СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ, ПАРАДИГМЫ И ЗАБЛУЖДЕНИЯ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ УЗЛОВЫХ ОБРАЗОВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.441-008.63 DOI: 10.37279/2070-8092-2021-24-2-150-155

СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ, ПАРАДИГМЫ И ЗАБЛУЖДЕНИЯ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ УЗЛОВЫХ ОБРАЗОВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Сергийко С. В.1, Лукьянов С. А.1, Титов С. Е.234, Веряскина Ю. А.24, Ильина Т. Е.15, Буторин А. С.5, Батурин О. Г.5

ФГБОУ ВО ЮУГМУ «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России 454092 Челябинск, ул. Воровского, 64, Россия

2Институт Молекулярной и Клеточной Биологии СО РАН, г. Новосибирск, Россия 3АО «Вектор-Бест», г. Новосибирск, Россия

4Новосибирский Государственный Университет, г. Новосибирск, Россия 5МАУЗ ОТКЗ городская клиническая больница №1 г. Челябинск

Для корреспонденции: Лукьянов Сергей Анатольевич 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64, ЮжноУральский государственный медицинский университет, кафедра общей и детской хирургии. e-mail: [email protected], For correspondence: Sergey A. Lukyanov 64 Vorovsky str., Chelyabinsk, 454092, Russian Federation, South Ural state medical University, Department of General and pediatric surgery. e-mail: [email protected],

Information about authors:

Lukyanov S. A., http://orcid.org/0000-0001-5559-9872 Sergiyko S. V., http://orcid.org/0000-0001-6694-9030 Titov S. E., http://orcid.org/0000-0001-9401-5737 Veryaskina Y. A., http://orcid.org/0000-0002-3799-9407 Ilyina T. E., http://orcid.org/0000-0003-4186-8108 Butorin A. S., https://orcid.org/0000-0003-4931-9250 Baturin O. G., http://orcid.org/0000-0001-8993-1087

РЕЗЮМЕ

Согласно действующим клиническим рекомендациям показания к хирургическому лечению пациентов с узловыми образованиями щитовидной железы без клиники тиреотоксикоза и компрессии органов шеи выставляются на основании результатов цитологического заключения, соответствующего IV, V и VI категориям классификации Bethesda, 2017. Если при заключении Bethesda V и VI злокачественность узлов щитовидной железы после операции подтверждается более чем в 80% случаев, то при цитологических заключениях Bethesda IV, к которым относиться фолликулярная опухоль не превышает 30%, соответственно количество необоснованных операций достигает 70%. В статье проведен анализ результатов традиционного подхода и его ошибок при обосновании показаний к операции у больных с подозрением на рак щитовидной железы. Аргументированно обоснована необходимость персонализированного подхода в лечебной тактике у данной категории больных, учитывающего помимо цитологического заключения, результаты ультразвукового исследования, молекулярно-генетического тестирования и соматический статус пациента.

Ключевые слова: фолликулярная опухоль, рак щитовидной железы, молекулярно-генетическое тестирование.

CURRENT TRENDS, PARADIGMS, AND MISCONCEPTIONS IN THE DIAGNOSIS AND

TREATMENT OF THYROID NODULES

Sergiyko S. V.1, Lukyanov S. A.1, Titov S. E.234, Veryaskina Yu. A.24, Ilyina T. E.15, Butorin A. S.5, Baturin O. G.5

'South Ural state medical University, Chelyabinsk, Russia

2Institute of molecular and cell biology of the Siberian branch of the Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russia 3JSC «Vector-best», Novosibirsk, Russia 4Novosibirsk State University, Novosibirsk, Russia 5City Clinical Hospital №1, Chelyabinsk

SUMMARY

According to the current clinical recommendations, indications for surgical treatment of patients with thyroid nodules without a clinic for thyrotoxicosis and compression of the neck organs are set based on the results of a cytological conclusion corresponding to categories IV, V and VI of the Bethesda classification, 2017. If at the conclusion of Bethesda V and VI, the malignancy of thyroid nodes after surgery is confirmed in more than 80% of cases, then at the cytological conclusions of Bethesda IV, which include a follicular tumor, does not exceed 30%, respectively, the number of unjustified operations reaches 70%. The article analyzes the results of the traditional approach and its errors in justifying indications for surgery in patients with suspected thyroid cancer. The necessity of a personalized approach in the treatment tactics in this category of patients is reasoned, taking into account, in addition to the cytological conclusion, the results of ultrasound, molecular genetic testing and the somatic status of the patient.

Key words: thyroid follicular neoplasm, thyroid cancer, molecular genetic testing

2021, том 24, № 2

ВВЕДЕНИЕ

Последние десятилетия выявляемость узлов щитовидной железы (ЩЖ) растет в геометрической прогрессии, так в США они встречаются у 70% среди взрослого населения. Несмотря на то, что подавляющее большинство узлов ЩЖ (8090%) имеют доброкачественный характер, необходимость своевременной диагностики рака среди них и выбор адекватной лечебной тактики имеют первостепенное клиническое значение [1]. Потенциал злокачественности узлов ЩЖ на сегодняшний день определяется всесторонним клиническим обследованием пациента, которое включает в себя анамнез, данные физикального обследования, ультразвукового исследования ЩЖ и цитологического заключения, полученного при тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) узлов ЩЖ.

Опытный клиницист уже на этапе сбора анамнеза после осмотра и пальпации области шеи может заподозрить наличие опухоли ЩЖ, однако изолированно эти данные не могут и не должны использоваться для оценки злокачественного потенциала узла ЩЖ, но являются поводом для уточняющей диагностики. В многочисленных исследованиях последних лет показано, что такие ультразвуковые признаки узлов ЩЖ как гипоэ-хогенность, «выше, чем шире», неровные края, микрокальцификация, выраженный интраноду-лярный кровоток, косвенно указывают на потенциальную злокачественность [2; 3]. Но ни один из этих ультразвуковых признаков не обладает абсолютной диагностической точностью. Кроме того, эти данные являются субъективными, зависят от опыта врача и могут быть неверно интерпретированы, а также подвержены влиянию различных объективных факторов, таких как устаревшее ультразвуковое оборудование [4]. С целю повышения диагностической ценности УЗИ, были предложены различные системы оценки вероятности рака щитовидной железы (РЩЖ) в исследуемом узле (TIRADS Thyroid Imaging Reporting and Data System). Наиболее известные ультразвуковые системы стратификации риска разработаны ETA (Европейская ассоциация щитовидной железы), BTA (Британская ассоциация щитовидной железы), KSThR (Корейское общество радиологии щитовидной железы), ACR (Американский колледж радиологии). Как показал последний метаанализ, применение системы TIRADS может с высокой долей вероятности заподозрить папиллярный рак, но «пропускает» фолликулярный и медуллярный рак ЩЖ [5]. В виду высокой субъективности ультразвукового исследования, данные классификационные системы рекомендованы лишь для определения показаний к проведению тонкоигольной аспирационной биопсии и её регулярности, а

также для динамического наблюдения за узлами ЩЖ [6].

Таким образом, заключение цитологического исследования, полученного при ТАБ стало ключевым фактором, используемым для оценки злокачественного потенциала узлов ЩЖ [6]. Система Bethesda (TBSRTC), разработанная Национальным институтом рака в 2009 году и пересмотренная в 2017 году, широко используется в современной клинической практике. При этом от 20 до 30% цитологических заключений попадают в категории Bethesda III, IV и составляют группу «неопределенных» или «подозрительных» на рак ЩЖ цитологических результатов. Было показано, что узлы в этих категориях имеют широкий диапазон показателей злокачественности в диапазоне от 6 до 75% по окончательному послеоперационному гистологическому заключению [7]. Если при заключении Bethesda V и VI злокачественность узлов ЩЖ после операции подтверждается более чем в 80% случаев, то при цитологических заключениях Bethesda IV, к которым относиться фолликулярная опухоль, количество несовпадений цитологического и гистологического диагнозов достигает 70%. В соответствии с национальными клиническими рекомендациями [6], пациентам с IV категорией цитологического заключения по классификации Bethesda рекомендовано хирургическое лечение. Возникают закономерные вопросы: Как повлиять на эту ситуацию не нарушая стандарты оказания медицинской помощи этим пациентам? Как избавить пациентов от напрасных операций, неизбежно ухудшающих качество их жизни? В зарубежной практике имеется опыт использования молекулярно-генетических панелей, дающих дополнительную информацию о риске наличия рака ЩЖ. Наиболее известные из этих диагностических панелей - Afirma-GEC, ThyroSeq v2, ThyGenX/ThyraMIR и RosettaGX [8; 9]. Опыт применения этих молекулярно-генети-ческих панелей в РФ отсутствует. В настоящее время в России учеными Института молекулярной и клеточной биологии СО РАН создан молекулярный классификатор ThyroidINFO. Ретроспективный анализ использования этой молеку-лярно-генетической панели показал её высокую информативность [10], однако клинический опыт применения остается недостаточным [11].

В данной статье мы представляем анализ результатов традиционного подхода и его ошибок при обосновании показаний к операции у больных с подозрением на рак ЩЖ, обсуждаем первый опыт комплексного персонализированного подхода в диагностике узловых образований ЩЖ, основанного на применении ультразвуковой системы стратификации риска ЕТА (2017), цитологической системы Bethesda (2017), молекулярно-

генетической панели ThyroidINFO и соматического статуса пациента.

Цель работы.

Оценить эффективность комплексного персонализированного подхода в диагностике узловых образований ЩЖ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведена сплошная выборка историй болезни 483 пациентов, оперированных на клинической базе кафедры Общей и детской хирургии в МАУЗ ОТКЗ ГКБ№1 и клинике «Личный доктор» г. Челябинска в период 2020-2021 годов, где показанием к операции служило подозрение на рак ЩЖ. Пациенты были разделены на 3 группы:

В первую группу (I) вошло наибольшее количество больных - 332 (68,7%) с цитологическим заключением «фолликулярная опухоль» Bethesda IV.

Вторая группа (II), 113 (23,4%) человек, с цитологическим заключением Bethesda II, но имевшие высокий риск злокачественности узлов ЩЖ по данным УЗИ (EU-TIRADS 5). Пациенты из этой группы были осведомлены о риске злокачественности узлов ЩЖ, им предложено динамическое наблюдение с повторной ТАБ, но они настояли на оперативном лечении.

Третью группу (III) составили 38 (7,9%) больных с цитологическим заключением Bethesda IV, но при этом другие данные больше указывали на доброкачественный характер узлового образования ЩЖ: длительный анамнез без существенной динамики роста, низкий ультразвуковой риск (EU-TIRADS 3). Также в третью группы вошли пациенты с высоким соматическим риском, беременные и дети. Всем пациентам третьей группы дополнительно выполнено молекулярно-генети-ческое исследование цитологического материала с использованием теста ThyroidINFO, результаты которого подтвердили наличие маркеров злокачественности в исследуемых узлах ЩЖ.

Самому младшему пациенту было 14 лет, старшему 68, медиана возраста 42 [32,8 - 69], соотношение мужчин и женщин 1:7. Цитологические и гистологические исследования проводили штатные врачи-цитологи и патологоанатомы соответствующих лечебных учреждений. В работе использована Международная гистологическая классификация опухолей ЩЖ (4-е издание, 2017 г.), цитологическая классификация Bethesda 2017, ультразвуковая система оценки риска РЩЖ Европейской тиреоидологической ассоциации EU-TIRADS, 2017. Молекулярно-генетические исследования тестом Thyroid INFO выполнены на базе ПЦР- лабораторий ИМКБ СО РАН г. Новосибирск и клиники «Личный доктор» г. Челябинск Статистический анализ ограничен определением отно-

шения шансов (ОШ) методом одномерного анализа с расчетом 95% доверительного интервала.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Проведен сравнительный анализ результатов послеоперационных гистологических заключений в каждой группе пациентов. К доброкачественным гистологическим заключениям отнесены: коллоидный зоб; 8330/0 фолликулярная аденома; 8335/1 фолликулярная опухоль неясного злокачественного потенциала; 8349/1 неинва-зивная фолликулярная неоплазма с папилляро-подобными ядерными изменениями. Все типы папиллярного (ПР) и фолликулярного (ФР) рака отнесены соответственно к злокачественным опухолям (таблица 1).

В первой группе пациентов на основании послеоперационного гистологического исследования рак ЩЖ был установлен у 73 (22%), во второй группе у 35 (31%), в третьей у 32 (84,2%). Группа злокачественных опухолей из 140 (29%) была представлена двумя вариантами рак ЩЖ - 125 (89,3%) случаев папиллярный рак и 15 (10,7%) фолликулярный рак.

Среди 343 (71%) доброкачественных узловых образований ЩЖ, преобладали фолликулярные аденомы 260 (75,8%), в 48 (14%) случаях выявлена фолликулярная опухоль неясного злокачественного потенциала, в 19 (5,5%) неинвазивная фолликулярная неоплазма с папилляроподобны-ми ядерными изменениями.

Таким образом, хирургическое лечение оказалось оправданным в 84,2% случаев у пациентов III группы (Bethesda IV/ Thyroid INFO), во II группе (EU-TIRADS 5) в 31% и лишь в 22% в I группе (Bethesda IV) сравнения. Дополнительно было рассчитано отношение шансов вероятности выполнения необоснованной «диагностической» операции в сравниваемых группах пациентов (таблица 2).

При использовании в диагностическом алгоритме результатов теста ThyroidINFO, вероятность ошибиться с диагнозом рак ЩЖ и выставить показания к необоснованной операции оказались в 18,9 раз меньше, чем при изолированной ориентации лишь на цитологическое заключение Bethesda IV (р <0.0001) и 11,8 раз ниже, чем при ориентации на ультразвуковые критерии риска EU-TIRADS 5 (р <0.0001). При этом вероятность подтверждения диагноза рак ЩЖ после операции на основании ультразвуковых критериев, соответствующих EU-TIRADS 5 оказалась в 1,6 раз выше, чем при цитологическом заключении Bethesda IV (р 0,55).

ОБСУЖДЕНИЕ

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что существующий под-

2021, том 24, № 2

Таблица 1

Результаты послеоперационного гистологического исследования в анализируемых группах

Молекулярно-генетическое заключение

Гистологическое заключение I группа, n=332 II группа, n=113 III группа, п=38 всего

Доброкачественные образования

Коллоидный узел 5 10 1 16

Фолликулярная аденома 194 63 3 260

Фолликулярная опухоль неясного зло- 45 3 0 48

качественного потенциала

Неинвазивная фолликулярная не-

оплазма с папилляроподобными 15 2 2 19

ядерными изменениями

Об щее кол ичество доброка честве нных образований 259 (78%) 78 (69%) 6 (15,8%) 343 (71%)

Злокачественные опухоли

Папиллярный рак 65 34 26 125

Фолликулярный рак 8 1 6 15

Общее количество злокачественных образований 73 (22%) 35 (31%) 32 (84,2%) 140 (29%)

Таблица 2

Отношение шансов вероятности выполнения необоснованной «диагностической» операции в сравниваемых группах пациентов

Сравниваемые группы Отношение шансов (95% ДИ) Р

I, II Bethesda IV/ EU-TIRADS 5 1,6 (0,9-2,5) 0.55

II, III EU-TIRADS 5/ThyroidINFO 11,8 (4,5-31) <0.0001

I, III Bethesda IV/ ThyroidINFO 18,9 (7,6-47) <0.0001

ход в определении показаний к хирургическому лечению пациентов с узловыми образованиями ЩЖ приводит к большому количеству необоснованных «диагностических» операций. В нашем исследовании точность цитологического исследования в группе больных с заключением Betehsda IV в отношении дооперационной диагностики рака ЩЖ составила 22%. Сопоставимые результаты приводят и другие исследователи, указывающие на совпадение цитологического заключения Betehsda IV с послеоперационным гистологическим заключением рак ЩЖ лишь 10-40% [7].

По данным Европейской тиреоидологической ассоциации [12], вероятность обнаружения рака ЩЖ, по ультразвуковым признакам с использованием критериев EU-TIRADS 5 составляет 2687%. В нашем исследовании совпадение послеоперационного гистологического заключения рак ЩЖ с результатами ультразвукового исследования, соответствующими EU-TIRADS 5 составило 31%. Возникает логичный вопрос, почему же

тогда более информативные в прогностическом плане результаты ультразвукового исследования не являются определяющими в показаниях к операции, а используются данные менее точного цитологического исследования? Решающее значение скорее всего играет «субъективность» метода УЗИ ЩЖ.

Еще одна «логическая загадка» цитологического заключения Betehsda IV состоит в том, что фолликулярный рак ЩЖ встречается значительно реже ПР, при этом дифференциальная диагностика фолликулярного рака от фолликулярной аденомы при цитологическом исследовании является чрезвычайно затруднительной. Так, по нашим данным из 73 больных РЩЖ, оперированных с предоперационным заключением «фолликулярная опухоль», ФР оказался лишь в 8 (11%) случаях, в остальных 65 (89%) диагностирован ПР. Сопоставимые данные приводят коллеги из Национального центра клинической морфологи и диагностики Санкт-Петербурга, где фолликулярный

рак обнаружен в 40% случаев среди злокачественных опухолей с цитологическим заключением Betehsda IV [13]. Фолликулярные аденомы вместе с фолликулярными опухолями неопределенного злокачественного потенциала по нашим данным обнаружены у 63,8% оперированных больных. Эти опухоли в подавляющем большинстве не несут злокачественного риска, а значит не требуют хирургического лечения и могут наблюдаться как доброкачественные [14; 15]. Распространенность фолликулярных аденом по данным серии аутопсий у взрослых оценивается в 4,3% [16].

По нашему мнению, совершенствование методов диагностики узловых образований ЩЖ ожидаемо привело к значительному росту необоснованных операций при фолликулярных опухолях ЩЖ. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о необходимости пересмотра существующих подходов в диагностике и лечении пациентов с узловыми образованиями ЩЖ. Очевидна необходимость комплексного персонализированного подхода в диагностике узловых образований ЩЖ, учитывающего помимо результатов цитологического заключения Bethesda (2017), данные ультразвуковой системы стратификации риска ЕТА (2017), молекулярно-генетического тестирования панелью ThyroidINFO и соматический статус пациента, что позволит сократить количество необоснованных операций и сохранить качество жизни пациентов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.

ЛИТЕРАТУРА

1. Haugen B. The 2015 American Thyroid Association Evidence-Based Guidelines for Management of Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: Key Recommendations. Practical Management of Thyroid Cancer. 2018:17-20. doi:10.1007/978-3-319-91725-2_3

2. Желонкина Н. В., Пойтина А. С., Полькин В. В. Возможности эхографии в дифференциальной диагностике фолликулярных опухолей щитовидной железы. Радиация и риск. Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра. 2016;25(3):35-45. doi 10.21870/01313878-2016-25-3-35-45

3. Dobruch-Sobczak K, Adamczewski Z, Szczepanek-Parulska E, Migda B, Wolinski K, Krauze A, Prostko P, Ruchala M, Lewinski A, Jakubowski W, Dedecjus M. Histopathological Verification of the Diagnostic Performance of the EU-TIRADS Classification of Thyroid Nodules—Results of a Multicenter Study Performed in a Previously Iodine-

Deficient Region. Journal of Clinical Medicine. 2019; 8(11):1781. https://doi.org/10.3390/jcm8111781

4. Grani G, Lamartina L, Cantisani V, Maranghi M, Lucia P, Durante C. Interobserver agreement of various thyroid imaging reporting and data systems. Endocr Connect. 2018;7(1):1-7. doi:10.1530/ec-17-0336

5. Trimboli P, Castellana M, Piccardo A. The ultrasound risk stratification systems for thyroid nodule have been evaluated against papillary carcinoma. A meta-analysis. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders. 2020;22(2):453-460. doi:10.1007/s11154-020-09592-3

6. Clinical recommendations of the Ministry of Health of the Russian Federation. Differentiated thyroid cancer. The year of approval is 2020. Age category: adults. ID: 329 Available by https:// cr.minzdrav.gov.ru/recomend/329

7. Cibas E, Ali S. The 2017 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Thyroid. 2017;27(11):1341-1346. doi:10.1089/thy.2017.0500

8. Vargas-Salas S, Martinez J, Urra S. Genetic testing for indeterminate thyroid cytology: review and meta-analysis. Endocr Relat Cancer. 2018;25(3):R163-R177. doi:10.1530/erc-17-0405

9. Duick D, Klopper J, Diggans J. The Impact of Benign Gene Expression Classifier Test Results on the Endocrinologist-Patient Decision to Operate on Patients with Thyroid Nodules with Indeterminate Fine-Needle Aspiration Cytopathology. Thyroid. 2012;22(10):996-1001. doi:10.1089/thy.2012.0180

10. Titov S, Demenkov P, Lukyanov S. Preoperative detection of malignancy in fine-needle aspiration cytology (FNAC) smears with indeterminate cytology (Bethesda III, IV) by a combined molecular classifier. J Clin Pathol. 2020;73(11):722-727. doi:10.1136/jclinpath-2020-206445

11. Сергийко С. В., Лукьянов С. А., Титов С. Е., Веряскина Ю. А. Молекулярно-генетическое тестирование в дифференциальной диагностике узловых образований щитовидной железы с цитологическим заключением фолликулярная опухоль Bethesda IV. Практическая медицина. 2019;17(4):149-152. doi:10.32000/2072-1757-2019-4-149-152

12. Russ G, Bonnema S, Erdogan M, Durante C, Ngu R, Leenhardt L. European Thyroid Association Guidelines for Ultrasound Malignancy Risk Stratification of Thyroid Nodules in Adults: The EU-TIRADS. Eur Thyroid J. 2017;6(5):225-237. doi:10.1159/000478927

13. Titov S, Kozorezova E, Demenkov P. Preoperative Typing of Thyroid and Parathyroid Tumors with a Combined Molecular Classifier. Cancers (Basel). 2021;13(2):237. doi:10.3390/ cancers13020237

2021, TOM 24, № 2

14. Lloyd R V, Osamura R Y, Klbppel G, Rosai J, editors (2017). WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs (4th edition). IARC: Lyon 2017

15. Xu B, Ghossein R. Evolution of the histologic classification of thyroid neoplasms and its impact on clinical management. European Journal of Surgical Oncology. 2018;44(3):338-347. doi:10.1016/j.ejso.2017.05.002

16. Bisi H, Fernandes V S, de Camargo R Y, Koch L, Abdo A H, de Brito T. The prevalence of unsuspected thyroid pathology in 300 sequential autopsies, with special reference to the incidental carcinoma. Cancer. 1989;64(9):1888-1893. doi:10.1002/1097-0142(19891101)64:9<1888::aid-cncr2820640922>3.0.co;2-c

REFERENCES

1. Haugen B. The 2015 American Thyroid Association Evidence-Based Guidelines for Management of Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: Key Recommendations. Practical Management of Thyroid Cancer. 2018:17-20. doi:10.1007/978-3-319-91725-2_3

2. Zhelonkina N.V., Pojtina A.S., Pol'kin V.V., Ryzhenkova M.I., Parshin V.S., Medvedev V.S. The potentialities of echography in the differential diagnosis of thyroid follicular tumors. Radiation and Risk, 2016(3):35-45. (In Russ.) doi 10.21870/01313878-2016-25-3-35-45

3. Dobruch-Sobczak K, Adamczewski Z, Szczepanek-Parulska E, Migda B, Wolinski K, Krauze A, Prostko P, Ruchala M, Lewinski A, Jakubowski W, Dedecjus M. Histopathological Verification of the Diagnostic Performance of the EU-TIRADS Classification of Thyroid Nodules-Results of a Multicenter Study Performed in a Previously Iodine-Deficient Region. Journal of Clinical Medicine. 2019; 8(11):1781. https://doi. org/10.3390/jcm8111781

4. Grani G, Lamartina L, Cantisani V, Maranghi M, Lucia P, Durante C. Interobserver agreement of various thyroid imaging reporting and data systems. Endocr Connect. 2018;7(1):1-7. doi:10.1530/ec-17-0336

5. Trimboli P, Castellana M, Piccardo A et al. The ultrasound risk stratification systems for thyroid nodule have been evaluated against papillary carcinoma. A meta-analysis. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders. 2020;22(2):453-460. doi:10.1007/s11154-020-09592-3

6. Clinical recommendations of the Ministry of Health of the Russian Federation. Differentiated thyroid cancer. The year of approval is 2020. Age

category: adults.. ID: 329 Available by https:// cr.minzdrav.gov.ru/recomend/329 (In Russ.)

7. Cibas E, Ali S. The 2017 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Thyroid. 2017;27(11):1341-1346. doi:10.1089/thy.2017.0500

8. Vargas-Salas S, Martínez J, Urra S et al. Genetic testing for indeterminate thyroid cytology: review and meta-analysis. Endocr Relat Cancer. 2018;25(3):R163-R177. doi:10.1530/erc-17-0405

9. Duick D, Klopper J, Diggans J et al. The Impact of Benign Gene Expression Classifier Test Results on the Endocrinologist-Patient Decision to Operate on Patients with Thyroid Nodules with Indeterminate Fine-Needle Aspiration Cytopathology. Thyroid. 2012;22(10):996-1001. doi:10.1089/ thy.2012.0180

10. Titov S, Demenkov P, Lukyanov S. Preoperative detection of malignancy in fine-needle aspiration cytology (FNAC) smears with indeterminate cytology (Bethesda III, IV) by a combined molecular classifier. J Clin Pathol. 2020;73(11):722-727. doi:10.1136/jclinpath-2020-206445

11. Sergiyko S, Lukyanov S, Titov S, Veryaskina Y. Molecular-genetic testing in differential diagnostics of node lesions in thyroid gland with cytological conclusion of «follicular tumor Bethesda IV». Practical medicine. 2019;17(4):149-152. (In Russ.) doi:10.32000/2072-1757-2019-4-149-152

12. Russ G, Bonnema S, Erdogan M, Durante C, Ngu R, Leenhardt L. European Thyroid Association Guidelines for Ultrasound Malignancy Risk Stratification of Thyroid Nodules in Adults: The EU-TIRADS. Eur Thyroid J. 2017;6(5):225-237. doi:10.1159/000478927

13. Titov S, Kozorezova E, Demenkov P. Preoperative Typing of Thyroid and Parathyroid Tumors with a Combined Molecular Classifier. Cancers (Basel). 2021;13(2):237. doi:10.3390/ cancers13020237

14. Lloyd R V, Osamura R Y, Klbppel G, Rosai J, editors (2017). WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs (4th edition). IARC: Lyon 2017

15. Xu B, Ghossein R. Evolution of the histologic classification of thyroid neoplasms and its impact on clinical management. European Journal of Surgical Oncology. 2018;44(3):338-347. doi:10.1016/j.ejso.2017.05.002

16. Bisi H, Fernandes V S, de Camargo R Y, Koch L, Abdo A H, de Brito T. The prevalence of unsuspected thyroid pathology in 300 sequential autopsies, with special reference to the incidental carcinoma. Cancer. 1989;64(9):1888-1893. doi:10.1002/1097-0142(19891101)64:9<1888::aid-cncr2820640922>3.0.co;2-c