CC BY
367
медицинским
СОВеТ гинекология 2015
С.А. ОРЛОВА, В.Е. БАЛАН, д.м.н., профессор, Е.А. ЛЕВКОВИЧ
Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии
СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ
МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА
Эндометриоз - одна из важнейших проблем современной гинекологии. Несмотря на значительные успехи современной медицины, до конца не ясен патогенез заболевания, нет единого мнения о критериях его диагностики, а в вопросах лечения до недавнего времени доминировали, обсуждались и совершенствовались преимущественно оперативные методики, энергии воздействия. Разнородность клинических проявлений, драматизм последствий для состояния репродуктивной системы, значительное снижение качества жизни характеризуют эндометриоз как чрезвычайно важную медико-социальную проблему, имеющую существенное демографическое значение.
Ключевые слова:
эндометриоз гормональная терапия диеногест
Эндометриоз встречается у 7-10% женщин репродуктивного возраста, имеет явную склонность к омоложению и лидирует в качестве причины хронических тазовых болей у женщин (80%) [1, 2]. Согласно последним данным, эндометриозом во всем мире болеют примерно 176 млн женщин преимущественно репродуктивного возраста [3].
По данным Международной ассоциации эндометрио-за, у 50% пациенток с диагностированным заболеванием симптомы возникли в возрасте 24 лет, у 21% - до 15 лет, а у 17% - между 15 и 19 годами. Это совпадает с результатами ретроспективного анализа динамики проявлений заболевания, также выявившего достаточно ранний средний возраст первичной манифестации болезни - 15,9 года. В связи с этим эндометриоз часто называют «упущенным» заболеванием, поскольку от момента появления первых симптомов заболевания до постановки диагноза в среднем проходит 7-8 и более лет [3]. Первые проявления заболевания приходятся на тот момент времени, когда женщины получают образование, делают карьеру, строят партнерские отношения или создают семью. Годы изнуряющей боли, бесплодия, спорадической, а иногда полной потери трудоспособности препятствуют раскрытию потенциала и полной реализации возможностей этих женщин в экономической, социальной сфере и в семье.
Эндометриоз традиционно подразделяют на гениталь-ный и экстрагенитальный, а генитальный, в свою очередь, - на внутренний (эндометриоз тела матки) и наружный (эндометриоз шейки матки, влагалища, промежности, ретроцервикальной области, яичников, маточных труб, брюшины, прямокишечно-маточного углубления). Насчитывают более 20 гистологических вариантов наружного эндометриоза, в т. ч. таких, как интраперитонеальный или субперитонеальный (везикулярный - кистозный или
полиповидный), а также мышечно-фиброзный, пролифе-ративный, кистозный (эндометриоидные кисты, или эндо-метриомы).
Наиболее распространенной теорией патогенеза эндометриоза является представленная J.A. Sampson [1] гипотеза об имплантации жизнеспособных клеток эндометрия в области малого таза при ретроградной менструации, однако этот процесс является физиологическим, и его диагностируют у 70-90% женщин, а заболевание развивается только в 10% случаев.
Возможно, ключевую роль в успешной имплантации в брюшину малого таза, выживании и дальнейшем развитии эндометриоидных имплантов играют два взаимосвязанных патогенетических процесса. С одной стороны, молекулярно-генетические дефекты эутопического эндометрия вызывают патологические каскады синтеза эстрогенов, цитокинов, простагландинов и металлопро-теиназ, которые приводят к снижению процессов спонтанного апоптоза. В результате эндометриоидная ткань становится лишь подобием ткани нормального эндометрия. С другой стороны, иммунные нарушения на разном уровне модулируют пролиферацию и локализацию клеток, процессы апоптоза, механизмы неоангиогенеза, что в целом нарушает физиологические процессы элиминации эндометриоидных клеток на начальных стадиях и объясняет инфильтративный рост, инвазию в окружающие ткани с их последующей деструкцией и распространением поражений.
По данным Международной ассоциации эндометриоза, у 50% пациенток с диагностированным заболеванием симптомы возникли в возрасте 24 лет, у 21% - до 15 лет, а у 17% - между 15 и 19 годами
Эндометриоз - хроническое, рецидивирующее, прогрессирующее заболевание, ухудшающее качество жизни из-за болевого синдрома, эмоциональной нестабильности в связи с бесплодием, страхом рецидива и повторного оперативного вмешательства. Основными клиническими проявлениями эндометриоза являются:
медицинский
Li^ СОВеТгинекология 2015
боль, эндометриомы, бесплодие, нарушение менструального цикла.
При выборе метода лечения пациенток с эндометрио-зом врач сталкивается с трудностями, определяемыми рядом факторов: не изученными до конца механизмами формирования боли; отсутствием высокоспецифичных и высокочувствительных неинвазивных диагностических маркеров; резко негативным влиянием на качество жизни, тенденцией к вовлечению в патологический процесс окружающих тканей и органов в случае персистиро-вания заболевания. Одним из важнейших факторов является выбор препарата для очень длительной терапии, ибо девиз сегодняшнего времени «Одна или ни одной операции в жизни».
Какие аргументы можно привести в пользу необходимости длительной, практически до менопаузы, терапии эндометриоза, особенно в свете его омоложения и автоматического удлинения периода «жизни с эндоме-триозом»?
Заболевание повышает риск формирования репродуктивных нарушений. Причем развитие бесплодия или невынашивания беременности определяется не самим фактом болезни, а клинической формой эндометриоза и топографией поражения. Вероятность наступления и благоприятного исхода беременности после адекватного комплексного лечения весьма велика, а беременность, закончившаяся родами и лактацией, в свою очередь, достоверно снижает риск рецидива.
При инфильтративном эндометриозе возможны поражения мочевого пузыря, кишечника, легких и других органов. В подобных случаях оперативное лечение представляет собой довольно трудную задачу, поскольку требует особой подготовки пациентки, работы специальной бригады хирургов, сложной реабилитации.
Заболевание существенно снижает качество жизни больных в связи с развитием хронического болевого синдрома, диспареунии и расстройств менструации, порой очень выраженных, приводящих к анемизации, депрессии и астенизации пациенток. В 51% случаев нарушаются отношения с окружающими, до 71% женщин сообщают о сложностях при сексуальных контактах. Примерно 85% пациенток отмечают снижение качества учебы или производительности труда из-за болевого синдрома [5].
Нарушение анатомо-топографических характеристик взаимоотношений внутренних гениталий и органов малого таза в связи с развитием спаек в области поражения влечет за собой риск нарушения функции органов, вовлеченных в спаечный процесс, со всеми вытекающими отсюда последствиями.
Описаны патологические критерии специфического ракового процесса, развивающегося в эндометриоидном очаге (1% всех случаев эндометриоза яичников и 0,3% случаев эндометриоза, имеющего внеяичниковую локализацию) [4].
Таким образом, оспаривать необходимость лечения невозможно. Выбор метода или комбинации методов напрямую зависит от целей лечения, которые определяются конкретной клинической ситуацией и фертильными
планами пациентки и должны быть четко сформулированы к моменту его начала.
Задачи лечения эндометриоза состоят в следующем:
1) уменьшение интенсивности болей;
2) удаление очагов эндометриоза;
3) лечение бесплодия;
4) предотвращение прогрессирования;
5) важнейшая задача - профилактика рецидивов заболевания.
Лечение эндометриоза должно быть поэтапным, эффективным, безопасным при длительном применении и индивидуально подобранным, исходя из потребностей конкретной пациентки на данный момент времени.
Наиболее распространенной теорией патогенеза эндометриоза является представленная JA. Sampson [1] гипотеза об имплантации жизнеспособных клеток эндометрия в области малого таза при ретроградной менструации, однако этот процесс является физиологическим, и его диагностируют у 70-90% женщин, а заболевание развивается только в 10% случаев
Большинство экспертов, рассматривая эндометриоз как пролиферативное заболевание, требующее хирургического вмешательства, направленного на деструкцию очагов, в то же время признают наиболее оптимальным комбинированный метод терапии, который в идеале предусматривает одно оперативное вмешательство (радикальное или, напротив, органосохраняющее) с последующей длительной медикаментозной терапией с учетом возраста и репродуктивных планов пациентки. Частота рецидивов после хирургического лечения высока и составляет 15-21% - через 1-2 года, 36-47% -через 5 лет и 50-55% - через 5-7 лет [3]. Чаще всего рецидивируют глубокие «инфильтративные формы» эндометриоза при невозможности удалить все очаги. Частота рецидивирования эндометриоидных кист яичников в течение 2-5 лет после операции варьирует от 12 до 30% [3].
Роль гормональной терапии в комплексном лечении эндометриоза трудно переоценить, поскольку она эффективна, достаточно безопасна, служит профилактикой рецидивирования и прогрессирования заболевания, снижает риск выполнения повторного оперативного вмешательства.
Гормональная терапия может быть применена в качестве, во-первых, эмпирической терапии при лечении пациенток с симптомами, свидетельствующими о высокой вероятности эндометриоза при отсутствии эндоме-триом, а во-вторых, адъювантной терапии для профилактики рецидивов после лапароскопического подтверждения эндометриоза и/или удаления видимых очагов, капсулы эндометриоидной кисты либо удаления эндометриоза при инфильтративной форме заболева-
медицинский
Li^ СОВеТгинекология 2015
ния (ретроцервикальной локализации, мочевого пузыря и других локализаций).
Идеальная медикаментозная терапия должна обладать набором следующих свойств:
■ иметь доказанную эффективность,
■ обладать хорошим профилем безопасности,
■ обеспечивать профилактику рецидивов заболевания,
■ не снижать качество жизни,
■ иметь возможность неоднократного или пожизненного применения и в течение длительного времени,
■ уменьшать риск повторного оперативного вмешательства,
■ иметь возможность использования до того момента, когда желательна беременность, и далее до возраста менопаузы.
Развитие бесплодия или невынашивания беременности определяется не самим фактом болезни, а клинической формой эндометриоза и топографией поражения. Вероятность наступления и благоприятного исхода беременности после адекватного комплексного лечения весьма велика
В большинстве международных рекомендаций к медикаментозным методам лечения первой линии длительное время относили комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и прогестины. Лишь в случае безуспешного их применения в течение 3 мес. рекомендовали средства второй линии терапии, включающей аго-нисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) с «возвратной» («add-back») терапией/терапией прикрытия или левоноргестрел-выделяющую систему (Мирена), хотя и не имеющую официально зарегистрированного показания для лечения эндометриоза. Лечение другими средствами является или паллиативным (анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты - НПВП), вызывает большое число побочных эффектов (даназол, гестринон), или экспериментальным (ингибиторы ароматазы, селективные эстроген-рецепторные модуляторы (СЭРМ), аго-нисты эстрогеновых рецепторов-b (ЭР-b), антиангиоген-ные препараты и др.).
Неспецифическая медикаментозная терапия, включающая НПВП и КОК, в большинстве стран официально не признана методом лечения эндометриоза (отсутствуют официальные показания), однако широко применяется в клинической практике, поскольку эти препараты могут эффективно уменьшать болевой синдром при этом заболевании. КОК широко применяются без одобренных показаний (off-Label) для снижения связанной с эндоме-триозом боли, часто в качестве терапии первой линии, и воспринимаются большинством врачей как эффективное и безопасное лечение, к тому же менее дорогостоящее по сравнению со многими одобренными средствами. Действительно, эти препараты эффективны для лечения дисменореи, и большинство женщин (60-95%) испытывают облегчение болевого синдрома, однако доказатель-
ных данных, подтверждающих долговременную безопасность такого лечения, недостаточно.
Полагают, что входящий в состав КОК эстрогенный компонент повышает риск возникновения и прогресси-рования эндометриоза, который относится к числу эстроген-зависимых заболеваний. Не маскируют ли КОК симптомы эндометриоза, не отдаляют ли установление диагноза?
Недавний метаанализ позволяет предположить, что, хотя КОК подавляют овуляцию, что снижает риск эндометриоза, эстрогенный компонент в их составе может фактически стимулировать развитие этого заболевания [8]. КОК могут способствовать сохранению железистой ткани эндометрия, попавшей в брюшную полость с ретроградной менструацией и которая могла бы подвергнуться лизису и элиминации во время физиологического менструального цикла. Другое исследование показало, что достаточно широко распространенное назначение КОК по поводу дисменореи коррелирует с хирургически подтвержденным эндометриозом в последующем, при этом в случае назначения этих препаратов по поводу тяжелой первичной дисменореи - с глубокими инвазивными формами заболевания [9]. В систематическом обзоре было показано также, что в отличие от дисменореи КОК не оказывают должного влияния на хроническую тазовую боль и диспареунию. На^а и соавт. удалось обнаружить существенное облегчение дисменореи на фоне КОК по сравнению с плацебо, но отсутствие значимого влияния терапии на хроническую тазовую боль [10]. Согласно гипотезе, предложенной ВагЫеп, концентрация эстрогена в сыворотке, позволяющая предотвращать появление признаков гипоэстрогении и не стимулировать рост эндометриоза, должна находиться в интервале 30-60 пг/мл, однако для большинства препаратов эти критерии не установлены [11].
Выбор метода или комбинации методов напрямую зависит от целей лечения, которые определяются конкретной клинической ситуацией и фертильными планами пациентки и должны быть четко сформулированы к моменту его начала
КОК традиционно широко используются для снижения связанной с эндометриозом боли без одобренных показаний.
В исследованиях эффективность КОК, даназола, медпроксипрогестерона ацетата (МПА), аГнРГ для уменьшения боли при эндометриозе эквивалентна (уровень доказательности - 1а), однако имеются значительные различия в профиле безопасности, частоте возникновения побочных явлений и доступности препаратов.
Агонисты ГнРГ считаются золотым стандартом лечения эндометриоза в связи с их высокой эффективностью для облегчения боли, однако их использование
медицинским
СОВеТ гинекология 2015
сопровождается симптомами дефицита эстрогенов: приливами жара, сухостью во влагалище, снижением либидо. Особенно тревожно для врача то, что прием агони-стов ГнРГ может привести к ятрогенному снижению минеральной плотности костной ткани в связи с дефицитом эстрогенов, что повышает риск остеопороза, ограничивает срок применения аГнРГ до 6 мес., требует «терапии прикрытия» эстрогенами и у большинства препаратов исключает возможность проведения повторных курсов лечения.
Диеногест сочетает свойства 19-нортестостерона (мощное прогестагенное воздействие на эндометрий, относительно короткий период полувыведения, высокая биоактивность при пероральном приеме) и производных прогестерона (антиандрогенный эффект, хорошая толерантность, преимущественно локальное воздействие)
При этом существует гестаген, разработанный специально для лечения эндометриоза, - Визанна (диеногест). Высокая эффективность диеногеста связана с уникальным сочетанием нескольких механизмов действия, направленных на важнейшие звенья патогенеза этого заболевания.
Диеногест ингибирует овуляцию в минимальной дозе 2 мг в день, оказывает мощный прогестагенный эффект, характеризуется проапоптотическим влиянием на эндометриоидные клетки, обладает антипролифера-тивным, противовоспалительным, антиангиогенным эффектами в экспериментальных исследованиях на
модели эндометриоза. Визанна (диеногест) снижает локальную невропатическую боль за счет мощного противовоспалительного действия и снижения передачи болевых сигналов, не требует гистологической верификации эндометриоза.
Разработанный специально для лечения эндометри-оза, диеногест сочетает свойства 19-нортестостерона (мощное прогестагенное воздействие на эндометрий, относительно короткий период полувыведения, высокая биоактивность при пероральном приеме) и производных прогестерона (антиандрогенный эффект, хорошая толерантность, преимущественно локальное воздействие).
Суточная доза диеногеста 2 мг умеренно снижает уровень эстрадиола и сохраняет ее в пределах предложенного «терапевтического окна» (30-50 пг/мл). Это позволяет достичь оптимального баланса между атрофией эндометриоидной ткани и влиянием на костную ткань без неблагоприятных эффектов дефицита эстрогенов, таких как снижение минеральной плотности костной ткани, что наблюдается при применении аГнРГ [12].
В многочисленных исследованиях показано, что дие-ногест в небольшой дозе (2 мг) эффективен для снижения эндометриоидных поражений, купирования боли, связанной с эндометриозом, включая дисменорею, предменструальную боль, диспареунию и диффузную тазовую боль [13-15]. Также получены доказательства эффективности диеногеста в долгосрочном лечении эндометриоза, не уступающей эффективности аГнРГ [16].
Таким образом, препарат диеногест является новым перспективным препаратом для длительного лечения различных форм эндометриоза или реальной профилактики послеоперационных осложнений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Адамян Л.В. Эндометриозы: Руководство для врачей. Л.В. Адамян, В.И. Кулаков, Е.Н. Андреева. М.: Медицина, 2006.
2. Руководство по амбулаторно-поликлиниче-ской помощи в акушерстве и гинекологии. Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е. Рад-зинского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. С. 683-714.
3. Эндометриоз: Диагностика, лечение и реабилитация. Клинические рекомендации по ведению больных. Под ред. Л.В. Адамян. 2013. С. 9-37.
4. В.Е. Радзинский, М.Б. Хамошина. Эндометриоз: лечить или не лечить, а если да, то чем? Фарматека, 2009, 9: 64-67.
5. Fagervold B et al. Acta Obstet Gyn Scan, 2009, 8: 914-919. Fourquet J et al. Fertil Steril, 2010, 7: 2424-2428.
6. Davis LI et al. Cochrane Database Syst Rev, 2007, 3. CD001019. Vercellini P et al. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2008, 22(2): 275-306.
7. Kappou D et al. Minerva Ginecol, 2010, 62: 415432.
8. Vercellini P et al. Hum Reprod Update, 2011, 17(2): 159-170.
9. Chapron Ch et al. Human Reproduction, 2011, 26(8): 2028-2035.
10. Harada T et al. Fertil Steril, 2008, 90(5): 15831588.
11. Barbieri RL. J Reprod Med, 1998, 43: 287-292.
12. GnRH Klipping C et al. J Clin Pharmacol, 2012, 52: 1704-1713. Barbieri RL. Am J Obster Gynecol, 1992, 166: 740-745.
13. Strowitzki T, Faustmann T, Gerlinger C, Seitz C. Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain a 12-week, randomized,
double-blind, placebo-controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2010.
14. Schindler AE, Christensen B, Henkel A, Oettel M, Moore C. High-dose pilot study with the novel progestogen dienogest in patients with endometriosis. Gynecol. Endocrinol., 2006, 22: 9-17.
15. Momoeda M, Taketani Y. Randomized doubleblind, multicentre, parallel-group dose-response study of dienogest in patients with endometriosis. J. Pharmacol. Ther., 2007, 35: 769-783.
16. Harada T, Momoeda M, Taketani Y, Aso T. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis-a randomized, double-blind, multicenter, controlled trial. Fertility and Sterility, 2009, 3(91): 675-681.
