Научная статья на тему 'Современные тенденции медикаментозного лечения эндометриоза'

Современные тенденции медикаментозного лечения эндометриоза Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
6208
386
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ЭНДОМЕТРИОЗ / ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ / ДИЕНОГЕСТ / ENDOMETRIOSIS / HORMONAL THERAPY / DIENOGEST

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Орлова С.А., Балан В.Е., Левкович Е.А.

Эндометриоз одна из важнейших проблем современной гинекологии. Несмотря на значительные успехи современной медицины, до конца не ясен патогенез заболевания, нет единого мнения о критериях его диагностики, а в вопросах лечения до недавнего времени доминировали, обсуждались и совершенствовались преимущественно оперативные методики, энергии воздействия. Разнородность клинических проявлений, драматизм последствий для состояния репродуктивной системы, значительное снижение качества жизни характеризуют эндометриоз как чрезвычайно важную медико-социальную проблему, имеющую существенное демографическое значение.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Current trends in medicinal treatment of endometriosis

Endometriosis is one of the key challenges in modern gynecology. Despite significant advances in the present-day medicine, the pathogenesis of the disease is still not clearly defined, there is no consensus on diagnostic criteria; surgical techniques and energy-based methods of impact have been predominantly used, discussed and improved in the filed of treatment. Heterogeneity of clinical manifestations, disappointing consequences for the reproductive system, significant reduction in the quality of life make endometriosis a relevant medical and social problem with a huge demographic significance.

Текст научной работы на тему «Современные тенденции медикаментозного лечения эндометриоза»



медицинским

СОВеТ гинекология 2015

С.А. ОРЛОВА, В.Е. БАЛАН, д.м.н., профессор, Е.А. ЛЕВКОВИЧ

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ

МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА

Эндометриоз - одна из важнейших проблем современной гинекологии. Несмотря на значительные успехи современной медицины, до конца не ясен патогенез заболевания, нет единого мнения о критериях его диагностики, а в вопросах лечения до недавнего времени доминировали, обсуждались и совершенствовались преимущественно оперативные методики, энергии воздействия. Разнородность клинических проявлений, драматизм последствий для состояния репродуктивной системы, значительное снижение качества жизни характеризуют эндометриоз как чрезвычайно важную медико-социальную проблему, имеющую существенное демографическое значение.

Ключевые слова:

эндометриоз гормональная терапия диеногест

Эндометриоз встречается у 7-10% женщин репродуктивного возраста, имеет явную склонность к омоложению и лидирует в качестве причины хронических тазовых болей у женщин (80%) [1, 2]. Согласно последним данным, эндометриозом во всем мире болеют примерно 176 млн женщин преимущественно репродуктивного возраста [3].

По данным Международной ассоциации эндометрио-за, у 50% пациенток с диагностированным заболеванием симптомы возникли в возрасте 24 лет, у 21% - до 15 лет, а у 17% - между 15 и 19 годами. Это совпадает с результатами ретроспективного анализа динамики проявлений заболевания, также выявившего достаточно ранний средний возраст первичной манифестации болезни - 15,9 года. В связи с этим эндометриоз часто называют «упущенным» заболеванием, поскольку от момента появления первых симптомов заболевания до постановки диагноза в среднем проходит 7-8 и более лет [3]. Первые проявления заболевания приходятся на тот момент времени, когда женщины получают образование, делают карьеру, строят партнерские отношения или создают семью. Годы изнуряющей боли, бесплодия, спорадической, а иногда полной потери трудоспособности препятствуют раскрытию потенциала и полной реализации возможностей этих женщин в экономической, социальной сфере и в семье.

Эндометриоз традиционно подразделяют на гениталь-ный и экстрагенитальный, а генитальный, в свою очередь, - на внутренний (эндометриоз тела матки) и наружный (эндометриоз шейки матки, влагалища, промежности, ретроцервикальной области, яичников, маточных труб, брюшины, прямокишечно-маточного углубления). Насчитывают более 20 гистологических вариантов наружного эндометриоза, в т. ч. таких, как интраперитонеальный или субперитонеальный (везикулярный - кистозный или

полиповидный), а также мышечно-фиброзный, пролифе-ративный, кистозный (эндометриоидные кисты, или эндо-метриомы).

Наиболее распространенной теорией патогенеза эндометриоза является представленная J.A. Sampson [1] гипотеза об имплантации жизнеспособных клеток эндометрия в области малого таза при ретроградной менструации, однако этот процесс является физиологическим, и его диагностируют у 70-90% женщин, а заболевание развивается только в 10% случаев.

Возможно, ключевую роль в успешной имплантации в брюшину малого таза, выживании и дальнейшем развитии эндометриоидных имплантов играют два взаимосвязанных патогенетических процесса. С одной стороны, молекулярно-генетические дефекты эутопического эндометрия вызывают патологические каскады синтеза эстрогенов, цитокинов, простагландинов и металлопро-теиназ, которые приводят к снижению процессов спонтанного апоптоза. В результате эндометриоидная ткань становится лишь подобием ткани нормального эндометрия. С другой стороны, иммунные нарушения на разном уровне модулируют пролиферацию и локализацию клеток, процессы апоптоза, механизмы неоангиогенеза, что в целом нарушает физиологические процессы элиминации эндометриоидных клеток на начальных стадиях и объясняет инфильтративный рост, инвазию в окружающие ткани с их последующей деструкцией и распространением поражений.

По данным Международной ассоциации эндометриоза, у 50% пациенток с диагностированным заболеванием симптомы возникли в возрасте 24 лет, у 21% - до 15 лет, а у 17% - между 15 и 19 годами

Эндометриоз - хроническое, рецидивирующее, прогрессирующее заболевание, ухудшающее качество жизни из-за болевого синдрома, эмоциональной нестабильности в связи с бесплодием, страхом рецидива и повторного оперативного вмешательства. Основными клиническими проявлениями эндометриоза являются:

медицинский

Li^ СОВеТгинекология 2015

боль, эндометриомы, бесплодие, нарушение менструального цикла.

При выборе метода лечения пациенток с эндометрио-зом врач сталкивается с трудностями, определяемыми рядом факторов: не изученными до конца механизмами формирования боли; отсутствием высокоспецифичных и высокочувствительных неинвазивных диагностических маркеров; резко негативным влиянием на качество жизни, тенденцией к вовлечению в патологический процесс окружающих тканей и органов в случае персистиро-вания заболевания. Одним из важнейших факторов является выбор препарата для очень длительной терапии, ибо девиз сегодняшнего времени «Одна или ни одной операции в жизни».

Какие аргументы можно привести в пользу необходимости длительной, практически до менопаузы, терапии эндометриоза, особенно в свете его омоложения и автоматического удлинения периода «жизни с эндоме-триозом»?

Заболевание повышает риск формирования репродуктивных нарушений. Причем развитие бесплодия или невынашивания беременности определяется не самим фактом болезни, а клинической формой эндометриоза и топографией поражения. Вероятность наступления и благоприятного исхода беременности после адекватного комплексного лечения весьма велика, а беременность, закончившаяся родами и лактацией, в свою очередь, достоверно снижает риск рецидива.

При инфильтративном эндометриозе возможны поражения мочевого пузыря, кишечника, легких и других органов. В подобных случаях оперативное лечение представляет собой довольно трудную задачу, поскольку требует особой подготовки пациентки, работы специальной бригады хирургов, сложной реабилитации.

Заболевание существенно снижает качество жизни больных в связи с развитием хронического болевого синдрома, диспареунии и расстройств менструации, порой очень выраженных, приводящих к анемизации, депрессии и астенизации пациенток. В 51% случаев нарушаются отношения с окружающими, до 71% женщин сообщают о сложностях при сексуальных контактах. Примерно 85% пациенток отмечают снижение качества учебы или производительности труда из-за болевого синдрома [5].

Нарушение анатомо-топографических характеристик взаимоотношений внутренних гениталий и органов малого таза в связи с развитием спаек в области поражения влечет за собой риск нарушения функции органов, вовлеченных в спаечный процесс, со всеми вытекающими отсюда последствиями.

Описаны патологические критерии специфического ракового процесса, развивающегося в эндометриоидном очаге (1% всех случаев эндометриоза яичников и 0,3% случаев эндометриоза, имеющего внеяичниковую локализацию) [4].

Таким образом, оспаривать необходимость лечения невозможно. Выбор метода или комбинации методов напрямую зависит от целей лечения, которые определяются конкретной клинической ситуацией и фертильными

планами пациентки и должны быть четко сформулированы к моменту его начала.

Задачи лечения эндометриоза состоят в следующем:

1) уменьшение интенсивности болей;

2) удаление очагов эндометриоза;

3) лечение бесплодия;

4) предотвращение прогрессирования;

5) важнейшая задача - профилактика рецидивов заболевания.

Лечение эндометриоза должно быть поэтапным, эффективным, безопасным при длительном применении и индивидуально подобранным, исходя из потребностей конкретной пациентки на данный момент времени.

Наиболее распространенной теорией патогенеза эндометриоза является представленная JA. Sampson [1] гипотеза об имплантации жизнеспособных клеток эндометрия в области малого таза при ретроградной менструации, однако этот процесс является физиологическим, и его диагностируют у 70-90% женщин, а заболевание развивается только в 10% случаев

Большинство экспертов, рассматривая эндометриоз как пролиферативное заболевание, требующее хирургического вмешательства, направленного на деструкцию очагов, в то же время признают наиболее оптимальным комбинированный метод терапии, который в идеале предусматривает одно оперативное вмешательство (радикальное или, напротив, органосохраняющее) с последующей длительной медикаментозной терапией с учетом возраста и репродуктивных планов пациентки. Частота рецидивов после хирургического лечения высока и составляет 15-21% - через 1-2 года, 36-47% -через 5 лет и 50-55% - через 5-7 лет [3]. Чаще всего рецидивируют глубокие «инфильтративные формы» эндометриоза при невозможности удалить все очаги. Частота рецидивирования эндометриоидных кист яичников в течение 2-5 лет после операции варьирует от 12 до 30% [3].

Роль гормональной терапии в комплексном лечении эндометриоза трудно переоценить, поскольку она эффективна, достаточно безопасна, служит профилактикой рецидивирования и прогрессирования заболевания, снижает риск выполнения повторного оперативного вмешательства.

Гормональная терапия может быть применена в качестве, во-первых, эмпирической терапии при лечении пациенток с симптомами, свидетельствующими о высокой вероятности эндометриоза при отсутствии эндоме-триом, а во-вторых, адъювантной терапии для профилактики рецидивов после лапароскопического подтверждения эндометриоза и/или удаления видимых очагов, капсулы эндометриоидной кисты либо удаления эндометриоза при инфильтративной форме заболева-

медицинский

Li^ СОВеТгинекология 2015

ния (ретроцервикальной локализации, мочевого пузыря и других локализаций).

Идеальная медикаментозная терапия должна обладать набором следующих свойств:

■ иметь доказанную эффективность,

■ обладать хорошим профилем безопасности,

■ обеспечивать профилактику рецидивов заболевания,

■ не снижать качество жизни,

■ иметь возможность неоднократного или пожизненного применения и в течение длительного времени,

■ уменьшать риск повторного оперативного вмешательства,

■ иметь возможность использования до того момента, когда желательна беременность, и далее до возраста менопаузы.

Развитие бесплодия или невынашивания беременности определяется не самим фактом болезни, а клинической формой эндометриоза и топографией поражения. Вероятность наступления и благоприятного исхода беременности после адекватного комплексного лечения весьма велика

В большинстве международных рекомендаций к медикаментозным методам лечения первой линии длительное время относили комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и прогестины. Лишь в случае безуспешного их применения в течение 3 мес. рекомендовали средства второй линии терапии, включающей аго-нисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) с «возвратной» («add-back») терапией/терапией прикрытия или левоноргестрел-выделяющую систему (Мирена), хотя и не имеющую официально зарегистрированного показания для лечения эндометриоза. Лечение другими средствами является или паллиативным (анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты - НПВП), вызывает большое число побочных эффектов (даназол, гестринон), или экспериментальным (ингибиторы ароматазы, селективные эстроген-рецепторные модуляторы (СЭРМ), аго-нисты эстрогеновых рецепторов-b (ЭР-b), антиангиоген-ные препараты и др.).

Неспецифическая медикаментозная терапия, включающая НПВП и КОК, в большинстве стран официально не признана методом лечения эндометриоза (отсутствуют официальные показания), однако широко применяется в клинической практике, поскольку эти препараты могут эффективно уменьшать болевой синдром при этом заболевании. КОК широко применяются без одобренных показаний (off-Label) для снижения связанной с эндоме-триозом боли, часто в качестве терапии первой линии, и воспринимаются большинством врачей как эффективное и безопасное лечение, к тому же менее дорогостоящее по сравнению со многими одобренными средствами. Действительно, эти препараты эффективны для лечения дисменореи, и большинство женщин (60-95%) испытывают облегчение болевого синдрома, однако доказатель-

ных данных, подтверждающих долговременную безопасность такого лечения, недостаточно.

Полагают, что входящий в состав КОК эстрогенный компонент повышает риск возникновения и прогресси-рования эндометриоза, который относится к числу эстроген-зависимых заболеваний. Не маскируют ли КОК симптомы эндометриоза, не отдаляют ли установление диагноза?

Недавний метаанализ позволяет предположить, что, хотя КОК подавляют овуляцию, что снижает риск эндометриоза, эстрогенный компонент в их составе может фактически стимулировать развитие этого заболевания [8]. КОК могут способствовать сохранению железистой ткани эндометрия, попавшей в брюшную полость с ретроградной менструацией и которая могла бы подвергнуться лизису и элиминации во время физиологического менструального цикла. Другое исследование показало, что достаточно широко распространенное назначение КОК по поводу дисменореи коррелирует с хирургически подтвержденным эндометриозом в последующем, при этом в случае назначения этих препаратов по поводу тяжелой первичной дисменореи - с глубокими инвазивными формами заболевания [9]. В систематическом обзоре было показано также, что в отличие от дисменореи КОК не оказывают должного влияния на хроническую тазовую боль и диспареунию. На^а и соавт. удалось обнаружить существенное облегчение дисменореи на фоне КОК по сравнению с плацебо, но отсутствие значимого влияния терапии на хроническую тазовую боль [10]. Согласно гипотезе, предложенной ВагЫеп, концентрация эстрогена в сыворотке, позволяющая предотвращать появление признаков гипоэстрогении и не стимулировать рост эндометриоза, должна находиться в интервале 30-60 пг/мл, однако для большинства препаратов эти критерии не установлены [11].

Выбор метода или комбинации методов напрямую зависит от целей лечения, которые определяются конкретной клинической ситуацией и фертильными планами пациентки и должны быть четко сформулированы к моменту его начала

КОК традиционно широко используются для снижения связанной с эндометриозом боли без одобренных показаний.

В исследованиях эффективность КОК, даназола, медпроксипрогестерона ацетата (МПА), аГнРГ для уменьшения боли при эндометриозе эквивалентна (уровень доказательности - 1а), однако имеются значительные различия в профиле безопасности, частоте возникновения побочных явлений и доступности препаратов.

Агонисты ГнРГ считаются золотым стандартом лечения эндометриоза в связи с их высокой эффективностью для облегчения боли, однако их использование

медицинским

СОВеТ гинекология 2015

сопровождается симптомами дефицита эстрогенов: приливами жара, сухостью во влагалище, снижением либидо. Особенно тревожно для врача то, что прием агони-стов ГнРГ может привести к ятрогенному снижению минеральной плотности костной ткани в связи с дефицитом эстрогенов, что повышает риск остеопороза, ограничивает срок применения аГнРГ до 6 мес., требует «терапии прикрытия» эстрогенами и у большинства препаратов исключает возможность проведения повторных курсов лечения.

Диеногест сочетает свойства 19-нортестостерона (мощное прогестагенное воздействие на эндометрий, относительно короткий период полувыведения, высокая биоактивность при пероральном приеме) и производных прогестерона (антиандрогенный эффект, хорошая толерантность, преимущественно локальное воздействие)

При этом существует гестаген, разработанный специально для лечения эндометриоза, - Визанна (диеногест). Высокая эффективность диеногеста связана с уникальным сочетанием нескольких механизмов действия, направленных на важнейшие звенья патогенеза этого заболевания.

Диеногест ингибирует овуляцию в минимальной дозе 2 мг в день, оказывает мощный прогестагенный эффект, характеризуется проапоптотическим влиянием на эндометриоидные клетки, обладает антипролифера-тивным, противовоспалительным, антиангиогенным эффектами в экспериментальных исследованиях на

модели эндометриоза. Визанна (диеногест) снижает локальную невропатическую боль за счет мощного противовоспалительного действия и снижения передачи болевых сигналов, не требует гистологической верификации эндометриоза.

Разработанный специально для лечения эндометри-оза, диеногест сочетает свойства 19-нортестостерона (мощное прогестагенное воздействие на эндометрий, относительно короткий период полувыведения, высокая биоактивность при пероральном приеме) и производных прогестерона (антиандрогенный эффект, хорошая толерантность, преимущественно локальное воздействие).

Суточная доза диеногеста 2 мг умеренно снижает уровень эстрадиола и сохраняет ее в пределах предложенного «терапевтического окна» (30-50 пг/мл). Это позволяет достичь оптимального баланса между атрофией эндометриоидной ткани и влиянием на костную ткань без неблагоприятных эффектов дефицита эстрогенов, таких как снижение минеральной плотности костной ткани, что наблюдается при применении аГнРГ [12].

В многочисленных исследованиях показано, что дие-ногест в небольшой дозе (2 мг) эффективен для снижения эндометриоидных поражений, купирования боли, связанной с эндометриозом, включая дисменорею, предменструальную боль, диспареунию и диффузную тазовую боль [13-15]. Также получены доказательства эффективности диеногеста в долгосрочном лечении эндометриоза, не уступающей эффективности аГнРГ [16].

Таким образом, препарат диеногест является новым перспективным препаратом для длительного лечения различных форм эндометриоза или реальной профилактики послеоперационных осложнений.

ЛИТЕРАТУРА

1. Адамян Л.В. Эндометриозы: Руководство для врачей. Л.В. Адамян, В.И. Кулаков, Е.Н. Андреева. М.: Медицина, 2006.

2. Руководство по амбулаторно-поликлиниче-ской помощи в акушерстве и гинекологии. Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е. Рад-зинского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. С. 683-714.

3. Эндометриоз: Диагностика, лечение и реабилитация. Клинические рекомендации по ведению больных. Под ред. Л.В. Адамян. 2013. С. 9-37.

4. В.Е. Радзинский, М.Б. Хамошина. Эндометриоз: лечить или не лечить, а если да, то чем? Фарматека, 2009, 9: 64-67.

5. Fagervold B et al. Acta Obstet Gyn Scan, 2009, 8: 914-919. Fourquet J et al. Fertil Steril, 2010, 7: 2424-2428.

6. Davis LI et al. Cochrane Database Syst Rev, 2007, 3. CD001019. Vercellini P et al. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2008, 22(2): 275-306.

7. Kappou D et al. Minerva Ginecol, 2010, 62: 415432.

8. Vercellini P et al. Hum Reprod Update, 2011, 17(2): 159-170.

9. Chapron Ch et al. Human Reproduction, 2011, 26(8): 2028-2035.

10. Harada T et al. Fertil Steril, 2008, 90(5): 15831588.

11. Barbieri RL. J Reprod Med, 1998, 43: 287-292.

12. GnRH Klipping C et al. J Clin Pharmacol, 2012, 52: 1704-1713. Barbieri RL. Am J Obster Gynecol, 1992, 166: 740-745.

13. Strowitzki T, Faustmann T, Gerlinger C, Seitz C. Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain a 12-week, randomized,

double-blind, placebo-controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2010.

14. Schindler AE, Christensen B, Henkel A, Oettel M, Moore C. High-dose pilot study with the novel progestogen dienogest in patients with endometriosis. Gynecol. Endocrinol., 2006, 22: 9-17.

15. Momoeda M, Taketani Y. Randomized doubleblind, multicentre, parallel-group dose-response study of dienogest in patients with endometriosis. J. Pharmacol. Ther., 2007, 35: 769-783.

16. Harada T, Momoeda M, Taketani Y, Aso T. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis-a randomized, double-blind, multicenter, controlled trial. Fertility and Sterility, 2009, 3(91): 675-681.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.