изучали иммунологические особенности РМЖ. Они установили, что подтипы люминального рака достоверно различаются по уровням тумор-ин-фильтрирующих лимфоцитов и их субпопуляциям. Так, при люминальном А РМЖ уровни инфильтрации опухоли лимфоцитами были в 5 раз более высокими, чем при люминальном В (10,5 и 2,2 % соответствен-о но; р = 0,026). Вместе с тем люминальный В подтип ~ характеризовался достоверно более высокой инфиль-2 трацией опухоли Т-лимфоцитами — 81 и 70 % соответ-2 ственно; р = 0,016 [15].
я В последние годы появились публикации, в кото-
Ж рых описываются экспрессии андрогеновых рецепторов (АR) клетками РМЖ [16]. По данным различных авторов, АЯ встречаются на опухолевых клетках я в 10—90 % всех случаев РМЖ и относятся к наиболее ,_ часто экспрессируемым ядерным рецепторам. В про-о веденных ретроспективных исследованиях показано, 4 что в ЕЯ+ и РЯ+ опухолях экспрессия АЯ широко варьирует — от 9 до 50 % [17—19] — и чаще хорошо г выражена в ЕЯ+ опухолях с апокриновой дифференте цировкой [20]. L.A. №ете1ег и соавт. в 2012 г. прове-Ж ли тройное проспективное исследование пациенток
с метастатическим РМЖ. AR были обнаружены у 12 % больных со статусом ER+ и PR+, причем уровень их экспрессии был более 10 % [21]. В исследовании Y.S. Tsang и соавт. (2014) анализировалась экспрессия AR на большой выборке пациенток (1144 случая первичного инвазивного РМЖ). Экспрессия AR была обнаружена в основном в ER+ опухолях и ассоциировалась с экспрессией прогестерона, низкой степенью злокачественности и вовлечением в процесс лимфатических узлов [22].
В исследовании 2010 г. I. Castellano и соавт. рассматривали 2 подтипа РМЖ: люминальный В HER+ и люминальный В HER- в зависимости от экспрессии AR. Авторы пришли к выводу, что в группе больных лю-минальным В HER+ РМЖ с экспрессией AR прогноз более благоприятный, чем в группе без экспрессии AR, а у пациентов с люминальным В HER- подтипом достоверной разницы не было [23]. M.C. Hodgson и со-авт. также установили, что при опухолях люминально-го В подтипа прогноз более благоприятный у больных с экспрессией AR [24].
Японские ученые R. Nishimura и соавт. получили очень интересные данные, анализируя индекс Ki-67 в качестве прогностического маркера. Индекс Ki-67 определяли в 3652 случаях первичного РМЖ с 1987 по 2009 г. и у этих же пациентов в 2638 случаях оценивали одновременно ER и PR. Медиана Ki-67 при люминальном А РМЖ составила 17 %, в то время как при люминальном В — 29 %. Данные приведены в таблице, где индекс Ki-67 сопоставлен c молекулярными подтипами РМЖ [25].
Очень интересная исследовательская работа по изучению люминального В подтипа РМЖ была проведена B. Tran и P.L. Bedard [26]. Они изучили большое количество перспективных факторов прогноза люминального В РМЖ. В исследовании была показана связь между экспрессией инсулиноподобного фактора роста (IGF-1R) и экспрессией ER у больных люминальным РМЖ. Было установлено, что при наличии экспрессии IGF-1R в 25 % случаев присутствовала
4 ' 20 16
Том 12 / Vol. 12
также экспрессия ER. Этот процент намного больше при люминальном В подтипе рака, чем при люминаль-ном А. Данная закономерность прослеживается в работе М. Ignatiadis и соавт. [27].
Ряд авторов проводят исследования по изучению потенциально перспективных маркеров: СусИп D1 с амплификацией примерно в 10 % случаев у больных лю-минальным В РМЖ и онкогена ZNF 703, о результатах которых будет доложено в ближайшее время [28, 29].
Таким образом, на основании полученных данных литературы имеет место повышенный интерес
зарубежных и отечественных онкологов к изучению степени и иммунофенотипа, паратуморальной лимфо-идной инфильтрации, а также генетического профиля опухолей и наличия экспрессии АЯ у больных с лю-минальным В подтипом РМЖ. Несомненно, весьма перспективным является дальнейшее изучение данных биологических характеристик, которые позволят лучше понять биологические особенности, определить прогностические предикторы и, самое главное, разработать новые подходы к иммунотерапии и гормонотерапии больных с люминальным В РМЖ.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Аксель Е.М. Злокачественные образования молочной железы: Состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность. Маммология 2006;(1):9—15. [Aksel' E.M. Breast malignancies: the state
of cancer care, incidence and mortality. Mam-mologiya = Mammology 2006;(1):9—15. (In Russ.)].
2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина 2010;21(2 прил. 1). [Davydov M.I., Aksel' E.M. Statistics of malignant tumors in Russia and CIS countries
in 2005. Vestnik RONC im. N.N. Blokhina = Bulletin of the N.N. Blokhin RCRC 2010; 21(2 suppl 1). (In Russ.)].
3. Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B. et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000;406(6797):747-52.
DOI: 10.1038/35021093. PMID: 10963602.
4. Massarweh S., Osborne C.K., Creighton C.J. et al. Tamoxifen resistance in breast tumors
is driven by growth factor receptor signaling with repression of classic estrogen receptor genomic function. Cancer Res 2008;68(3):826-33. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-07-2707. PMID: 18245484.
5. Cheang M.C., Chia S.K., Voduc D. et al. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst 2009;101(10):736-50.
DOI: 10.1093/jnci/djp082. PMID: 19436038.
6. Кулигина Е.Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы. Практическая онкология 2010;11(4):203-16. [Kuligina E.Sh. Epidemiological and molecular aspects
of breast cancer. Prakticheskaya onkologiya = Practical Oncology 2010;11(4):203-16. (In Russ.)].
7. Melchor L., Benitez J. An integrative hypothesis about the origin and development
of sporadic and familial breast cancer subtypes. Carcinogenesis 2008;29(8):1475-82. DOI: 10.1093/carcin/bgn157. PMID: 18596026.
8. Holm K., Hegardt C., Staaf J. et al. Molecular subtypes of breast cancer are associated with characteristic DNA methylation patterns. Breast Cancer Res 2010;12(3):R36.
DOI: 10.1186/bcr2590. PMID: 20565864.
9. Семиглазов В.Ф. Стратегия лечения рака молочной железы, основанная
на выделении биологических подтипов. Вопросы онкологии 2011;57(5):542—52. [Semiglazov V.F. Treatment strategy for breast cancer based on identification of its biological subtypes. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2011;57(5):542—52. (In Russ.)].
10. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. Эндокринотерапия раннего рака молочной железы. Руководство. М.: МЕДпресс-информ, 2011. 96 с. [Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Dashyan G.A. Endocrine therapy of early-stage breast cancer. Guideline. Moscow: MEDpress-inform, 2011. 96 p. (In Russ.)].
11. Семиглазов В.Ф., Палтуев Р.М., Семиглазов В.В. и др. Общие рекомендации
по лечению раннего рака молочной железы St. Gallen-2015, адаптированные экспертами Российского общества онкомаммоло-гов. Опухоли женской репродуктивной системы 2015;11(3):43—60. [Semiglazov V.F., Paltuev R.M., Semiglazov V.V. et al. General St. Gallen-2015 guidelines for treatment of early-stage breast cancer (adapted by the experts of the Russian Society of Breast Oncologists). Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy = Tumors of the Female Reproductive System 2015;11(3):43-60. (In Russ.)].
12. Слонимская Е.М., Вторушин С.В., Бабышкина Н.Н., Паталяк С.В. Роль морфологических и генетических особенностей строения рецепторов эстрогенов альфа в развитии резистентности к эндокриноте-рапии тамоксифеном у пациенток с люми-нальным раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал 2014;(3):39-44. [Slonimskaya E.M., Vtorushin S.V., Babyshkina N.N., Patalyak S.V. Role of morphological and genetic structural characteristics of estrogen receptor alpha
in the development of resistance to endocrinotherapy with tamoxifen in patients with luminal breast cancer. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Oncological Journal 2014;(3):39-44. (In Russ.)].
13. Tsang J.Y., Wong K.H., Lai M.W. et al. Nerve growth factor receptor (NGFR):
a potential marker for specific molecular subtypes of breast cancer. J Clin Pathol 2013;66(4):291-6.
DOI: 10.1136/jclinpath-2012-201027. PMID: 23268325.
14. Новикова И.А., Шатова Ю.С., Златник Е.Ю. и др. Пролиферативные
и иммунологические характеристики моле-кулярно-биологических подтипов рака молочной железы. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований 2014;(11):116-9. [Novikova I.A., Shatova Yu.S., Zlatnik E.Yu. et al. Proliferative and immunologic characteristics of different breast cancer biomolecular subtypes. Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental'nykh issledovaniy = International Journal of Applied and Fundamental Research 2014;(11):116-9. (In Russ.)].
15. Буров ДА, Сельчук В.Ю., Воротников И.К. и др. Клиническое значение экспрессии молекул гистосовместимости (HLA-I, HLA-DR) на клетках рака молочной железы. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина 2015;26(4). [Burov D.A., Sel'chuk V.Yu. Clinical significance of major histocompatibility complex molecules expression (HLA-I, HLA-DR) in breast cancer cells. Vestnik RONC
im. N.N. Blokhina = Bulletin of the N.N. Blokhin RCRC 2015;26(4). (In Russ.)].
16. Крылов А.Ю., Крылов Ю.В. Андрогены и рак молочной железы (обзор литературы). Вестник ВГМУ 2015;14(5):5-15. [Krylov A.Yu., Krylov Yu.V. Androgens and breast cancer (literature review). Vestnik VGMU = Bulletin of the VSMU 2015;14(5): 5-15. (In Russ.)].
17. Brys M. Androgens and androgen receptor: do they play a role in breast cancer? Med Sci
CT
о
о £ £ re
о S S
iz
4 ' 2 0 16
Том 12 I Vol. 12
ОПУХОЛИ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
TUMORS OF FEMALE REPRODUCTIVE SYSTEM Обзорн ыестатьи
Monit 2000;6(2):433-8. PMID: 11208351.
18. Liao D.J., Dickson R.B. Roles of androgens in the development, growth, and carcinogenesis of the mammary gland. J Steroid Bio-chem Mol Biol 2002;80(2):175-89.
PMID: 11897502.
19. Isola J.J. Immunohistochemical demonstration of androgen receptor in breast cancer and its relationship to other prognostic factors. J Pathol 1993;170(1):31-5.
DOI: 10.1002/path.1711700106. PMID: 8100853.
20. Niemeier L.A., Dabbs D.J., Beriwal S.
et al. Androgen receptor in breast cancer: expression in estrogen receptor-positive tumors and in estrogen receptor-negative tumors with apocrine differentiation. Mod Pathol 2010;23(2):205-12. DOI: 10.1038/modpathol.2009.159. PMID: 19898421.
21. Gucalp A., Tolaney S.M., Isakoff S.J. et al. Targeting the androgen receptor (AR) in women with AR+ ER-/PR- metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol 2012;
20(18 suppl).
22. Tsang J.Y., Ni Y.B., Chan S.K. et al. Androgen receptor expression shows distinctive significance in ER positive and negative breast cancers. Ann Surg Oncol 2014;21(7):2218-28.
DOI: 10.1245/s10434-014-3629-2. PMID: 24639191.
23. Castellano I., Allia E., Accortanzo V. et al. Androgen receptor expression is a significant prognostic factor in estrogen receptor positive breast cancers. Breast Cancer Res Treat 2010;124(3):607-17.
DOI: 10.1007/s10549-010-0761-y. PMID: 20127405.
24. Hodgson M.C., Vanostran G., Alghamdi S. et al. Reduced androgen receptor expression accelerates the onset of ERBB2 induced breast tumors in female mice. PLoS One 2013;8(4):e60455.
DOI: 10.1371/journal.pone.0060455. PMID: 23593223.
25. Nishimura R., Osako T., Okumura Y. et al. Ki-67 as a prognostic marker according
to breast cancer subtype and a predictor of recurrence time in primary breast cancer. Exper Ther Med 2010;1(5):747-54.
DOI: 10.3892/etm.2010.133. PMID: 22993598.
26. Tran B., Bedard P.L. Luminal-B breast cancer and novel therapeutic targets. Breast Cancer Res 2011;13(6):221.
DOI: 10.1186/bcr2904. PMID: 22217398.
27. Ignatiadis M., Haibe-Keins B., Bedard P. et al. Gene expression module associated with insulin-like growth factor 1 (IGF1) pathway activation predicts poor response to tamoxifen in women with ER+/HER2— early breast cancer (BC). Proc Am Assoc Cancer Res 2009. Abstract 2743.
28. Jeselsohn R., Brown N.E., Arendt L. et al. Cyclin D1 kinase activity is required for the self-renewal of mammary stem and progenitor cells that are targets of MMTV-ErbB2 tumori-genesis. Cancer Cell 2010;17(1):65-76. DOI: 10.1016/j.ccr.2009.11.024.
PMID: 20129248.
29. Sircoulomb F., Nicolas N., Ferrari A. et al. ZNF703 gene amplification at 8p12 specifies luminal B breast cancer. EMBO Mol Med 2011;3(3):153-66.
DOI: 10.1002/emmm.201100121. PMID: 21328542.
CT
о
о E E re
о S S
iz
