CC BY
66
ШЪ Современные тенденции развития противоопухолевой генной и клеточной терапии
Ключевые слова: противоопухолевая генная терапия, противоопухолевая клеточная терапия
Keywords:
anti-tumor gene therapy, anti-tumor cell therapy
Безбородова О.А.1, Немцова Е.Р.1, Кармакова Т.А.1, Венедиктова Ю.Б.1, Панкратов А.А.1, Алексеенко И.В.2,3, Плешкан В.В.2, Зиновьева М.В.2, Монастырская Г.С.2, Свердлов Е.Д.2, Каприн А.А.1
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
249036, Российская Федерация, Калужская область, Обнинск, ул. Королёва, д. 4
2 ФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова» РАН 117997, Российская Федерация, г. Москва, ГСП-7, ул. Миклухо-Маклая, д. 16/10
3 ФГБУН «Институт молекулярной генетики» РАН
123182, Российская Федерация, г. Москва, площадь академика И.В.Курчатова, д. 2 E-mail: olgabezborodova@yandex.ru
Modern Trends in Anti-Tumor Gene and Cell Therapy
Bezborodova O.A.1, Nemtsova E.R.1, Karmakova T.A.1, Venediktova Yu.B.1, Pankratov A.A.1, Alekseenko I.V.2,3, Pleshkan V.V.2, Zinoveva М^.2, Monastyrskaya G.S.2, Sverdlov E.D.2, Kaprin A.D.1
1 National Medical Radiology Research Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation
4 Koroleva str., Obninsk, Kaluga region, 249036, Russian Federation
2 Shemyakin and Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry Russian Academy of Sciences 16/10, Miklukho-Maklaya str., GSP-7, Moscow, 117997, Russian Federation
3 Institute of Molecular Genetics Russian Academy of Sciences 2 Kurchatov Sq., Moscow, 123182, Russian Federation E-mail: olgabezborodova@yandex.ru
По современным представлениям, развитие злокачественных опухолей сопровождается накоплением в клетках генетических и эпигенетических изменений, приводящих к нарушению координированной работы генов, отвечающих за процессы деления, репарации повреждений ДНК и механизмы программируемой клеточной гибели. Агрессивный фенотип трансформированных клеток характеризуется постоянной пролифе-ративной сигнализацией, уклонением от действия опухолевых супрессоров, избеганием программируемой клеточной гибели, репликационным бессмертием, способностью стимулировать ангиогенез и распространяться за пределы ткани путем инвазии и метастазирова-ния, способностью репрограммировать энергетический метаболизм и ускользать от систем иммунного надзора. Внутриопухолевая гетерогенность и фенотипическая пластичность делают опухоль устойчивой ко многим лекарственным воздействиям, что диктует необходимость разработки более специфичных эффективных методов противоопухолевого лечения.
Современный уровень развития биотехнологии и генной инженерии сделал возможным создание принципиально нового способа лечения злокачественных опухолей — генной терапии.
Корригируюшая, циторедуктивная и генная иммунотерапия получили наибольшее распространение в этом направлении.
Корригирующая генная терапия направлена на инактивацию онкогена (мутантные формы протоонкогенов) с помощью двухцепочечной РНК-опосредованной интерференции и антисмысловых олигонуклеотидов. В настоящее время спектр препаратов, в основе механизма действия которых лежит подавление экспрессии онкогенов,
ограничен и только один Custirsen находится на III фазе клинических испытаний.
Известно около 30 генов-супрессоров опухолевого роста, ключевым представителем которых является ген р53. Замена дефектного гена, который производит нефункциональный белок, на нормальную версию гена служит идеальной мишенью для генной терапии. На основе дефектного по репликации аденовируса, несущего ген р53 дикого типа, разработан препарат Gendicine, который впервые в мире был допущен к клиническому применению для лечения рака головы и шеи. В настоящее время этот препарат проходит апробацию у больных раком шейки матки и печени в схемах комбинированного лечения. На ранних фазах клинических испытаний находятся препараты, доставляющие другие гены-супрессоры — р16, RB, PTEN.
Циторедуктивная генная терапия, направленная на разрушение опухолевых клеток, возможна с использованием генных препаратов на основе онколитических вирусов, которые вызывают гибель опухолевых клеток с высвобождением опухолевых сигнальных антигенов, индуцирующих системный опосредованный Т-клетками противоопухолевый ответ. Препарат Опсоппе на основе аденовируса, дефектного по репликации, который несет ген р53, прошел апробацию у больных опухолями головы и шеи: объективный ответ получен у 78% vs 39% больных в контрольной группе. Препарат 1т^с на основе вируса простого герпеса, экспрессирующий ген бМ-СБР, разрешен к применению у больных меланомой; препарат вызывал полный или частичный ответ у 16% vs 2% больных в группе сравнения; в схемах комбинированного лечения — у 52% vs 25% больных.
Особое место в области циторедуктивной генной терапии занимает терапия с использованием суицидных ге-
Материалы Первого Международного Форума онкологии и радиологии. Москва, 23-27 сентября 2019 г. 65
нов. Данный подход основан на введении в опухолевые клетки генов, кодирующих ферменты, способных превращать пролекарство в цитотоксический агент. К настоящему моменту на III фазе клинических испытаний находится система ТОСА-511, состоящая из препарата на основе ре-тровируса, со встроенным геном цитозиндезаминазы CD и пролекарства — 5-фторцитозина. В России разработан оригинальный препарат Антионко-РАН-М, содержащей суицидный ген тимидинкиназы вируса простого герпеса HSVtk и ген гранулоцитарно-макрофагального колоние-стимулирующего фактора GM-CSF, который находится на поздней фазе доклинических испытаний. Разработана схема лечения, определена терапевтическая доза препарата при интратуморальном введении, выявлены in vivo чувствительные опухоли к воздействию, показан синергизм действия генной и радиотерапии.
Реактивация иммунного ответа возможна с помощью генно-инженерных препаратов на основе иммунных клеток. Впечатляющие результаты были получены при применении генетически модифицированных Т-кле-ток с химерным антигенным рецептором CAR у больных с лимфомами, хроническим лимфолейкозом и особенно у больных острым лимфобластным лейкозом: ремиссия
заболевания была достигнута в 94% случаев. На стадии разработки находятся подходы к нацеливанию иммунных клеток на другие опухолевые антигены и инициации сигнальных путей, необходимых для полноценной активации Т-клеток с участием костимулирующих рецепторов семейства иммунных контрольных точек.
Разработанная генно-инженерная технология — редактирование генома, предоставляет возможность модифицировать гены при участии специфических эндону-клеаз (ZFN, TALEN, и CRISPR/Cas), в результате которой происходит подавлением или усилением экспрессии генов с целью получения измененного или нового фенотипа клетки. Большинство инициируемых клинических испытаний с использованием этой техники находятся на I фазе испытаний по оценке безопасности введения аутологичных Т-клеток с нокаутированным геном PD-1.
Таким образом, благодаря стремительному развитию фундаментальной медицины генная терапия смогла преодолеть порог, разделяющий экспериментальные исследования и клиническую практику, и в настоящее время является одним из бурно развивающихся направлений клинической онкологии.
66 Proceedings of the First International Forum of Oncology and Radiology, Moscow, September 23-27 2019
