CC BY
273
Дискутабельные вопросы эндометриоза
М.Р. Оразов
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва
Состояние проблемы. Эндометриоз - это гинекологическое заболевание, при котором за пределами Ключевые слова:
полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным эндометриоз, агони-
свойствам подобной эндометрию. Трудности ведения пациенток с эндометриозом связаны с чрезвычайно сты гонадотропин-
вариабельной клинической картиной и тяжестью течения заболевания, тактика зависит от возраста па- рилизинг гормона,
циенток, формы, стадии заболевания, характера симптомов, репродуктивных планов пациентки. Эндоме- ингибиторы арома-
триоз рассматривают как хроническое рецидивирующее заболевание, требующее постоянного внимания тазы, комбиниро-
и лечения. Эндометриозу подвержены примерно 10% женщин репродуктивного возраста, хотя он также ванные гормональ-
диагностируется приблизительно у 40% женщин с бесплодием, а также почти у 90% женщин с тазовыми ные контрацептивы,
болями. Классическая триада симптомов, ассоциированных с эндометриозом, включает дисменорею, дис- левоноргестрел-
паурению и дисхезию на фоне хронических тазовых болей [2]. Лечение эндометриоза подразумевает ин- рилизинг внутри-
дивидуализированное ведение в течение длительного периода времени, когда приоритеты могут меняться маточная система,
в зависимости от клинического фенотипа и тяжести симптомов, репродуктивных целей и иных факторов. нестероидные
В то время как разные виды медикаментозной терапии применяются для купирования болевого синдро- противовоспали-
ма, каждый из них имеет ограничения, обусловленные интенсивностью проявления побочных эффектов тельные средства,
и экономической рентабельностью. Разработка эффективных, безопасных и хорошо переносимых средств прогестины, фактор
медикаментозной терапии для долгосрочного применения является первостепенной задачей современной роста эндотелия со-
гинекологии. судов, селективные
Цели: 1) сравнить эффективность различных методов ведения эндометриоза; 2) представить сравни- модуляторы проге-
тельный анализ средств медикаментозной терапии эндометриоза. стероновых рецеп-Материал и методы. Для формирования обзора предпринят анализ баз данных PubMed, EMBASE, торов, селективные
MedLine, Cochrane и отобраны международные обзоры авторов за 2014-2015 гг. с наиболее крупными ран- модуляторы эстро-
домизированными контролируемыми исследованиями в этой области. геновых рецепто-
Результаты. Несмотря на существующие медикаментозные методы терапии болевого синдрома, ров, даназол, мифе-
обусловленного эндометриозом, каждый из таких методов имеет ограничения, связанные с выраженно- пристон, элаголикс,
стью побочных эффектов, стоимостью лечения и известной продолжительностью терапевтического воз- диеногест
Заключение. На сегодняшний день получено множество данных о патофизиологии и патогенезе эндометриоза и его рецидивирующем и хроническом характере, в связи с чем ведение этого заболевания представляет собой определенный вызов, в то время как полное устранение эктопического субстрата в ряде случаев не всегда удается. Современные средства медикаментозной терапии успешно справляются с симптомами, однако при прекращении терапии наступает рецидив, который требует дополнительных терапевтических интервенций. Новые разработки в области медикаментозного лечения выглядят многообещающе, однако требуют тщательной оценки в плане эффективности их воздействия, переносимости и безопасности применения. Рекомендована долгосрочная супрессивная терапия для лечения симптомов эндометриоза, особенно в послеоперационном периоде. Эмпирические методы ведения применимы к пациенткам без выраженных симптомов заболевания. Тактико-консервативные методы терапии не являются универсальными для всех пациенток ввиду их различной переносимости, и эффективности, и экономической рентабельности. Современные средства, включая агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и ингибиторы ароматазы, и антиангиогенные препараты в сочетании с гормональными контрацептивами могут выступить возможной альтернативой ранее существующим методам. Принимая во внимание многочисленные публикации, которые демонстрируют высокую распространенность эндометриоза, прогрессивный рост заболеваемости, репродуктивный молодой возраст женщин, высокую частоту бесплодных браков, необходимы дополнительные исследования для изучения механизмов прогрессирования эндометриоза и его рецидивов.
действия.
Debating points of endometriosis
M.R. Orazov
Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
Objective. Endometriosis is a pathological process associated with benign Lesions of tissue similar to endometrium in its histological and functional characteristics, outside the uterus cavity. Difficulties of management of endometriosis are attributed to a great variability of clinical presentation and severability of symptoms, the choice of tactics depends on the age of the patient, the endometriosis form and stage, manifestations of the symptoms and patient's reproductive plans. Endometriosis is considered a chronic recurrent disease demanding constant attention and treatment. It affects at least 10% of reproductive age women, but is detected in approximately 40% of infertile women and up to 90% of women with pelvic pain. The classic triad of symptoms associated with endometriosis, include dysmenorrhea, dyspareunia and dyschezia on the background of chronic pelvic pains [2]. Treatment of endometriosis should be long-term and tailored within changing priorities depending on the clinical phenotype and intensity of symptoms, patient's reproductive plans and other factors. While different kinds of medication are aimed first and foremost at pain relief, all of them have limitations associated with the degree of manifestation of side effects and cost effectiveness of treatment. Development of effective, safe and well-tolerated drugs appropriate for long-term medication is the primary task for modern gynecology.
Aims. 1) comparison of effectiveness of different methods of management of endometriosis; 2) representation of a comparative assay of pharmacological agents available for endometriosis therapy.
Materials and methods. To form the review on the endometriosis and approaches to its treatment PubMed, EMBASE, Medline, and the Cochrane Library were searched for randomized trials in 2014-2015, limited to English literature in the area.
Results. Whereas medical therapies exist for management of endometriosis related pain, each class has its limitations including side effects, cost and known duration of relief of symptoms.
Conclusion. Much has been learned about pathophysiology and pathogenesis of endometriosis and its recurrent and chronic nature, which makes this disease challenging to treat, while a complete removal of the ectopic substratum in certain amount of cases proves to be impossible. Tactics-conservative methods of therapy are successful in managing the symptoms but once discontinued the symptoms usually recur and additional interventions are required. New emerging therapies are promising but require careful evaluation for their long-lasting efficacy, tolerance and safety. A chronic suppressive therapy for management of endometriosis symptoms, particularly in the postoperative setting is recommended. Empiric treatment is appropriate in those patients without evidence of severe disease. Currently available options may not prove effective for nor well tolerated by all patients as well as not universally cost effective. Newer compounds, including gonadotropin releasing agonists and both aromatasa inhibitors and anti-angiogenic drugs combined with hormonal contraceptives, may serve as possible alternatives to previously developed and currently available therapies. Taking into consideration a high percentage of incidence of endometriosis, the increasing rate of the disease, the reproductive age of patients and a vast number of sterile marriages additional research is required for a deeper study of endometriosis progression mechanisms and its recurrence triggers.
Keywords:
endometriosis, gonadotropin releasing hormone agonists, aromatase inhibitors, combined hormonal contraceptives, levo-norgestrel releasing intrauterine system, non-steroidal anti-inflammatory drugs, progestins, vascular endothelial growth factor, selective progesterone receptor modulators, selective estrogen receptor modulators, danazol, mifepriston, elagolix, dienogest
Эндометриоз дефинируется присутствием эндометри-оидных желез и стромы вне ее анатомической локализации. Данное заболевание выделяют как одну из основных причин бесплодия, дисменореи, диспареунии, а также хронических тазовых болей, спаечного процесса органов малого таза, что в совокупности выражается в общем ухудшении качества жизни женщин.
В этой связи Luisi и соавт. [6] отмечают, что заболевание также ассоциируется с различными формами психических нарушений: от состояния тревожности вплоть до депрессии, которые часто ошибочно объясняют чувством неудовлетворенности на работе, взаимоотношениями в семье, хотя в большинстве случаев нарушения психического характера кореллируют с выраженностью симптомов и уровнем ментального дискомфорта. Болевой синдром, ассоциирован-
ный с эндометриозом, является, по мнению той же группы авторов, основным дезорганизующим компонентом в жизни женщин, страдающих эндометриозом, причем существует доказательная база, подтверждающая взаимосвязь между выраженностью болевого синдрома и ухудшением качества жизни, а также снижение продуктивности работы, которое ограничивает способность адекватно и качественно исполнять должностные обязанности, вплоть до потери работы. Депрессивные состояния ассоциируются с дисфорией, равнодушием к радостям жизни, нарушениями пищевых привычек, изменением паттернов сексуального поведения и нарушениями сна. Авторы рассматривают депрессию как наиболее распространенную психологическую реакцию на хронический болевой синдром и иные манифестации заболевания, которая связана с чувством потери контроля над
ситуацией и сопровождается фобиями и паническими атаками. Пациентки с диагностированным эндометриозом могут испытывать страх и опасения относительно последствий заболевания, особенно если таковые связаны с бесплодием. В подтверждение данного положения авторы приводят следующие статистические данные: среди бразильских женщин, у которых был диагностирован эндометриоз, 86% пациенток с выраженным болевым синдромом испытывали депрессию, а среди пациенток, у которых заболевание протекало безболезненно, депрессия была обнаружена лишь у 38% [6]. Инфертильность, ассоциированная с эндометриозом, приводит к психологическому кризису, который сказывается непосредственно на самооценке, уверенности в себе, идентификации пациентки как женщины, что может далее выражаться во вторичных аффективных и соматических дисфункциях. У многих пациенток с бесплодием ассоциируется полное разрушение картины мира и их представлений о себе. Угроза остаться без потомства отягощается также потенциальным риском преждевременного наступления менопаузы на фоне прогрессирующего гормонального дисбаланса. Авторы также обращают внимание на последствия нарушения пищевого поведения, в частности изменение индекса массы тела: ведь этот фактор важен как в юношеском возрасте, так и в репродуктивном периоде, так как критерии индекса массы тела в период менархе даже более критичны.
Таким образом, эндометриоз является эстроген-зависимым заболеванием, имеет рецидивирующий и прогрессирующий характер и требует систематического долговременного лечения.
Согласно Lindsay и соавт., эндометриозу подвержены 6-10% женщин репродуктивного возраста, однако он диагностируется у 35-50% женщин, страдающих бесплодием, и у 80% женщин с выраженными тазовыми болями. Данное заболевание является показанием к гистерэктомии, а также накладывает значительное финансовое бремя на систему здравоохранения (приблизительно 69,4 млрд долларов США ежегодно). Несмотря на то что у большинства пациенток отмечается облегчение симптомов после применения медикаментозного или малоинвазивного хирургического лечения, частота рецидивирования превышает 50% после прекращения медикаментозной терапии и спустя 5 лет после малоинвазивного хирургического вмешательства [1].
Аналогичные данные представлены в обзоре T.L. Rizner, согласно которому данное заболевание встречается у 6-10% женщин детородного возраста, причем у пациенток, страдающих бесплодием и/или тазовыми болями, оно диагностируется в 30-50% случаев [5], а также данный автор обращает внимание на различный характер и выраженность болевого синдрома. «Золотым стандартом» диагностики автор считает лапароскопическую визуализацию эндометриоидных очагов с последующим морфологическим подтверждением. Rizner сообщает, что с момента развития заболевания до постановки диагноза и получения пациенткой надлежащего лечения может пройти до 11 лет.
Luisi и соавт. полагает, что эндометриоз ассоциируется с гиперэстрогенемией на фоне абсолютной резистентности прогестерону и хроническим воспалительным процессом.
Автор выделяет 3 клинические формы эндометриоза: поверхностный перитонеальный, кистозный овариальный и глубокий. Перитонеальная форма эндометриоза может быть различной во время лапароскопии по выраженности пигментации: типичные очаги могут быть белого, красно-синего, коричнево-черного цвета, а также геморрагического (красного везикулярного) или фиброзного вида (от белого до черного). Овариальная форма ассоциируется с образованием шоколадных кист, названных так из-за характерного темно-коричневого или шоколадного цвета их содержимого, кисты могут быть моно- или билатеральными. Автор отдельно выделяет глубокую форму эндометриоза, которая диагностируется в ходе морфологического исследования, когда эндометриоидные очаги инфильтруют пораженную ткань на 5 мм и более. Глубокий эндометриоз ассоциируется с болевым синдромом, выраженность которого напрямую коррелирует с глубиной поражения тканей [6].
Патогенез
Существует несколько патогенетических теорий эндоме-триоза. До сих пор не потеряла свою популярность теория о том, что во время ретроградной менструации отторгнутые фрагменты функционального слоя эндометрия склонны к патологической имплантации и адгезии. При этом ретроградные менструации отмечены более чем у 90% женщин, и лишь у 10% женщин репродуктивного возраста наблюдается вышеописанный эффект [1]. Это позволяет предположить влияние эпигенетических факторов, обусловливающих имплантацию, пролиферацию и персистирование именно у этих 10% пациенток, в отличие от такового в группе контроля. Rizner [5] также отмечает многофакторность патогенеза эндометриоза и ссылается на вышеописанную теорию возникновения заболевания как наиболее распространенную, хотя и приводит ряд других факторов, которые могут способствовать развитию заболевания: нарушения иммунной системы, усиленная клеточная адгезия, пролиферация и инвазия, ангиогенез, деградация внеклеточного матрикса, аберрантный апоптоз, усиление оксидативного стресса, биосинтез и дисбаланс стероидных гормонов. На фоне данных патофизиологических процессов клетки эндометрия могут выживать и проникать в другие, не типичные для них места, а также провоцировать дальнейшее хроническое иммунопатологическое воспаление органов малого таза [5]. Однако существенную роль в патогенезе эндометриоза Rizner все-таки придает характеру перитонеальной жидкости, которая образуется из плазматического транссудата, овариального экссудата, лимфатических выделений из брюшины и органов малого таза и содержит множество клеток, в том числе макрофаги, мезотелий, лимфоциты, эозинофилы и тучные клетки, а также протеины, включая цитокины, факторы роста и хемотаксические факторы, причем их соотношение отражает деятельность перитонеальной микросреды. Перитонеальная жидкость, по мнению Rizner, является средой, наиболее благоприятной по развитию иммунопатологического воспаления, ассоциированного эндометриозом. Эндометриоидные клетки в полости малого таза провоцируют локальное воспаление, на которое немедленно реагируют иммунные клетки,
присутствующие в перитонеальной жидкости, а также продукты их противовоспалительной активности, таким образом возникает замкнутый круг - пролиферация и воспаление, а также формирование и персистенция эндометриоидных новообразований в различных нетипичных областях [5].
Еще один существенный фактор в прогрессирующей дис-семинации эктопических очагов эндометриоза - локальная гиперэстрогенемия на фоне развившейся резистентности к прогестерону (эутопический эндометрий выделяет меньшее количество рецепторов прогестерона, увеличивая таким образом резистентность к прогестерону на фоне повышенной экспрессии рецепторов эстрогена и ароматазы, что в свою очередь стимулирует пролиферацию). Кроме того, отмечена повышенная экспрессия циклооксигеназы-2 (СОХ-2) в тканях эктопического и эутопического эндометрия в сравнении с группой контроля. Повышенная экспрессия СОХ-2 увеличивает синтез простагландинов и последующее нарушение баланса ароматазы и фактора роста эндотелия сосудов. Подобные нарушения выступают ведущими факторами в генезе адгезии, инвазии, имплантации и пролиферации эктопического эндометрия.
Альтернативные теории возникновения эндометриоза связаны с целомической матаплазией, которая часто ассоциируется с теорией патологической индукции, при которой возникает нарушение на этапе эмбриогенеза мюллерова протока.
Однако Kodaman обращает внимание и на роль стволовых клеток в патогенезе эндометриоза, хотя он же отмечает, что на сегодняшний день ни одна теория не в состоянии полностью объяснить механизм формирования данного заболевания. Например, хотя 90% женщин демонстрируют ретроградную менструацию, эндометриоз развивается лишь у небольшого количества пациенток из данной группы. Очевидно, как полагает Kodaman, это указывает на некую предрасположенность к имплантации отторгнутых клеток эндометрия в брюшной полости у некоторых женщин. Автор утверждает, что в циклическом восстановлении ткани эндометрия определена роль популяции стволовых клеток, которые являются источником его физиологической регенерации. Кроме того, отмечается высокая роль стволовых клеток в формировании патологического неоангиогене-за de novo и дальнейшей инвазии очагов эктопического эндометрия.
Факторы риска эндометриоза представлены длинным перечнем, в котором присутствуют, помимо прочих, и неблагоприятные экологические условия и оксидативный стресс с интенсивным образованием токсических веществ, а также, как оказалось, трудовая деятельность в ночные часы. К наиболее значимым факторам, обусловливающим имплантацию клеток эндометрия, мигрировавших в брюшную полость, относят первичную иммунопатологическую воспалительную реакцию, которая создает наиболее благоприятную почву для адгезии и инвазии эктопированных клеток эндометрия; длительность менструального кровотечения и состояние цервикального канала (при его сужении объем ретроградной крови возрастет) и маточно-трубного интерстициально-го угла; повышенная жизнеспособность эндометриоидных клеток (в эндометриоидных очагах под влиянием ароматазы
происходит синтез эстрадиола, таким образом, эндометри-оидные импланты могут совершенно автономно продуцировать эстрогены, и в условиях локальной гиперэстрогении стимулировать свой рост и прогрессирующее развитие. Кроме того, гиперэстрогеновый фон также поддерживается благодаря дефициту прогестерона, обусловленному пониженной экспрессией прогестероновых рецепторов.
Интересно, что Кс^атап выделяет еще несколько риска развития эндометриоза: генетические факторы, низкий индекс массы тела, употребление алкоголя, курение, расовая принадлежность, раннее менархе или позднее наступление менопаузы и другие экзогенные факторы [2].
Luisi и соавт. [6] обращают внимание на нарушения ней-роэндокринного баланса, которые коррелируют с высокой экспрессией гормонов стресса при эндометриозе. По их мнению, увеличение выброса кортикотропинсвязывающего рилизинг-гормона, гипофизарного адренокортикотропного гормона и глюкокортикоидов надпочечников, а также других стрессозависимых нейропептидов и иммунных медиаторов способствует прогрессированию заболевания.
Результатами своего исследования автор доказал повышенную концентрацию гормона роста в очагах эндометриоза по сравнению с таковой в клетках нормального эпителия. Удивительно, что высокий уровень данного протеина ассоциируется с прогрессированием эндометриоза: автор полагает, что он не только индуцирует клеточную пролиферацию, но и ослабляет межклеточные связи, вследствие чего отдельные клетки приобретают способность освобождаться от контактов и свободно мигрировать в близлежащие ткани. Неудивительно, что другими исследованиями тоже выявлены свидетельства различного уровня экспрессии рилизинг-фактора гормона роста (GHRH) и рилизинг-фактора SV 1 в эндометриоидных очагах на разных стадиях эндометриоза, что позволяет предполагать участие гормона роста в развитии заболевания [6].
Таким образом, патогенез эндометриоза - многофакторный, наличие единственной первопричины - сомнительно, в основе формирования лежат различные механизмы миграции отторгнутых клеток эндометрия: во время ретроградной менструации, метапластических изменений, гормонально зависимой экспрессии генов в эутопическом эндометрии, иными факторами персистирования заболевания являются наследственные с возможными эпигенетическими влияниями, проявляющимися под воздействием факторов окружающей среды.
Современные методы ведения эндометриоза. Определяющим фактором при выборе вариантов менеджмента является возраст женщины, особенно важно учитывать репродуктивные планы. Следует помнить, что заболевание влияет на функции многих органов и систем, а его клинические манифестации - лишь верхушка айсберга разноплановых нарушений организма. До сих пор не разработаны универсальные алгоритмы лечения, соответственно, подход к выбору метода ведения должен принимать во внимание индивидуальные особенности пациенток, клинические фенотипы и расположения очагов, иммунологических и гормональных изменений. Соответственно, целью лечения может быть купирование болевого синдрома, удаление эндо-
метриоидных очагов, сохранение фертильности или оптимизация условий для успешного применения вспомогательных репродуктивных технологий и улучшения качества жизни.
Kodaman высказывает аналогичное мнение о том, что выбор тех или иных методов ведения пациенток с эндо-метриозом обусловлен плейотропными проявлениями данного заболевания, а также индивидуальными особенностями конкретной пациентки. В целом, как отмечает он, возможности медикаментозной терапии ограничены, если речь идет о поддержании фертильности, так как механизм воздействия медикаментозных средств подразумевает подавление стероидогенеза. Вспомогательные репродуктивные технологии зачастую могут преодолеть последствия эндометриоза даже без предварительного хирургического вмешательства [2].
Согласно Ezzati и Carr, выбор адекватного менеджмента эндометриоза обусловлен характером и выраженностью симптомов данного заболевания. В частности авторы полагают, что лечение бесплодия, причиной которого является эндометриоз, ассоциируется со вспомогательными репродуктивными технологиями и/или хирургическим вмешательством. В то же время методы медикаментозного и хирургического вмешательства также эффективны для уменьшения выраженности болевого синдрома, ассоциированного с эндометриозом, хотя каждый из них имеет свои преимущества и недостатки. Авторы ссылаются на ряд клинических исследований и обзоров, которые продемонстрировали эффективность хирургических методов в купировании болевого синдрома, однако, отмечают Ezzati и Carr, наиболее серьезным поводом для беспокойства оказался краткосрочный эффект от хирургического вмешательства: риск рецидива составляет около 60% уже в течение 1 года после первой операции, а необходимость повторной хирургии составляет до 50% в течение последующих 5 лет. Еще одним серьезным недостатком хирургии является риск повреждений в области мочеточников, а также ректовагинальной области при глубоком инфильтративном эндометриозе [4].
Andres и соавт. также солидарны во мнении о том, что выбор тактики ведения больных эндометриозом обусловливается манифестацией симптомов, причем возможны разные подходы в зависимости от выраженности тазовых болей и продолжительности бесплодия. Как и в лечении любого хронического заболевания, продолжительный курс терапии является императивным и должен быть направлен на подавление и контроль роста эндометриоидных очагов [3].
Медикаментозная терапия направлена на уменьшение выраженности симптомов, предотвращение прогрессирова-ния заболевания, а также возможного его рецидивирования после хирургического вмешательства. При применении медикаментозной терапии речь идет не о пациентках с бесплодием, так как медикаментозные методы лечения подавляют овуляцию и ингибируют пролиферацию эндометрия, так как изложенные процессы являются одним из условий для нормальной имплантации. Пациенткам с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, наиболее часто показаны вспомогательные репродуктивные методики, а также хирургическое вмешательство, которые увеличивают шансы наступления беременности. Таким образом, медикаментоз-
ное лечение может рутинно использоваться в качестве адъ-ювантной терапии по отношению к хирургическому лечению до или после операции, в качестве отдаленного курса лечения после хирургического вмешательства или может входить в разработанную долгосрочную стратегию лечения в целях профилактики рецидивов эндометриоза.
Ввиду того, что эндометриоз является эстроген-зависимым заболеванием, медикаментозные методы ведения подразумевают применение лекарственных средств, которые либо подавляют экспрессию эстрогена, как, например, аго-нисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) + возвратная гормонотерапия, левоноргестрел-рилизинг внутриматочная система (ЛНГ ВМС), ингибиторы ароматазы (как правило, при тяжелой рефрактерной боли, связанной с ректовагинальным эндометриозом), а также прямые средства, подавляющие экспрессию эстрогена, в частности про-гестины, андрогены, нестероидные противовоспалительные средства, анальгетики и новые средства, такие как селективные модуляторы рецепторов эстрогена. При грамотном применении указанные медикаментозные средства не только устраняют симптомы, но и способствуют регрессу эндометриоидных очагов и сопутствующих им иммунно-зависимых изменений [1].
Многие медикаментозные методы лечения индуцируют аменорею, обусловленную с тем, чтобы уменьшить диссе-минацию новых эндометриоидных очагов, вызвать атрофию эндометрия.
Сравнительная оценка эффективности средств консервативного лечения эндометриоза показала, что они обладают сходным потенциалом терапевтического воздействия, но совершенно различной возможностью для долговременного использования, в то время как именно длительность сегодня является одним из главных требований к медикаментозной терапии.
Rizner обращает внимание на то, что успешное применение средств медикаментозной терапии было бы желательно на ранних стадиях заболевания, так как это позволило бы улучшить качество жизни пациенток, купировать локальное воспаление, формирование спаек, предотвратить бесплодие. Однако настолько своевременное применение терапии потребовало бы обязательного регулярного обследования, однако, отмечает автор, несмотря на существование более 100 потенциальных биомаркеров в крови и моче, до настоящего момента ни один из них не был одобрен и не имеет доказательной базы для клинического применения [5]. По мнению Rizner, перитонеальная жидкость, полученная методом лапароскопии, может выступать как один из биомаркеров для диагностики эндометриоза. Эта точка зрения подтверждается данными многочисленных испытаний, которые могли бы служить основой для дальнейших исследований на предмет потенциальных биомаркеров для мало-инвазивной диагностики. Rizner также высказывает точку зрения о том, что, возможно, стоило бы разработать полу-инвазивный тест на эндометриоз на основе перитонеальной жидкости, забор которой можно было бы осуществлять методом трансвагинальной ультразвуковой пункционной аспирации. По мнению Rizner, перитонеальная жидкость, полученная в ходе пункции, могла бы стать объектом для
малоинвазивной диагностики, способствующей морфологической классификации эндометриоза на ранней стадии, когда оперативный метод диагностики проблематичен, а также источником прогностических маркеров, позволяющих предположить бесплодие и рецидивирование заболевания [5].
Консервативное лечение
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. Нестероидные противовоспалительные средства рассматриваются как препараты терапии первой линии лапароскопически подтвержденного эндометриоза. Их достоинствами являются сравнительно низкая стоимость, хорошая переносимость, доступность. Механизм их действия подразумевает подавление производства простагландинов эндометрия, снижая таким образом воспаление и боль. Ряд исследований доказал их эффективность в лечении дис-менореи у пациенток без эндометриоза, однако данные об эффективности данных препаратов при облегчении тазовых болей, вызванных эндометриозом, ограниченны.
Прогестины также рассматриваются как средства терапии первой линии. Они стимулируют регрессирование эндометриоидных очагов сразу путем воздействия на некоторые механизмы, включающие подавление пролиферации, деци-дуализацию эндометрия, индуцирование атрофии, подавление экспрессии рецепторов эстрадиола, также действуют аналогично ингибиторам ароматазы. В высоких дозах прогестины также ингибируют овуляцию. На данный момент существует несколько доступных прогестинов с разными способами применения, наиболее распространено перо-ральное применение. Медроксипрогестерона ацетат (МПА) также доступен к применению в виде депо, внутримышечно или подкожно каждые 3 мес. Andres и соавт. также выделяют данные препараты - МПА и дезогестрел - как наиболее распространенные фармакологические средства, хотя и отмечают их нежелательные побочные эффекты, обусловленные способностью данных препаратов неспецифично связываться с андрогенными и глюкокортикоидными рецепторами. Однако новое поколение прогестинов представляется более перспективным, по мнению данного автора, в частности в качестве такого многообещающего средства приводится селективный прогестин IV поколения -диеногест [3].
Небезынтересные данные получены Linsay и соавт. по применению диеногеста как препарата, эффективность которого была подтверждена двумя параллельными рандомизированными контролируемыми исследованиями, проведенными в Японии и Европе. Полученные данные продемонстрировали высокую эффективность и хорошую переносимость препарата по сравнению, например, с агонистами ГнРГ. Диеногест - это синтетическое производное нортесто-стерона-19 с выраженным гестагенным, но минимальным андрогенным или глюкокортикоидным действием. Рекомендована суточная доза 2 мг перорально. В этой низкой дозе препарат эффективно купирует обусловленную эндометриозом боль: дисменорею, диспареунию, тазовую боль, что вызвано атрофией эндометриоидных очагов. Эффективность
и переносимость диеногеста остаются высокими в течение терапии продолжительностью до 1 года, а также в течение более чем 6 мес после прекращения терапии [1].
Рассматривая возможности выбора прогестинов как средства медикаментозной терапии, Ezzati и соавт. отмечают, что они подавляют фолликулогенез и овуляцию, а также вызывают децидуализацию эутопического и эктопического эндометрия, антиангиогенезис, оказывают противовоспалительный эффект и ингибируют матриксные металло-протеиназы. В качестве средств, получивших наибольшее распространение, авторы называют норэтиндрона ацетат и диеногест, наиболее популярные в Европе и Японии, а также МПА, которая получила широкое распространение в США. Побочные эффекты данных препаратов аналогичны таковым от применения оральных контрацептивов, хотя риск развития венозного тромбофлебита существенно ниже. В качестве других средств авторы называют даназол - производное 17 а-этинилтестостерона [4].
Левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная система. Левоноргестрел - активное действующее вещество в ЛНГ ВМС, применяется в основном как средство контрацепции, а также в лечении меноррагии. ЛНГ ВМС локально выпускает по 20 мг левоноргестрела в сутки в течение 5 лет и при этом переносится значительно лучше, чем другие прогестины. Эффективность ЛНГ ВМС также отмечена в уменьшении выраженности тазовых болей при эндометриозе в ректовагинальной клетчатке. По результатам, полученным в ходе многоцентрового клинического исследования, эффективность ЛНГ ВМС оказалась аналогичной в терапии болевого синдрома при эндометриозе, как и ГнРГ, но без побочных гипоэстрогенемических эффектов. Положительный эффект ЛНГ ВМС в лечении дисменореи, вероятно, связан со снижением образования простагландинов в эндометрии. Кроме того, согласно полученным данным, после введения ЛНГ ВМС существенно снизилась экспрессия сосудистого эндотели-ального фактора риска в эутопических железах и в строме эндометрия, свидетельствующая об усилении ангиогенеза.
В целом, делает вывод Lindsay и соавт., прогестины хорошо переносятся, однако выраженность их побочных эффектов сокращает длительность их применения у отдельных групп пациенток [1]. По своему основному действию -антипролиферативному - все прогестины схожи, отличается лишь диеногест, который обладает наиболее выраженной способностью индуцировать апоптоз эктопических эндометриоидных очагов, воздействуя на основные звенья патогенеза эндометриоза. Диеногест блокирует фермент экспрессию ароматазы, что лишает эктопические импланты возможности пролиферировать и скрываться от иммуноком-петентных клеток, нарушает патологический неоангиогенез. Использование диеногеста в отличие от агонистов ГнРГ связано с меньшим количеством побочных эффектов, таких как прорывные маточные кровотечения, «приливы» и потеря минеральной плотности костной ткани. С последним побочным эффектом особенно связано длительное применение МПА. Кроме того, женщины, получающие терапию прогестинами, отмечают увеличение массы тела, нерегулярные маточные кровотечения, набухание молочных желез, ухудшение метаболического профиля и акне. Тем не менее на основе выше-
описанных средств можно подобрать оптимальный по дозировке и продолжительности курс медикаментозного лечения для каждой конкретной пациентки [1].
Комбинированные гормональные контрацептивы.
Терапия комбинированными гормональными контрацептивами подразумевает применение прогестина и эстрогена перорально, трансдермально и вагинально. Комбинация эстрогена и прогестина подавляет овуляцию, что обусловливает снижение выработки эстрогена на фоне пониженного риска образования эндометриом. Применение эстрогенов уменьшает выраженность побочных эффектов, связанных с применением прогестинов, таких как акне и нерегулярные кровотечения, что повышает переносимость такого вида терапии. Возможно цикличное и продолжительное применение комбинированных гормональных контрацептивов. Кроме того, продолжительное применение комбинированных гормональных контрацептивов также эффективно в снижении риска послеоперационного рецидивирования симптомов и образования новых эндометриом. Однако пока до конца не ясно, стимулирует ли прием комбинированных гормональных контрацептивов глубокое инвазирование и про-грессирование заболевания, или же, напротив, пациенткам с глубоким эндометриозом, как правило, прописывают такую терапию. Тем не менее препараты данной группы относятся к терапии первой линии. [1]
Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона. Как отмечает Lindsay и соавт., агонисты ГнРГ являются наиболее распространенным средством медикаментозной терапии в США и считаются «золотым стандартом». Интересно, что на фоне беременности и родов симптомы эндометриоза нивелируют, соответственно, в ходе ряда исследований было доказано, что аменорея способствует уменьшению активности эндометриоидных гетеротопий. Данный эффект достигается применением агонистов ГнГР как средств, выключающих циклический выброс половых стероидов. Возможно ин-траназальное, подкожное и внутримышечное применение, причем наиболее популярным считается форма депо, в течение одного или трех месяцев. По сравнению с терапией комбинированными гормональными контрацептивами терапия агонистами ГнРГ более эффективна в редукции болевого синдрома, однако она и более дорогостоящая и ассоциируется с более выраженными побочными эффектами. Агонисты ГнРГ вызывают состояние медикаментозной менопаузы, и поэтому их применение ассоциируется с характерными для этого состояния клиническими проявлениями: приливами жара и обильным потоотделением (отмечают до 90% пациенток), нарушением сна, урогенитальными симптомами (50-60% пациенток), потерей минеральной плотности костной ткани (более выражено, чем при естественной менопаузе, - примерно 1% в месяц), снижением либидо (35-45% пациенток), головными болями, депрессиями, резкими переменами настроения, набором веса (18%). Самым критичным среди описанных побочных эффектов представляется потеря минеральной плотности костной ткани - именно этот фактор ограничивает применение агонистов ГнРГ выше 6 мес, если только не применять возвратную терапию, которая частично компенсирует эффекты снижения уровня эстрогена без активации образования новых эндометрио-
идных очагов или возобновления болевого синдрома. Восстановление минеральной плотности костной ткани может продолжаться до 24 мес после прекращения терапии, однако у пациенток, получающих возвратную терапию, этот процесс идет быстрее. Хотя возвратная терапия играет ключевую роль в безопасности и переносимости терапии агонистами ГнРГ, она увеличивает стоимость такого и без того дорогого лечения, соответственно, требуются более безопасные и лучше переносимые медикаментозные средства. Кроме того, агонисты ГнРГ нельзя применять долговременно, поэтому их относят к терапии второй линии, когда в конкретной клинической ситуации препараты первой линии -прогестины и комбинированные гормональные контрацептивы неэффективны.
Антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона. Как справедливо отмечает Lindsay и соавт., достижение желаемого гипоэстрогенного эффекта может занять недели после начала применения агонистов ГнРГ, так как повышение гона-дотропинов фактически может вызвать усиление симптомов первые 4-6 нед терапии, особенно если терапия началась в первые дни менструального цикла, как, впрочем, это и рекомендуется. Более быстрый эффект достигается применением антагонистов ГнРГ, которые блокируют действие рецепторов ГнРГ в гипофизарных гонадотропных клетках и вызывают немедленное подавление синтеза и гонадо-тропных рилизинг-факторов. Такое незамедлительное воздействие приводит к гораздо более быстрому снижению уровня эстрадиола, а также обеспечивает более быстрый терапевтический эффект. Если говорить о побочных эффектах, по сравнению с терапией агонистами ГнРГ они настолько менее выражены, что можно обойтись без возвратной терапии. Доступные на сегодняшний день антагонисты ГнРГ одобрены исключительно для лечения бесплодия, однако лечение ими продолжительное. Терапия эндометриоза данной группой препаратов пока не одобрена, хотя в данный момент проводятся активные исследования, касающиеся безопасности и эффективности их применения в лечении симптомов эндометриоза.
В частности Lindsay и соавт. приводят данные по препарату элаголикс, который относится к средствам краткосрочного перорального применения для лечения тазовых болей, вызванных эндометриозом. Действие элаголикса на ось гипоталамус-гипофиз-яичники зависит от дозировки препарата и ассоциируется с частичным либо полным подавлением функции яичников в низких и высоких дозах соответственно. Способность данного препарата регулировать степень угнетения функции яичников тесно связана с выраженностью побочных эффектов, хотя на эффективность самого препарата в терапии эндометриоза это не влияет. Кроме того, в низкой дозировке (150 мг/сут) элаголикс не подавляет овуляцию, что обеспечивает около 5% случаев наступления беременности в год. В проводимых исследованиях применялись 2 дозировки данного препарата - 150 и 250 мг, в контрольной группе применялось плацебо. Во всех трех группах пациентки отметили такие побочных эффекты, как головные боли, тошнота и панические атаки, а также приливы жара примерно одинаковой интенсивности. На 12-й неделе применения элаголикса в дозировке 250 мг у пациенток дан-
ной группы было зафиксировано существенное снижение минеральной плотности костной ткани в позвоночнике по сравнению с нормой, однако его степень была ниже, чем на 12-й неделе применения терапии агонистами ГнРГ (минус 1,632 и минус 3% соответственно). В группе, принимавшей элаголикс по 150 мг/сут, также было отмечено снижение минеральной плотности костной ткани, хотя и незначительное. Через 24 мес применения терапии элаголиксом существенное снижение минеральной плотности костной ткани было отмечено в обеих группах. Уровень эстрадиола у пациенток в обеих группах зафиксирован как соответствующий частичному подавлению функции яичников; пациентки, получавшие элаголикс, отметили более длительные менструальные циклы на фоне менее продолжительных менструальных кровотечений и уменьшение частоты прорывных кровотечений по сравнению с группой, получавшей плацебо. После прекращения терапии произошло быстрое восстановление нормального менструального цикла, что является несомненным преимуществом для пациенток, планирующих беременность.
Рассуждая о выраженности побочных эффектов, в частности самого важного из них - снижения минеральной плотности костной ткани, Linsay и соавт. ссылаются на исследование Carr и соавт., в котором участвовали 252 женщины. 1-я группа получала терапию МПА методом депо в дозировке по 104 мг каждые 12 нед, во 2-й группе применялся элаголикс по 75 мг дважды в сутки либо по 150 мг/сут единовременно в течение 24 нед, а затем следовал 24-недельный перерыв. Потеря минеральной плотности костной ткани составила 2,2% во всех группах, однако среди пациенток, принимавших по 75 мг дважды в день, этот показатель оказался немного ниже, возможно, ввиду того что двукратный прием элаголикса вызвал более сильное снижение концентрации эстрадиола. Во всех группах было достигнуто примерно одинаковое облегчение болевого синдрома, однако побочные эффекты оказались менее переносимыми в группе, принимавшей МПА методом депо, особенно - прорывные маточные кровотечения. На данный момент исследования для оценки эффективности и безопасности применения элаголикса продолжаются [1].
Элаголикс также оказался в фокусе внимания M. Ezzati и B.R. Carr, которые рассматривают данный препарат как передовое средство в классе антагонистов ГнГР, так как в отличие от его предшественников на основе пептидов он имеет непептидную структуру, что делает возможным его пероральный прием. Авторы отмечают, что в свою очередь фазы I и II клинических испытаний наглядно показали безопасность элаголикса и его эффективность как средства снижения производства эстрогена и, как следствие, уменьшения выраженности болевого синдрома, обусловленного эндометриозом [4].
Ингибиторы ароматазы применялись при лечении эстрогенозависимого рака груди у женщин постменопау-зального возраста и зарекомендовали себя как относительно безопасное средство у этой группы пациенток. Считается, что данные препараты блокируютя конверсию овариальных и адреналиновых андрогенов в эстрогены, продуцируя таким образом гипоэстрогенную среду. Результаты клинических
случаев позволяют предположить, что ингибиторы аромата-зы также способствуют регрессии эндометриоидных очагов и облегчению болевого синдрома у женщин менопаузально-го возраста. Так как случаи рецидивов после наступления менопаузы достаточно редки, налицо явная недостаточность клинических исследований в данной возрастной группе, т.е. безопасность применения данного препарата пока остается недостаточно ясной [1].
Ингибиторы ароматазы не только подавляют овуляцию у женщин перименопаузального возраста. Напротив, эта группа препаратов применяется к пациенткам, страдающим бесплодием, для индукции овуляции. Из-за временного подавления синтеза эстрогена происходит повышенное высвобождение фолликулостимулирующего гормона гипофизом, что оказывает на овуляцию стимулирующий эффект. Следовательно, применение ингибиторов ароматазы у пациенток перименопаузального возраста должно сочетаться с другими видами терапии, угнетающими образование ре-тенционных кист и овуляцию, в частности, терапии проге-стинами, комбинированными оральными контрацептивами или агонистами ГнРГ.
Антагонисты рецепторов прогестерона и селективные модуляторы прогестероновых рецепторов. Лечебный эффект антагонистов прогестерона связан с их способностью связываться с прогестероновыми рецепторами, блокируя их действие. Мифепристон обладает свойствами как антагонистов прогестерона, так и глюкокортикоидных антагонистов и обычно используется для прерывания беременности, так как он нарушает взаимодействие гисто-архитектоники между эндометрием и плодом, подавляя нормальную функцию эндометрия и вызывая его атрофию. Улипристал ацетат обладает менее выраженными свойствами глюкокортикоидных антагонистов и используется как средство для срочной контрацепции. Селективные модуляторы прогестероновых рецепторов оказывают смешанное действие агонистов/антагонистов прогестерона на эндометрий, однако действие данной группы препаратов в лечении эндометриоза пока находится в стадии развития и изучения.
Поскольку терапия прогестинами подавляет прогресси-рование эндометриоза и его симптомов, вполне обоснованно было бы ожидать, что терапия антагонистами прогестерона будет способствовать развитию заболевания. Однако было обнаружено, что антагонисты прогестерона и селективные модуляторы прогестероновых рецепторов вызывают аменорею и атрофию эндометриальных желез. Любопытно, что при этом на концентрации эстрадиола в сыворотке крови данный эффект никак не сказывается. Использование данной группы препаратов также снижает продукцию про-стагландинов, что также может способствовать купированию болевого синдрома, в частности результаты нескольких исследований показали эффективность мифепристона в лечении тазовых болей, обусловленных эндометриозом. Рандомизированное контролируемое клиническое исследование препарата изопринозин (в стадии II) продемонстрировало его эффективность в купировании тазовых болей и дисме-нореи при суточной дозе 5 мг или более, хотя превышение дозы в 10 мг приводило к изменению характера менстру-
ального цикла. Эффекты на овуляцию не были четкими и не зависели от дозировки. Пациентки, принимавшие изопри-нозин, продемонстрировали хорошую переносимость, серьезных побочных эффектов не зафиксировано. Несмотря на эти многообещающие результаты, дальнейшее развитие данного препарата было прекращено. Очевидна необходимость дальнейших исследований для оценки эффективности применения селективных модуляторов прогестероновых рецепторов [1].
Антагонисты прогестерона и селективные модуляторы прогестероновых рецепторов вызывают уникальные морфологические изменения в эутопическом эндометрии -ассоциированные с модуляторами рецепторов прогестерона. Эти изменения включают асинхронный рост стромы и желез, псевдодецидуализацию, а также присутствие увеличенных кистозных желез без очевидной гипертрофии или атипии. Долгосрочные эффекты подобных изменений пока не известны.
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов.
Данная группа препаратов демонстрирует комбинированное действие агонистов/антагонистов с учетом специфики тканей в зависимости от очага поражения. На сегодняшний день существует несколько препаратов данной группы, применяемых при лечении рака груди и остеопороза. Как правило, они не блокируют эстрогеновые рецепторы в костной ткани, таким образом снижая риск остеопороза, ассоциирующийся с применением других лекарственных средств.
Ралоксифен оказывает на эндометрий аналогичный эффект, как и у антагонистов. Lindsay и соавт. приводят данные клинического исследования, проведенного Stratton и соавт., в котором приняло участие 93 пациентки предменопаузаль-ного возраста, получавшие ралоксифен в качестве средства послеоперационной терапии. Контрольная группа получала плацебо. У пациенток, получавших ралоксифен, рецидиви-рование болевого синдрома произошло быстрее, чем у пациенток, получавших плацебо.
Базедоксифен - еще один селективный модулятор эстрогеновых рецепторов, исследования данного препарата проводились на мышах. Результаты экспериментального исследования показали, что размеры эндометриоидных очагов существенно уменьшились, что дает основание предполагать более высокую эффективность данной группы препаратов по сравнению с ралоксифеном.
При лечении остеопороза у пациенток постменопаузаль-ного возраста некоторые клиницисты добавляют эстроген, чтобы уменьшить выраженность гипоэстрогеновых побочных эффектов, таких как приливы жара. Хотя нескольких исследователей заинтересовал вопрос, не вызовет ли такая комбинированная терапия развитие гиперплазии эндометрия, поэтому был проведен ряд экспериментальных исследований на мышах. В своем обзоре Lindsay и соавт. ссылаются на результаты исследования, проведенного Naqvui и соавт., которые изучали действие комбинированной терапии базедоксифеном и эстрогенами. Цель данного исследования выявление потенциального риска развития гиперплазии эндометрия после применения вышеизложенной терапии. Было установлено, что подобная комбинировання
терапия не является фактором развития гипертензивной энцефалопатии, однако она эффективно уменьшает размеры эндометриоидных очагов. Действительно, комбинация базедоксифена и конъюгированного лошадиного эстрогена в терапии эндометриоза у женщин постменопаузально-го возраста не вызывает ни пролиферации эндометрия, ни маточных кровотечений. Несмотря на неудачный опыт применения ралоксифена, базедоксифен может оказаться более перспективным селективным модулятором эстрогеновых рецепторов, однако требуются дальнейшие клинические исследования.
Оперативное лечение
На 12-м Всемирном конгрессе по эндометриозу (Сан-Паулу, Бразилия, 30 апреля - 3 мая 2014 г.) эксперты Всемирного общества по эндометриозу (WES) основное внимание уделили не биологическим основам эндометриоидных поражений, как было ранее, а многочисленным проблемам пациенток с этим заболеванием. Подчеркивалась необходимость максимально ранней диагностики и лечения с целью предотвращения формирования синдрома хронической тазовой боли и прогрессирования заболевания в тяжелые формы, которые могут потребовать исключительно радикальной хирургической коррекции. Хотя хирургические методы применяются как для диагностики, так и для лечения эндометриоза (так, по мнению Rizner, визуальная оценка состояния органов малого таза в ходе оперативного вмешательства является единственно надежным диагностическим методом - «золотым стандартом диагностики» [5]), они также могут применяться рефрактерно для хирургического лечения болевого синдрома, а также при лечении бесплодия, вызванного эндометриозом. Лапароскопия является стандартным хирургическим методом. Целями вмешательства являются оптимальное удаление видимых и глубоких очагов эндометриоза, восстановление нормальной анатомии и предотвращение образования спаек. Данные обширного мета-анализа свидетельствуют о том, что оперативная лапароскопия эффективно снижает болевой синдром у 100, 70 и 40% женщин с умеренной, средней и минимальной степенью выраженности заболевания, соответственно, хотя возобновление симптомов варьирует от 20 до 40% случаев при первой и последующих оперативных вмешательствах [2]. Напротив, как абсолютно справедливо отмечает Kodaman, следует избегать повторных хирургических вмешательств, если есть риск образования спаек и снижения овариального резерва. Исходя из имеющихся данных, согласно Kodaman, не существует доказательной базы, свидетельствующей в пользу применения радикальной хирургии (полного иссечения) против менее инвазивных методов, в частности абляции эндометрия, хотя эксцизия позволяет провести полноценное морфологическое исследование, а также удалить более глубоко расположенные эндометриомы. Видимо, по этой причине многие клиницисты, насколько возможно, отдают предпочтение именно этому методу.
Rizner также называет хирургическое лечение в качестве наиболее распространенного метода терапии эндоме-триоза [5].
Следует отметить, что оптимальное хирургическое удаление глубоко расположенных очагов эндометриоза требует тщательного планирования операции, включая предоперационную подготовку кишечника. Если эндометриоидные очаги инвазировали в кишечник, что встречается у 3,8-37% женщин с диагностированным эндометриозом, в ходе операции может потребоваться резекция кишечника. Хотя, как отмечает Kodaman, если даже при неполной резекции эн-дометриом возможно послеоперационное лечение симптомов посредством агонистов ГнРГ, предоперационная диагностика должна проводиться особо тщательно в специализированном центре, чтобы по возможности обеспечить максимальный эффект от оперативного вмешательства и предотвратить рецидивирование заболевания. При выборе оперативного вмешательства как метода терапии эн-дометриоза следует помнить, что необходимость повторной хирургии возникает в 50% случаев в течение 5 лет после первой операции. Данное явление обусловлено высокой жизнеспособностью эктопических клеток эндометрия, которые даже в незначительном количестве после удаления эндометриоидного импланта способны прогрессировать в совершенно новый очаг. Более того, доказано, что эндометриоидные импланты могут самостоятельно продуцировать эстрогены, создавая, таким образом, гиперэстрогенную среду, способствующую их росту и развитию на фоне дефицита прогестерона и способностью эктопированных очагов без иммунного ответа.
Медикаментозная терапия эндометриоза может привести к стабилизации размеров эндометриоидных кист, но тем не менее требуется хирургическое вмешательство, если размер эндометриом сохраняется на фоне выраженности ассоциированных с ними симптомов. Даже при бессимптомном течении болезни, если размер эндометриом превышает 4 см, показано хирургическое вмешательство, хотя бы для морфологической верификации.
До сих пор гистерэктомия с придатками является самым радикальным, но в то же время самым эффективным методом, дающим минимальный риск рецидивирования заболевания. Тем не менее, риск невозможно исключить полностью, случаи персистенции болевого синдрома составляют от 10 до 15%, при 3-5% вероятности его прогрессирования в будущем [2]. G. Chernuha [1] считает, что гормональная терапия не может полностью заменить хирургическое лечение, поскольку ни один вид терапии не излечивает эндометриоз. Автор [1] рекомендует для лечения глубокого инфильтратив-ного эндометриоза применить оба подхода - хирургический и медикаментозный, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки
Послеоперационная терапия. Медикаментозная терапия эндометриоза купирует болевой синдром, однако не гарантирует полноценной регрессии эндометриоидных очагов, поэтому закономерными результатами часто оказываются возобновление и персистирование симптомов после прекращения медикаментозного лечения. Для достижения более длительного эффекта большинству пациенток требуется хирургическое вмешательство, которое не только позволяет более точно поставить диагноз, но и избавиться от видимых эндометриоидных очагов. Доказана эффек-
тивность лапароскопического удаления эндометриоидных очагов как средство купирования тазовых болей, данное мнение основано на результатах нескольких рандомизированных контролируемых клинических исследований, а также подтверждается данными базы Кокрана, согласно которым снижение интенсивности болевого синдрома и тяжести дисменореи были существенно выше после лапароскопии, в ходе которой проводилась абляция эндометриоидного очага. Хотя даже хирургическое вмешательство до конца не гарантирует отсутствие рецидивов: они зафиксированы у 50% всех пациенток и у 70% пациенток с тяжелой формой эндометриоза спустя 5 лет после операции. Даже если все видимые эндометриоидные очаги были удалены хирургическим путем, факторы, способствовавшие развитию эндометриоза, остаются, соответственно, возможен рецидив заболевания и возобновление симптомов. Послеоперационная медикаментозная терапия должна быть направлена на снижение воздействия этих факторов и призвана устранять рецидивирование как заболевания, так и его симптомов, а также снизить риск повторного хирургического вмешательства. В этом направлении применяются различные средства: ЛНГ ВМС, в частности, эффективно препятствует возобновлению симптомов на 1 год в сравнении с эффектом плацебо. Шансы на возобновление болевого синдрома у женщин, которым была проведена постановка ЛНГ ВМС в ходе исследования, составили 0,14, хотя уже после 1 года боли возобновились, несмотря на присутствие ЛНГ ВМС. Послеоперационное применение агонистов ГнРГ при тяжелом эндометриозе эффективно подавляет симптомы в течение 1 года, однако применение данного вида терапии связано с и вышеописанными побочными эффектами.
Эффективность послеоперационной медикаментозной терапии в отношении снижения частоты рецидивов достигается лишь при ее продолжительном применении. Если курс терапии прерывается, риск рецидива остается без изменений. Доля рецидивирования у пациенток, не получивших медикаментозного послеоперационного лечения, примерно составляет 20% в течение 1 года с момента хирургического вмешательства, а у пациенток, получивших подобную терапию, - 20% после 1 года после прекращения терапии, т.е. через 2 года после операции соответственно.
Материал и методы
В литературе в публикациях 2014 г. появился термин «связывающая терапия» (bridge treatment), подразумевающая создание медикаментозного «мостика» между хирургическим лечением и планируемой беременностью, позволяющего пациентке сохранить репродуктивную функцию. Механизм действия гормональной терапии состоит в подавлении гонадотропной функции гипофиза с последующим торможением синтеза стероидов в яичниках и пролифера-тивных процессов в эндометрии и эндометриоидных гетеро-топиях. Andres и соавт. приводят результаты недавнего исследования, целью которого было сравнение эффективности диеногеста в разной дозировке. В ходе многоцентрового рандомизированного слепого исследования сравнивалась
эффективность терапии суточными дозами 1, 2 и 4 мг в течение 24 нед. В первом исследовании было рандомизировано 68 женщин, получавших 1 мг препарата в сутки (4 пациентки), 2 мг в сутки (29 пациенток) и 4 мг в сутки (35 пациенток) для лечения эндометриоза (диагноз был подтвержден с помощью лапароскопии) с I по III стадии. 57 (83,8%) участниц завершили курс. После данного клинического лечения пациентки вновь были подвергнуты диагностической лапароскопии для оценки стадии заболевания по стандарту rASRM. Группа, получавшая по 1 мг диеногеста в сутки, была исключена из исследования, так как состояла всего из 4 пациенток, у которых отмечались нерегулярные вагинальные кровотечения. Возраст пациенток, получавших по 2 и 4 мг диеногеста в сутки, был более менее одинаковым (27,6+7,3 и 31,7±6,2 лет соответственно), остальные факторы (вес, индекс массы тела) и стадия заболевания также были аналогичными. В обеих группах отмечено существенное снижение степени распространенности эндометриоза (оценку проводили по шкале rASRM) с незначительными статистическими колебаниями, выраженность побочных эффектов также была сопоставимой: боль в нижней части спины - 10,3% в группе, получавшей по 2 мг/сут, по сравнению с 5,9% в группе, получавшей по 4 мг/сут, усталость - 10,3 против 2,9% соответственно, боли при дефекации - 6,9 против 5,9% соответственно, боли в молочных железах - 3,4 против 11,8% соответственно. В группе, получавшей диеногеста по 2 мг/сут, также было отмечено небольшое повышение массы тела (63+8,9 кг на начальном этапе и 63,7+8,8 кг после терапии), аналогичный эффект наблюдался и в группе, получавшей по 4 мг/сут, впрочем, через некоторое время этот эффект исчез в обеих группах. Исходя из полученных данных оптимальной суточной дозой диеногеста можно считать 2 мг [3].
В другом аналогичном исследовании сходной продолжительностью применения более обширной группе пациенток также предлагалось по 1, 2 и 4 мг диеногеста в сутки соответственно, уменьшение выраженности симптоматики было составило 63,8, 66,7 и 73,2%, однако здесь также оценивался уровень концентрации эстрадиола, который составил 310, 137 и 96 пмоль/л соответственно. Исходя из полученных данных наиболее адекватной дозировка диеногеста также была признана 2 мг/сут.
Е22аУ и Сагг, которые выделяют элаголикс как новое эффективное средство медикаментозной терапии, приводят данные клинических испытаний по данному препарату: первые данные о клинических испытаниях на волонтерах были опубликованы еще в 2009 г., и уже тогда по данным этих исследований была продемонстрирована эффективность данного препарата в подавлении гонадотропинов и эстрадиола. В исследовании приняли участие 55 здоровых пациенток перименопаузального возраста. Изучалось действие элаголикса в различной дозировке при однократном приеме по 25, 50, 100, 200 и 400 мг перорально. Соответственно, как только безопасность препарата была клинически доказана, было начато производство препарата в указанной дозировке для приема 1 раз в сутки в течение 7 дней, а также в дозировке по 100 мг для приема 2 раза в сутки в течение 7 дней. У пациенток, принимавших элаго-
ликс 1 раз в сутки, независимо от дозировки (от 25 до 400 мг) уровень лютеинизирующего гормона заметно снижался (до 22-35% от первоначального уровня) в течение 4 ч после приема препарата. После наступления максимального эффекта уровни лютеинизирующего гормона полностью возвращались к норме в течение последующих 24 ч. Аналогичный подавляющий эффект наблюдался и в отношении уровня фолликулостимулирующего гормона, хотя он был менее выражен (62-71% от исходных значений в течение 8-12 ч после приема препарата). Столь различные эффекты на уровни лютеинизирующего и фолликулости-мулирующего гормонов объясняются более длительным периодом полураспада фолликулостимулирующего гормона. Прием элаголикса в дозировке 50, 200 и 400 мг вызывал снижение уровня сывороточного эстрадиола до 42-65% от исходного уровня в течение 24 ч после приема. Прием элаголикса в дозировке 25 мг не оказывал аналогичного выраженного эффекта, а разница при приеме препарата в дозировке 100 мг оказалась статистически не значимой. Во всех группах уровень эстрадиола возвращался к норме в течение 48 ч [4].
В целом, по мнению Е22аУ и Сагг, элаголикс обладает достаточным профилем безопасности и переносимости, что подтверждается результатами клинических испытаний как в группе, принимавшей препарат, так и в контрольной группе, принимавшей плацебо. Наиболее распространенными побочными эффектами среди пациенток, принимавших по 150 мг препарата в день, оказались приливы жара (10,3%), тошнота (7,4%) и головные боли (5,9%). При терапии в течение 6 мес выраженность каждого перечисленного побочного эффекта в среднем возросла на 10%. Применение элаголикса снизило период вагинальных кровотечений с 23 до 14% спустя 8 нед после начала терапии. У приблизительно 25% пациенток, принимавших по 150 мг элаголикса в сутки зафиксирована аменорея на 8-й неделе после начала терапии, хотя процент уменьшился до 7,6 после 24 нед. После 12 нед терапии элаголиксом возникают небольшие, но ощутимые изменения минеральной плотности костной ткани позвоночника, которые становятся более выраженными как в позвоночнике, так и в бедренных костях спустя 24 нед. Процент наступления беременности составил в среднем 5% в год (при дозировке 150 мг в сутки). Данный факт обусловлен тем, что степень подавления стерои-догенеза ассоциируется с дозой препарата и не является столь выраженной, как при терапии другими аналогами ГнГР. 2 наступившие беременности закончились рождением здоровых младенцев в положенный срок. Одна беременность закончилась выкидышем, еще одна - рождением младенца с трахеопищеводным свищом, хотя ни одну из описанных патологий исследователи не ассоциировали с приемом элаголикса. Еще одна беременность закончилась рождением младенца с волчьей пастью. Доклинические испытания элаголикса не выявили тератогенных эффектов при терапии любой из указанных дозировок. Пристальное рассмотрение вышеуказанных врожденных дефектов не позволяет ассоциировать их возникновение с приемом элаголикса, тем не менее доказательная база, однозначно опровергающая такую взаимосвязь, отсутствует [4], что свидетельствует
о необходимости дальнейших исследований. На момент написания обзора авторами Ezzati и Carr препарат элаголикс находился в III стадии клинических испытаний, начатых в 2012 г. (Violet PETAL, предполагалось участие до 875 пациенток в клиниках США, Канады и Пуэрто-Рико) и в 2013 г. (Solstice, предполагалось участие 788 женщин в 200 центрах, окончание данного исследования ожидается в 2016 г.).
Отбор и анализ исследований
Для обзора современного состояния проблемы менеджмента эндометриоза (новые знания о патогенезе заболевания и эффективности различных методов терапии) проведен анализ баз данных PunMed, EMBASE, MedLine, Cochrane и отобраны международные обзоры авторов за 2015-2016 гг., наиболее крупных рандомизированных контролируемых исследований в этой области, в том числе представлен анализ систематических обзоров из библиотеки Кокран, где описаны РКИ, в которых сравнивается применение различных медикаментозных методов при лечении эндометриоза.
Результаты
Все авторы солидарны во мнении, что распространенность эндометриоза глобально растет (сегодня в мире им страдает каждая 10-я женщина репродуктивного возраста), в то время как ни один из доступных на сегодняшний день методов терапии не позволяет полноценно лечить заболевание. Медикаментозная терапия направлена на снижение выраженности симптомов, а не на лечение самого заболевания, а хирургические методы терапии не гарантируют устранение возможности рецидива и необходимости повторного оперативного вмешательства в будущем [5]. Согласно данным, представленным на Глобальном консенсусе 2013 г., каждая 2-я женщина после хирургического лечения эндометриоза имеет показания к повторному оперативному вмешательству. Максимальный период непрерывной терапии фармакологическими средствами - 6 мес. Сравнительная оценка эффективности средств медикаментозной терапии показала, что они обладают сходным потенциалом, но совершенно разной возможностью для долговременного применения, поэтому выбор того или иного средства, а также длительности лечения обусловлены выраженностью побочных эффектов и общей переносимостью препарата, так как именно длительность применения сегодня является основным требованием к средствам медикаментозной терапии. В качестве средств медикаментозной терапии первой линии следует рассматривать комбинированные оральные контрацептивы, прогестины, нестероидные противовоспалительные средства; в качестве средств второй линии - аго-нисты ГнРГ (обязательно применение возвратной терапии), ЛНГ ВМС. Если в течение 6 мес терапии медикаментозной лечение не дает эффекта, показано оперативное вмешательство. Послеоперационная медикаментозная терапия обязательна, хотя ее эффект возможен только при долгосрочном применении.
Обсуждение
Принимая во внимание тот факт, что все доступные на сегодняшний день фармакологические средства терапии болевого синдрома, ассоциированного с эндометри-озом, сравнимы по эффективности воздействия, а также то, что практически в большинстве случаев наблюдается рецидив симптомов после прекращения терапии, выбор конкретного средства обусловливается выраженностью побочных эффектов при применении, особенно когда речь идет о долгосрочной терапии [4]. В то же время, отмечают Ezzati и Carr, хотя эндометриоз, несомненно, является эстроген-зависимым заболеванием, исходя из теории критических значений уровней эстрогенов, представленной в 1990 г., абсолютное подавление эстрогеногенеза отнюдь не является императивным для максимального купирования болевого синдрома, если в качестве метода терапии используется создание гипоэстрогенного состояния. Данная модель имеет принципиальное значение, поскольку она подразумевает возможность поддерживать сывороточный уровень эстрадиола между значением, более низким, чем требуется для роста эндометриоидных имплантов, и значением достаточным, чтобы снизить выраженность побочных эффектов, таких как снижение минеральной плотности ткани, приливы жара и вагинальной сухости [4].
Терапевтические цели лечения симптомного эндо-метриоза прежде всего подразумевают купирование симптомов, а также предотвращение прогрессирования и рецидивирования заболевания. К сожалению, ни один из существующих на сегодняшний день методов терапии, будь то хирургический или гормональный, либо их комбинация, не обеспечивает полного излечения или хотя бы долгосрочного купирования болевого синдрома. Консервативная лапароскопическая хирургия (резекция или абляция эндометриоидных очагов) эффективно устраняет симптомы у 80% пациенток, однако всего лишь на 1 год. В каждый последующий год по меньшей мере у 10% пациенток отмечается рецидивирование симптомов, а к 5-му году после операции у более 50% пациенток регистрируется выраженность симптомов и рецидивирование заболевания [4], которые в совокупности являются кандидатами для повторного оперативного вмешательства или медикаментозной терапии, причем последняя, хотя она эффективно контролирует выраженность симптомов, максимальный срок ее применения составляет 1 год из-за побочных эффектов и экономической рентабельности. Менее дорогостоящи и лучше переносится гормональные контрацептивы, которые хотя и неэффективны в лечении симптомного эндометриоза, выступают как вполне эффективное противорецидивное средство после полной хирургической резекции или абляции эндометри-ом. Для пациенток, получивших хирургическое лечение и не имеющих целью забеременеть, рекомендуется либо терапия низкодозированными гормональными контрацептивами, либо терапия ЛНГ ВМС, чтобы индуцировать аменорею или гипоменорею до тех пор пока женщина не захочет реализовать свои репродуктивные планы, либо пока не примет решение о радикальном хирургическом вмешательстве (гистерэктомии). Наиболее вероятно, что такой подход может снизить
частоту хирургических вмешательств, а также показания к применению более агрессивной и более дорогостоящей терапии.
Несмотря на наличие новых терапевтических опций для медикаментозного лечения эндометриоза, существуют определенные препятствия в разработке нового лекарственного средства, которое удовлетворяло бы всем заявленным выше целям. Прежде всего, несмотря на то что в ходе доступных клинических испытаний средство может зарекомендовать себя как эффективное, количество этих испытаний ограничено их стоимостью и логистикой долгосрочного последующего наблюдения. Как уже неоднократно подчеркивалось, эндометриоз является хроническим заболеванием, которое типично регрессирует после наступления менопаузы, однако систематическая терапия критична для эффективного лечения симптомов и уменьшения риска повторного оперативного вмешательства. По мнению Lindsay и соавт., невозможно разработать исследование, которое бы однозначно показало, какие терапевтические возможности гарантируют эффективность и безопасность применения в долгосрочной перспективе.
Антагонисты прогестерона, мифепристон и улипристал доступны с точки зрения стоимости терапии, однако в дозировке, превышающей необходимую для терапии эндометриоза и ассоциированного с его симптоматикой. Поэтому становится очевидна необходимость терапии данными препаратами, специально разработанной и протестированной схемой для лечения эндометриоза. Печально, что исследования такого рода не получают должной поддержки ввиду основного вектора их применения для прерывания беремен-
ности и как средств срочной контрацепции. Антагонисты прогестерона и селективные модуляторы прогестероновых рецепторов с недавних пор изучаются на предмет их разнопланового использования в гинекологии, в частности для целей долгосрочной контрацепции, лечения аномальных маточных кровотечений, а также как предоперационное лечение лейомиомы матки [1].
Заключение
Эндометриоз - это достаточно распространенное заболевание, поражающее женщин репродуктивного возраста и влияющее на качество жизни и фертильность. В качестве терапии первой линии целесообразно использовать медикаментозные средства, в первую очередь для купирования болевого синдрома, в то время как к хирургическим методам разной степени инвазивности следует прибегать в диагностических целях либо когда доказана неэффективность терапии фармакологическими средствами. Несмотря на то что в 50% случаев показано повторное оперативное вмешательство ввиду рецидивирования и персистенции симптомов, следует с осторожностью отнестись к ней, во избежание возможных рисков ятрогенного генеза, включая повторное формирование спаек и повреждение ткани яичников, что может в дальнейшем повлиять на фертильность [2]. Таким образом, стремление к максимально радикальному удалению всех эндометриоидных очагов любой ценой должно уступить место подходу, ориентированному на потребности пациенток, для которых, помимо сохранения фертильности, наибольшее значение имеет лечение болевых симптомов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Оразов Мекан Рахимбердыевич - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перина-тологии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Sarah F. Lindsay, Danielle E. Luciano, Anthony A. Luciano. Emerging therapy for endometriosis // Expert Opin. Emerging Drugs. 2015. Vol. 20, N 3. doi: 10.1517/14728214.2015.1051966, 2015 Informa UK, Ltd. ISSN 1472-8214, e-ISSN 1744-7623.
2. Pinar H. Kodaman. Current strategies for endometriosis management // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2015. URL: http://dx.doi. org/10.2016/j.ogc.2014.10.005.
3. Marina de Paula Andres, Livia Alves Lopes, Edmund Chada Baracat, Sergio Podgaec. Dienogest in the treatment of the endometriosis: systematic review // Arch. Gynecol. Obstet. 2015. Vol. 292, N 3. P. 523529. doi: 10.1007/s00404-015-3681-6.
4. Mohammad Ezzati, Bruce R. Carr. El.agol.ix, a novel, orally bioavailable GnRH antagonist under investigation for the treatment of endometriosis-related pain // Womens Health. 2015. Vol. 11, N 1. P. 19-28. doi: 10/2217/ WHE.14.68. ISSN 1745-5057.
5. Tea Lanisnik Rizner. Diagnostic potential of peritoneal fluid biomarkers of endometriosis // Expert Rev. Mol. Diagn. 2015. Vol. 15, N 14. P. 557-580. doi: 10.1586/14737159.2015.1015994.
6. Stefano Luisi, Alessandra Pizzo, Serena Pinzauti, Errico Zupi et al. Neuroendocrine and stress-related aspects of endometriosis // Neunoendocrinol. Lett. 2015. Vol. 36, N 1. P. 15-23.
