CC BY
138
СОВРЕМЕННЫЕ СХЕМЫ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИИ HELICOBACTER PYLORI: СТРАТЕГИЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ, ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ
Маев И. В., Андреев Д. Н., Самсонов А. А., Велиев А. М.
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России
MODERN SCHEMES OF ERADICATION THERAPY OF INFECTION HELICOBACTER PYLORI: STRATEGY OF DIFFERENTIATED APPLICATION, EFFICIENCY AND SAFETY
Maev I. V., Andreev D. N., Samsonov A. A., Veliev A. M. Moscow state medical- dentistry University n.a. A.I. Evdokimov
Маев Игорь Вениаминович — доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, доктор медицинских наук, заслуженный врач РФ, заслуженный деятель науки РФ
Андреев Дмитрий Николаевич — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии
Самсонов Алексей Андреевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних боле и гастроэнтерологии
Велиев Артур Мамедович — соискатель кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии
Резюме
В соответствии с современными консенсусными рекомендациями, выбор схемы эрадикационной терапии (ЭТ) должен базироваться на сведениях о распространенности резистентных штаммов H. pylori к кларитромицину и ме-тронидозолу (включая двойную устойчивость к этим препаратам) в конкретном регионе мира. В регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину (<15 %) классическая тройная терапия рассматривается в качестве терапии первой линии и может назначаться эмпирически. Висмут-содержащая квадротерапия является альтернативной. В регионах с высокой резистентностью к кларитромицину (>15 %) рекомендуется применение висмут-содержа-щей квадротерапии или квадротерапии без препаратов висмута («одновременная» терапия). В регионах с высоким показателем двойной резистентности как кларитромицину, так и метронидазолу, рекомендуется висмут-содержа-щая квадротерапия в качестве ЭТ первой линии. Среди методов оптимизации, позволяющих значительно повысить эффективность ЭТ, можно выделить: добавление препарата висмута в схемы ЭТ (на 10-20 %), использование реба-мипида в схемах ЭТ (на 11,9 %), использование адъювантной терапии с применением пробиотиков (на 8,1-14,1 %) и использование двойных доз ингибиторов протонной помпы (на 8 %), а также повышение комплаенса пациентов, своевременный контроль за эффективностью терапии и использование адекватных доз препаратов с доказанной эффективностью. Достоверное снижение частоты побочных явлений на фоне проводимой ЭТ достигается только с использованием адъювантной терапии с применением пробиотиков.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, эрадикационная терапия, резистентность Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 140 (4): 103-110 Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2017; 140 (4): 103-110
Введение
С позиций современной медицины, инфекция Helicobacter pylori (H. pylori) является ведущим этиопатогенетическим фактором в развитии целого ряда заболеваний гастродуоденальной зоны, включая хронический гастрит, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лим-фому, а также аденокарциному желудка как кишечного, так и диффузного типа [1-3]. Помимо этого, к настоящему моменту имеются доказательства ассоциации инфекции H. pylori с развитием ряда экстрагастродуоденальных патологий, представленных железодефицитной анемией неуточненной
олезней
Андреев
Дмитрий Николаевич
Andreev Dmitriy N. [email protected]
этиологии, идиопатической тромбоцитопениче-ской пурпурой и дефицитом витамина В [3-5]. Согласно современным консенсусным положениям своевременная диагностика инфекции H. pylori и последующее эффективное лечение оказывают положительный эффект на течение и прогноз вышеперечисленных заболеваний, а также позволяют регрессировать их риск развития [3, 6-8].
Основным принципом лечения и профилактики заболеваний, ассоциированных с инфекцией H. pylori, является принцип эрадикации микроорганизма, подразумевающий полное уничтожение
вегетативных и кокковых форм бактерии в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишке [1,2]. На настоящий момент в рамках лечения H. pylori-ас-социированных заболеваний применяется большое количество протоколов эрадикационной терапии (ЭТ), обязательным компонентом которых являются антибактериальные препараты и ингибиторы протонной помпы (ИПП). Согласно современным представлениям, показаниями для выявления и лечения инфекции H. pylori являются следующие состояния:
• необследованная диспепсия;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• MALT-лимфома желудка (вне зависимости от стадии);
• подготовка к длительной терапии нестероидными противовоспалительными препаратами, включая ацетилсалициловую кислоту;
• подготовка к длительной терапии ИПП;
• атрофия/кишечная метаплазия/дисплазия, выявленные при гистологическом исследовании слизистой оболочки желудка;
• лица, имеющие родственников (1-й степени родства), страдающих, оперированных или умерших от рака желудка;
• железодефицитная анемия неясного генеза (после тщательного исключения других возможных причин);
• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
• болезнь Менетрие.
Важно отметить, что сегодняшний этап изучения инфекции H. pylori связан с негативным трендом снижения эффективности классических схем ЭТ, коррелирующим с ростом резистентных к антибиотикам штаммов бактерии в популяции [1, 2]. Основываясь на этих данных, современные рекомендации, включая консенсус Маастрихт V (2015 г.), Торонтский консенсус (2016 г.) и консенсус Американской коллегии гастроэнтерологов (2017 г.) регламентируют дифференцированный подход к назначению конкретной схемы ЭТ в зависимости от уровня региональной резистентности микроорганизма и локальных данных об эффективности различных режимов ЭТ [3, 7, 8]. В настоящей статье мы рассмотрим не только современную стратегию выбора схем ЭТ, но и конкретные протоколы ан-тихеликобактерной терапии, проанализировав их эффективность и безопасность.
Стратегия дифференцированного выбора схем ЭТ в зависимости от уровня резистентности в популяции
К сегодняшнему дню предложено значительное количество различающихся по составу и длительности лечения схем ЭТ: тройная терапия с клари-тромицином, тройная терапия с метронидазолом, висмут-содержащая квадротерапия, квадротера-пия без препаратов висмута, последовательная терапия, фторхинолон-содержащая тройная терапия, фторхинолон-содержащая квадротерапия, гибридная терапия (табл. 1).
В соответствии с рекомендациями Европейского агентства лекарственных средств, применяемых для лечения бактериальных инфекций, выделяют три категории инфекций в зависимости от их чувствительности к кларитромицину: чувствительные (резистентность 0-10 %), непостоянно чувствительные (10-50 %), и устойчивые (более 50 %). Инфекция H. pylori в настоящее время относится ко второй категории, за исключением стран Северной Европы. Принимая во внимание региональные различия порогом между высоким и низким уровнем
резистентности H. pylori к кларитромицину принято считать 15 % [3].
Главным образом, выбор схемы ЭТ, согласно материалам консенсуса Маастрихт V (2015 г.), основывается на сведениях о распространенности резистентных штаммов H. pylori к кларитромицину и метронидозолу (включая двойную устойчивость к этим препаратам) в конкретном регионе мира (табл. 2). Эта рекомендация обусловлена тем, что при наличии резистентности микроорганизма к назначаемому антибиотику неизбежно снижается эффективность схем ЭТ [3, 9]. Резистентность к кларитромицину снижает эффективность тройной и последовательной схем ЭТ. Резистентность к метронидазолу снижает эффективность последовательной схемы ЭТ. Двойная резистентность как кларитромицину, так и метронидазолу, снижает эффективность последовательной и гибридной схем, а также квадротерапии без препаратов висмута [10].
Таблица 1.
Детализация протоколов ЭТ
Название протокола ЭТ
Содержание протокола ЭТ
Классическая тройная терапия с кларитромицином Классическая тройная терапия с метронидазолом
ИПП+амоксициллин+кларитромицин ИПП+амоксициллин+метронидазол
Висмут-содержащая квадротерапия
ИПП+метронидазол+тетрациклин+препарат висмута
Квадротерапия без препаратов висмута («одновременная терапия»)
ИПП+амоксициллин+кларитромицин+метронидазол
Последовательная терапия
ИПП+амоксициллин (первые 5 дней) и ИПП+ клари-тромицин+метронидазол (последующие 5 дней)
Фторхинолон-содержащая тройная терапия (тройная терапия с левофлоксацином)
ИПП+амоксициллин+левофлоксацин
Фторхинолон-содержащая квадротерапия
ИПП+ амоксициллин+левофлоксацин+препарат висмута
Гибридная терапия
ИПП+амоксициллин (первые 5-7 дней) и ИПП+ амок-сициллин+кларитромицин+метронидазол (последующие 5-7 дней)
Низкая резистентность к кларитромицину (<15 %)
Первая линия Тройная терапия с кларитромицином Висмут-содержащая квадротерапия
Вторая линия _ Фторхинолон-содержащая тройная/ква-Висмут-содержащая квадротерапия дротерапия
Высокая резистентность к кларитромицину (>15 %)
Низкая резистент- т т „ . , _ „,. Низкая двойная резистентность (<15 %) ность к метронидазолу Высокая двойная резистентность (>15 %)
Первая линия Тройная терапия Висмут-содержащая Квадротерапия без с метронидазолом квадротерапия препаратов висмута Висмут-содержащая квадротерапия
Вторая линия Висмут-содержащая Висмут-содержащая квадротерапия Фторхинолон- квадротерапия Фторхинолон-содержащая трой-ная/квадротерапия
Фторхинолон-содержащая трой-ная/квадротерапия
ная/квадротерапия
Фторхинолон-содержащая трой-ная/квадротерапия
Таблица 2.
Схемы ЭТ инфекции H. pylori, регламентированные консенсусом Маастрихт V в зависимости от уровня региональной резистентности к антибактериальным препаратам
В регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину (<15 %) тройная терапия с данным антибактериальным препаратом рассматривается в качестве терапии первой линии и может назначаться эмпирически. Висмут-содержащая квадротерапия является альтернативной. В регионах с высокой резистентностью к кларитромицину (>15 %) рекомендуется применение классической висмут-содержащей квадротерапии или квадро-терапии без препаратов висмута («одновременная» терапия). В регионах с высоким показателем двойной резистентности как кларитромицину, так и метронидазолу, рекомендуется висмут-со-держащая квадротерапия в качестве ЭТ первой линии [3].
В случае неэффективности вышеперечисленных схем первой линии предполагается эпмпи-рическое назначение схем второй линии ЭТ без определения антибиотикорезистентности (табл. 2). В случае неэффективности классической тройной
Сравнительная оценка эффективности и
Тройная терапия с кларитромицином. Тройная терапия с кларитромицином остается наиболее востребованной схемой ЭТ в большинстве регионах мира. В то же время за последние годы эффективность вышеуказанной схемы существенно снизилась [9]. Согласно последним метаанализам эффективность тройной схемы ЭТ находится на уровне около 69-77 % [11-13]. Учитывая данную негативную тенденцию консенсус Маастрихт V и североамериканские консенсусы рекомендуют применение этого протокола ЭТ только в регионах с низкой резистентностью к кларитромицину [3, 7, 8]. Помимо этого, не рекомендуется использование этой схемы у лиц, ранее получавших терапию макролидами в рамках лечения других заболеваний [8].
Частота побочных явлений на фоне применения тройной терапии с кларитромицином достигает 24 % при 14 дневных курсах терапии [14]. Наиболее частыми побочными явлениями, развивающимся у пациентов, является дисгевзия (нарушение восприятия вкуса), тошнота и диарея.
Тройная терапия с метронидазолом. Применение тройной терапии с метронидазолом востребовано в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину, но низкой резистентностью к метронидазолу [3]. Согласно последнему
терапии рекомендуется классическая квадротерапия с препаратами висмута или тройная/ква-дро терапия с включением фторхинолонов. При неэффективности классической квадротерапии с препаратами висмута рекомендуется применение фторхинолон-содержащей тройной/квадро терапии. Неэффективность квадротерапии без препаратов висмута («одновременная» терапия) позволяет эмпирически рассматривать квадро-терапию с препаратами висмута или фторхино-лон-содержащую тройную/квадро терапию как схемы второй линии [3].
У пациентов с лекарственной аллергией на антибиотики пенициллинового ряда, в регионах с низкой резистентностью к кларитромицину, в качестве терапии первой линии может использоваться схема ИПП+кларитромицин+метронидазол. В регионах с высокой резистентностью штаммов микроорганизма к кларитромицину предпочтительнее применять висмут-содержащую квадротерапию.
безопасности схем ЭТ
метаанализу эффективность этого протокола лечения составляет 70,1 % [13]. При этом удлинение протокола лечения и использование более высоких доз метронидазола позволяет повысить эффективность лечения до 80 %.
Побочные явления при применении тройной терапии с метронидазолом развиваются у 30 % больных [13]. При этом выраженные побочные явления, требующие прекращения курса ЭТ, наблюдаются лишь у 1,4 % пациентов.
Висмут-содержащая квадротерапия. Висмут-содержащая квадротерапия наравне с тройной терапией с кларитромицином является наиболее распространенным протоколом эрадика-ции H. pylori во всем мире [15]. В целом считается, что эффективность квадротерапии с препаратами висмута несколько превышает 80 % порог [2]. При этом в двух независимых метаанализах было показано, что эффективность этого протокола лечения как схемы первой линии находится на уровне 77,6-78,3 %, и это вполне сопоставимо с эффективностью классической тройной терапии [12, 16]. Одним из лимитирующих факторов к широкому применению этой терапии является недоступность препаратов висмута и тетрациклина в ряде стран [17].
Частота побочных явлений на фоне применения 10-ти и 14-ти дневных курсов висмут-содержащей квадротерапии составляет 23 % [14]. Использование этой схемы ЭТ влечет за собой риск развития таких побочных явлений, как головная боль, тошнота, дис-колорация зубов и металлический привкус во рту.
Квадротерапия без препаратов висмута. Целый ряд исследователей рассматривают квадротерапию без препаратов висмута как одну из наиболее перспективных схем ЭТ в эпоху роста антибиотикоре-зистентности [17-19]. В рамках данной схемы ЭТ применяется сразу три антибактериальных препарата, обуславливающих различное альтерирующее действие на клетки H. pylori. Метаанализ, включивший 19 исследований с участием 2090 больных, продемонстрировал высокую эффективность рассматриваемой схемы, равную 88 % [19]. Обновленный метаанализ 2015 г. подтверждает высокий уровень эрадикации H. pylori при применении квадротерапии без препаратов висмута (86,7 %) [20]. Согласно североамериканским консенсусам, квадротерапия без препаратов висмута наравне с висмут-содер-жащей квадротерапией являются приоритетными протоколами ЭТ первой линии [7, 8].
Использование квадротерапии без препаратов висмута как правило характеризуется умеренной частотой развития побочных явлений, составляющей в среднем 24 % [14]. У пациентов могут наблюдаться тошнота, дисгевзия, металлический привкус во рту, сухость во рту, диарея, головная боль и повышение АСТ и АЛТ в сыворотке крови.
Последовательная терапия. Последовательная терапия остается одной из наиболее изучаемых схем ЭТ во всем мире, несмотря на то, что резистентность к кларитромицину оказывает существенной влияние на ее эффективность [3]. Интерес к последовательной терапии обусловлен ее комплексных механизмом действия на микроорганизм. В течение первого этапа применения протокола уничтожаются кларитромицин-рези-стентные штаммы H. pylori и большая часть бактерий на поверхности слизистой, а в течение второго этапа - прочие, в том числе в глубине желудочных ямок и адгезированные на эпителии [21, 22]. Помимо этого, амоксициллин во время первого этапа применения данного протокола приводит к значительному снижению бактериальной нагрузки и редукции образования в бактериальной клетке трансмембранных рефлюксных каналов для выведения антибиотиков, что значительно повышает эффективность последующего применения кларитромицина и метронидазола / тинидазола [23, 24]. Согласно результатам двух метаанализов эффективность последовательной терапии составляет примерно 84 % [11, 25].
Оптимизация схем ЭТ
В настоящее время вопросы оптимизации разработанных схем ЭТ являются чрезвычайно важной клинической задачей. Наиболее изученным способом повышения эффективности ЭТ является пролонгация курса до 14 дней, позволяющая повысить эффектвиность эрадикации примерно на 5 % [31]. Согласно положениям консенсуса Маастрихт V (2015 г.) и Торонтского консенсуса (2016 г.)
При применении последовательной терапии риск развития побочных явлений, несмотря на наличие трех антибактериальных препаратов в ее составе, несколько ниже по сравнению с классическими схемами, так как каждый из этих препаратов применяется не более 5 дней. Общая частота побочных явлений составляет 22 % [14]. При этом к наиболее частым побочным явлениям при применении данной схемы можно отнести дисгевзию, металлический привкус во рту, тошноту и головную боль.
Тройная терапия с левофлоксацином. Тройная терапия с левофлоксацином является довольно эффективной в рамках ЭТ как первой линии, так и второй линии, однако быстропрогрессирующий паттерн резистентности микроорганизма к фтор-хинолонам лимитирует широкое использование этого протокола [3, 8]. Согласно последнему ме-таанализу эффективность данной схемы ЭТ как терапии первой линии составляет 80,7 % [26].
Применении тройной терапии с левофлоксацином, как правило, характеризуется хорошим профилем безопасности. При 7-ми дневных курсах терапии побочные явления развиваются лишь у 15 % пациентов [14]. К наиболее частым побочным явлениям при применении данной схемы ЭТ можно отнести тошноту, диарею, головную боль, инсомнию, а также повышение АСТ и АЛТ в сыворотке крови.
Гибридная терапия. Гибридная схема ЭТ рассматривается как одна из наиболее эффективных схем наряду с квадротерапией без препаратов висмута. Механизм комплексного антихелико-бактерного действия гибридной терапии аналогичен последовательной терапии и детерминируется одновременно тремя антибактериальными препаратами [27]. Согласно нескольким метаа-нализам эффективность гибридной терапии составляет 88,5-91,2 % [28-30]. Однако этот показатель имеет существенные региональные отличия и требует дальнейшей валидации в различных популяциях.
Несмотря на высокую эффективность гибридная терапия отличается субоптимальным профилем безопасности. Частота побочных явлений при применении этой схемы ЭТ варьирует от 26 до 32,9 %, находясь в зависимости от длительности курса лечения [14, 28-30]. Тем не менее, лишь в 2,5 % случаях требуется прекращение курса ЭТ в связи с развитием выраженных побочных явлений [28]. Как правило у пациентов отмечается тошнота, дисгевзия, металлический привкус или сухость во рту, а также диарея.
Сводные данные по эффективности и безопасности современных схем ЭТ приведены в таблице 3.
и рекомендаций ACG (2017 г.) длительность ЭТ с использованием классической тройной и квадротерапии должна быть пролонгирована до 14 дней, в случае если отсутствуют локальные данные о приемлемой эффективности более коротких курсов терапии [3, 7, 8].
Согласно результатам метаанализа, проведенного A. Villoría и соавт., двойные дозы ИПП дают
Схема Эффективность Частота побочных явлений
Тройная терапия с кларитромицином 68,9 %-77,1 % 21-24 %
Тройная терапия с метронидазолом 70,1 % 30 %
Висмут-содержащая квадротерапия 77,6-78,3 % 23 %
Квадротерапия без препаратов висмута 86,7-88 % 24 %
Последовательная терапия 84,1-84,3 % 22 %
Тройная терапия с левофлоксацином 80,7 % 15-27 %
Гибридная терапия 88,5-91,2 % 26-32,9 %
Таблица 3.
Современные схемы ЭТ: эффективность и безопасность
Примечание:
представлены результаты наиболее релевантных мета-анализов.
в среднем 8 % преимущества над стандартными дозами ИПП в схемах ЭТ [32]. Обоснованность концепции о необходимости более мощной антисекреторной терапии для повышения уровня эрадикации нашла свое отражение и в другом ме-таанализе, включавшем 35 исследований (5998 пациентов). Данная работа показала достоверные преимущества более мощного в плане антисекреторного эффекта рабепразола над ИПП первых генераций в схемах ЭТ (ОШ 1,21; 95 % ДИ: 1,021,42) [33]. Скорость метаболизма, а соответственно и эффективность ИПП в первую очередь детерминирована полиморфизмом гена, кодирующего изоформу системы цитохрома Р450 - CYP2C19 [31, 34, 35]. В зависимости от типов мутаций CYP2C19 популяцию можно подразделить на 4 феноти-пические группы: «быстрые», «промежуточные», «медленные» и «ультрабыстрые» метаболизаторы [34, 36]. Пациенты с фенотипом «быстрых» и «ультрабыстрых» метаболизаторов осуществляют ускоренный метаболизм ИПП, а, следовательно, антисекреторный эффект от приема ИПП у них имеет меньшую выраженность, чем у пациентов с фенотипами «промежуточных» и «медленных» метаболизаторов [31, 35, 36]. Менее выраженный антисекреторный эффект у «быстрых» и «ультрабыстрых» метаболизаторов определяет низкую эффективность эрадикационной терапии инфекции H. pylori у лиц этих фенотипов [35-37]. Так, в мета-анализе Padol S. и соавт. была продемонстрирована более высокая эффективность эрадикационной терапии у пациентов с фенотипами «медленных» (88,9 %) и «промежуточных» (82,7 %) метаболизаторов по сравнению с «быстрыми» (70,9 %) [38]. Оригинальный рабепразол (Париет®) преимущественно метаболизируется неэнзиматическим путем, за счет чего обладает более стабильным профилем фармакокинетики (наименьший разброс показателя AUC в зависимости от генотипа), в меньшей степени зависящим от полиморфизмов CYP2C19 [31, 37, 39]. Париет® обеспечивает более предсказуемый и устойчивый антисекреторный эффект по сравнению с другими ИПП. Это важное свойство особенно ценно при проведении ЭТ у пациентов с реактивным типом метаболизма, что может требовать увеличения стандартных дозировок ИПП, зависящих от метаболической система цитохрома P450, что, в свою очередь, может увеличивать риск побочных явлений и нежелательных межлекарственных взаимодействий [1, 40, 41]. Согласно результатам метаанализа Tang H. L. и соавт., рабепразол-содержащие схемы тройной ЭТ имеют минимальные различия в эффективности между различными генетически-детерминированными
вариантами метаболизма [42]. По положению консенсуса Маастрихт V (2015 г.), предпочтительное использование рабепразола обосновано в странах Европы и Северной Америки, где высока распространенность фенотипа «быстрых» метаболизаторов [3]. Это же касается и нашей страны, где распространенность фенотипа «быстрых» метаболизаторов составляет 32,65 %, а «ультрабыстрых» -39,75 % [43].
Важно отметить, что целесообразность применения оригинального рабепразола (Париета®) в схемах ЭТ объясняется также собственной антихели-кобактерной активностью препарата, подавляющей подвижность микроорганизма. Действительно, в исследовании в in vitro было продемонстрировано, что рабепразол и его активный метаболит тиоэ-фир более чем в 64 раза эффективнее омепразола в редукции двигательной активности H. pylori [44]. Более того, в другом исследовании был показан выраженный подавляющий эффект рабепразола и его метаболита - тиоэфира на рост и двигательную активность кларитромицин-резистентных штаммов H. pylori, многократно превышающий таковой у омепразола [45]. Достаточно показательно, что Париет® является наиболее эффективным ИПП, в существенной степени снижающим минимальные ингибирующие концентрации антибиотиков в схемах ЭТ при воздействии на мультирезистент-ные штаммы H. pylori, подавляя резистентный потенциал микроорганизма [46]. В одном из недавних исследований было показано, что рабепразол-со-держащие схемы тройной ЭТ позволяют добиваться эффективности превышающей 90 % у пациентов, инфицированных полирезистентными штаммами микроорганизма [47].
Отдельным аспектом ведения пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями является рациональная фармакотерапия в условиях коморбидности. В частности, в случае соче-танного приема НПВП в этой когорте пациентов многократно повышаются риски развития эро-зивно-язвенных изменений гастродуоденальной зоны и их осложнений [48]. Так, риск развития язвенных дефектов у пациентов, инфицированных H. pylori и принимающих НПВП, составляет 61,1 (9,98-373) в сравнении с лицами контроля [49]. В свою очередь риск язвенного кровотечения в этой когорте пациентов повышен в 6,13 раз [49]. Известно, что H. pylori негативно влияет на слизистый барьер и соотношение муцинов, облегчая колонизацию и персистирование инфекции, прием же НПВП снижает секрецию слизи и муцинов в слизистой оболочке желудка, что может приводить к развитию НПВП-индуцированной
гастропатии [48, 50, 51]. Париет®, как составляющая часть ЭТ, обладает доказанным дополнительным цитопротективным эффектом, заключающимся в увеличении синтеза и концентрации муцинов и слизи в желудке, более чем в 2 раза в течении 7 дней [52, 53]. Таким образом, использование данного препарата в схемах ЭТ особенно целесообразно в группе пациентов, получающих двойную антиагрегантную терапию [51].
В рамках оптимизации существующих схем ЭТ целесообразно добавление препаратов висмута в их состав [31]. Висмута трикалия дицитрат обладает выраженным прямым и опосредованным антихеликобактерным действием за счет целого спектра механизмов. ВТД нарушает обменные процессы внутри бактерии, в первую очередь за счет альтерации метаболизма железа и никеля [54, 55]. Нарушение обменных процессов приводит к снижению синтеза АТФ, белка и компонентов мембраны H. pylori [54-56]. Последние данные демонстрируют, что добавление препарата висмута в состав схем ЭТ приводит к повышению эффективности лечения на 10-20 %, при этом наиболее значительный прирост эффективности (на 30-40 %) достигается при воздействии на резистентные штаммы микроорганизма [56-58]. Недавние работы российских авторов также наглядно демонстрируют, что добавление ВТД повышает эффективность эрадикации примерно на 20 %, подчеркивая актуальность данного способа оптимизации ЭТ [59, 60]. Аналогично, использование другого гастропротектора - ребамипида в схемах ЭТ позволяет повысить эффективность лечения на 11,9 % [61].
На сегодняшний день сразу несколько метаана-лизов демонстрируют, что добавление пробиоти-ков на основе Saccharomyces boulardii, Lactobacillus spp., а также Bifidobacterium lactis и bifidum. в стандартные схемы ЭТ увеличивает частоту эрадикации на 8,1-14,1 %, а также снижает частоту побочных эффектов, связанных с ЭТ, особенно диарею и нарушения вкусового восприятия [62-66]. Один из последних метаанализов наглядно продемонстрировал снижение риска побочных явлений при использовании ЭТ в сочетании пробиотиками с ОР 0,60 (95 % ДИ: 0,40-0,91) [65].
В разработке современных схем ЭТ и их оптимизации, нельзя не упомянуть, такой важный фактор, влияющий на эффективность терапии, как некорректное назначение ЭТ [31, 67]. Так, частота ошибок, связанных с нерациональным использованием ЭТ в России, составляет 81 % (неправильные схемы лечения, неадекватные дозировки и использование препаратов с недоказанной терапевтической эффективностью) [67]. Помимо этого, в настоящее время практикующий врач нередко сталкивается с проблемой недостаточной эффективности гене-рических препаратов, ведь как известно, генери-ческий препарат не всегда обладает должной биологической, фармацевтической и терапевтической эквивалентностью с оригинальным препаратом [68, 69]. Так, применение генериков антибактериальных препаратов и ИПП может негативно сказаться на терапевтической и фармакоэкономиче-ской эффективности проводимого лечения [70-73]. В конечном итоге, эти факторы создают условия, для усугубления негативной ситуации, связанной с ростом антибиотикорезистентности H. pylori.
Заключение
Таким образом, выбор схемы ЭТ должен базироваться на сведениях о распространенности резистентных штаммов H. pylori к кларитромицину и метронидозолу (включая двойную устойчивость к этим препаратам) в конкретном регионе мира. В регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину (<15 %) тройная терапия рассматривается в качестве терапии первой линии и может назначаться эмпирически. Квадротера-пия с препаратами висмута является альтернативной. В регионах с высокой резистентностью к кларитромицину (>15 %) рекомендуется применение классической квадротерапии или квадро-терапии без препаратов висмута («одновременная» терапия). В регионах с высоким показателем двойной резистентности как кларитромицину, так
и метронидазолу, рекомендуется классическая квадротерапия в качестве ЭТ первой линии. Среди методов оптимизации, позволяющих значительно повысить эффективность ЭТ, можно выделить: добавление препарата висмута в схемы ЭТ (на 10-20 %), использование ребамипида в схемах ЭТ (на 11,9 %), использование адъювантной терапии с применением пробиотиков (на 8,1-14,1 %) и использование двойных доз ИПП (на 8 %), а также повышение комплаенса пациентов, своевременный контроль за эффективностью терапии и использование адекватных доз препаратов с доказанной эффективностью. Достоверное снижение частоты побочных явлений на фоне проводимой ЭТ достигается только с использованием адъювантной терапии с применением пробиотиков.
Литература
1. Маев И. В., Самсонов А. А., Андреев Д. Н. Инфекция Helicobacter pylori. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016.
2. Morgan D.R, Crowe S. E. Helicobacter pylori infection. In.: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management / edited by Mark Feldman, Lawrence S Friedman, Laurence J Brandt. - 10th ed. 2015.
3. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, Bazzoli F, Gasbarrini A, Ath-erton J, Graham DY, Hunt R, Moayyedi P, Rokkas T, Rugge M, Selgrad M, Suerbaum S, Sugano K, El-Omar EM. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017; 66(1):6-30
4. Маев И. В., Андреев Д. Н., Кучерявый Ю. А. Инфекция Helicobacter pylori и экстрагастродуоденальные заболевания. Терапевтический архив. 2015; 8: 103-110.
5. Kyburz A, Müller A. Helicobacter pylori and Extragastric Diseases. Curr Top Microbiol Immunol. 2017;400:325-347.
6. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, Graham DY, El-Omar EM, Miura S, Haruma K, Asaka M, Uemura N, Malfertheiner P; faculty members of Kyoto Global Consensus Conference. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015; 64(9):1353-67.
7. Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, Fischbach L, Gisbert JP, Hunt RH, Jones NL, Render C, Leontiadis GI, Moayyedi P, Marshall JK. The Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults. Gastroenterology. 2016;151(1):51-69.e14
8. Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, Moss SF. ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori Infection. Am J Gastroenterol. 2017;112(2):212-239.
9. Malfertheiner P, Link A, Selgrad M. Helicobacter pylori: perspectives and time trends. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11(10):628-38.
10. Graham DY, Lee YC, Wu MS. Rational Helicobacter pylori therapy: evidence-based medicine rather than medicine-based evidence. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:177-86.
11. FengL, Wen MY, Zhu YJ, Men RT, YangL. Sequential Therapy or Standard Triple Therapy for Helicobacter pylori Infection: An Updated Systematic Review. Am J Ther. 2016;23(3): e880-93.
12. Venerito M, Krieger T, Ecker T, Leandro G, Malfertheiner P. Meta-analysis of bismuth quadruple therapy versus clarithromycin triple therapy for empiric primary treatment of Helicobacter pylori infection. Digestion. 2013;88(1):33-45.
13. PuigI, Baylina M, Sánchez-Delgado J, et al. Systematic review and meta-analysis: triple therapy combining a proton-pump inhibitor, amoxicillin and metronidazole for Helicobacter pylori first-line treatment. J Antimicrob Chemother. 2016;71(10):2740-53.
14. Li BZ, Threapleton DE, Wang JY, et al. Comparative effectiveness and tolerance of treatments for Helicobacter pylori: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2015;351: h4052.
15. Lee JY, Park KS. Optimal First-Line Treatment for Helicobacter pylori Infection: Recent Strategies. Gastroenterol Res Pract. 2016;2016:9086581.
16. Luther J, Higgins PD, Schoenfeld PS, Moayyedi P, Vakil N, Chey WD. Empiric quadruple vs. triple therapy for primary treatment of Helicobacter pylori infection: Systematic review and meta-analysis of efficacy and tolerability. Am J Gastroenterol. 2010;105(1):65-73.
17. Ermis F, Senocak Tasci E. Current Helicobacter pylori treatment in 2014. World J Methodol. 2015;5(2):101-7.
18. Essa AS, Kramer JR, Graham DY, Treiber G. Meta-analysis: four-drug, three-antibiotic, non-bismuth-containing "concomitant therapy" versus triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Helicobacter. 2009;14(2):109-18.
19. Gisbert JP, Calvet X. Update on non-bismuth quadruple (concomitant) therapy for eradication of Helicobacter pylori. Clin Exp Gastroenterol. 2012;5:23-34.
20. He L, Deng T, Luo H. Meta-analysis of sequential, concomitant and hybrid therapy for Helicobacter pylori eradication. Intern Med. 2015;54(7):703-10
21. Самсонов А. А., Андреев Д. Н., Гречушников В. Б., Айвазо-ва Р. А. Резистентность Helicobacter pylori к компонентам эрадикационной терапии и пути ее преодоления. Фар-матека. 2015. 2. С. 26-30.
22. Gisbert JP, Calvet X, O'Connor JP, Mégraud F, O'Morain CA. The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication. Expert Opin Pharmacother.2010;11:905-18.
23. Vaira D, Zullo A, Hassan C, Fiorini G, Vakil N. Sequential therapy for Helicobacter pylori eradication: The time is now! Therap Adv Gastroenterol. 2009;2:317-22.
24. Zullo A, De Francesco V, Hassan C, Morini S, Vaira D. The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication: A pooled-data analysis. Gut.2007;56:1353-7.
25. Gatta L, VakilN, Vaira D, Scarpignato C. Global eradication rates for Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis of sequential therapy. BMJ. 2013;347: f4587.
26. Chen PY, Wu MS, Chen CY, et al. Systematic review with meta-analysis: the efficacy of levofloxacin triple therapy as the first- or second-line treatments of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther. 2016;44(5):427-37.
27. Юренев Г. Л., Андреев Д. Н., Парцваниа-Виноградова Е.В., Дичева Д. Т. Гибридная схема эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori: систематизация литературных данных. Фарматека. 2017; 2: 71-74.
28. Song ZQ, Liu J, Zhou LY. Hybrid Therapy Regimen for Helicobacter Pylori Eradication. Chin Med J (Engl). 2016;129(8):992-9.
29. Hsu PI, Lin PC, Graham DY. Hybrid therapy for Helicobacter pylori infection: A systemic review and meta-analysis. World J Gastroenterol. 2015;21(45):12954-62.
30. Song ZQ, Zhou LY. Hybrid, sequential and concomitant therapies for Helicobacter pylori eradication: A systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol. 2016;22(19):4766-75.
31. Андреев Д. Н., Дичева Д. Т., Маев И. В. Возможности оптимизации эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori в современной клинической практике. Терапевтический архив. 2017; 2: 76-83.
32. Villoria A., Garcia P., Calvet X., Gisbert J. P., Vergara M. Me-ta-analysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment Pharmacol Ther. 2008; 28 (7): 868-877.
33. McNicholl AG, Linares PM, Nyssen OP, Calvet X, Gisbert JP. Meta-analysis: esomeprazole or rabeprazole vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther. 2012; 36 (5): 414-425.
34. Desta ZX, Shin JG, Flockhart DA. Clinical significance of the cytochrome P450 2C 19 genetic polymorphism. Clin. Pharmacokinet. 2002; 41(12): 913-958.
35. Maev I. V., Andreev D. N., Kucheryavyi Yu.A., Dicheva D. T. Host factors influencing the eradication rate of Helicobacter pylori. World Applied Sci J. 2014; 30: 134-140.
36. Li-Wan-Po A, Girard T, Farndon P, Cooley C, LithgowJ. Pharmacogenetics of CYP2C 19: functional and clinical implications of a new variant CYP2C 19*17. Br J Clin Pharmacol. 2010;69(3):222-30.
37. Kuo CH, Lu CY, Shih HY, Liu CJ, Wu MC, Hu HM, Hsu WH, Yu FJ, Wu DC, Kuo FC. CYP2C 19 polymorphism influences Helicobacter pylori eradication. World J Gastroenterol. 2014;20(43):16029-36.
38. Padol S, Yuan Y, Thabane M, Padol IT, Hunt RH. The effect of CYP2C 19 polymorphisms on H. pylori eradication rate in dual and triple first-line PPI therapies: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2006;101(7):1467-75.
39. Sakai T, Aoyama N, Kita T, Sakaeda T, NishiguchiK, Nishitora Y, Hohda T, Sirasaka D, Tamura T, Tanigawara Y, Kasuga M, Okumura K CYP2C 19 genotype and pharmacokinetics of three proton pump inhibitors in healthy subjects. Pharm Res. 2001;18(6):721-7.
40. Gibbons TE, Gold BD. The use of proton pump inhibitors in children: a comprehensive review. Paediatr Drugs. 2003;5(1):25-40.
41. Litalien C, Theoret Y, Faure C. Pharmacokinetics of proton pump inhibitors in children. Clin Pharmacokinet. 2005;44(5):441-66.
42. TangHL, Li Y, Hu YF, Xie HG, Zhai SD. Effects of CYP2C 19 loss-of-function variants on the eradication of H. pylori infection in patients treated with proton pump inhibitor-based triple therapy regimens: a meta-analysis of randomized 59. clinical trials. PLoS One 2013;8: e62162.
43. Denisenko NP, SychevDA, SizovaZhM, GrachevAV, Velikolug KA. High frequency of CYP2C 19 ultrarapid metabolizers in Russian patients with peptic ulcer. Eksp Klin Gastroenterol. 2015;(6):11-5. 60.
44. Tsutsui N, Taneike I, Ohara T, Goshi S, Kojio S, Iwakura N, Matsumaru H, Wakisaka-Saito N, Zhang HM, Yamamoto T.
A novel action of the proton pump inhibitor rabeprazole and 61. its thioether derivative against the motility of Helicobacter pylori. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44(11):3069-73.
45. Ohara T, Goshi S, Taneike I, Tamura Y, Zhang HM, Yamamoto T. Inhibitory action of a novel proton pump inhibitor, 62. rabeprazole, and its thioether derivative against the growth
and motility of clarithromycin-resistant Helicobacter pylori. Helicobacter. 2001;6(2):125-9.
46. ZhangZ, Liu ZQ, Zheng PY, Tang FA, Yang PC. Influence of 63. efflux pump inhibitors on the multidrug resistance of Helicobacter pylori. World J Gastroenterol. 2010;16(10):1279-84.
47. Sugimoto M, Sahara S, Ichikawa H, Kagami T, Ban H, Otsuka T, Andoh A, Furuta T. Four-times-daily Dosing of Rabeprazole with Sitafloxacin, High-Dose Amoxicillin, or Both for 64. Metronidazole-Resistant Infection with Helicobacter pylori
in Japan. Helicobacter. 2017;22(1). e12319.
48. Маев И. В., Андреев Д Н., Дичева Д. Т. Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными средствами: патогенетически обоснованные подходы 65. к профилактике и терапии. Фарматека. 2016; 2: 49-54.
49. Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis. Lancet. 66. 2002;359(9300):14-22.
50. Niv Y. Helicobacter pylori and gastric mucin expression: A systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol. 2015;21(31):9430-6. 67.
51. Ивашкин В. Т., Маев И. В., Ивашкин К. В., Корочан-ская Н. В., Лопина О. Д., Лапина Т. Л., Полуэктова Е. А., Румянцева Д. Е., Симаненков В. И., Трухманов А. С., Хлы-нов И. Б., Шептулин А. А. Роль нарушения защитных факторов в развитии кислотозависимых заболеваний. (Резолюция Экспертного совета 12-13 марта 2016). Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2016; 26(3):115-116.
52. Skoczylas T, Sarosiek I, Sostarich S, McElhinney C, Durham S, 68. Sarosiek J. Significant enhancement of gastric mucin content
after rabeprazole administration: its potential clinical significance in acid-related disorders. Dig Dis Sci. 2003;48(2):322-8.
53. Sarosiek I, Olyaee M, Majewski M, Sidorenko E, Roeser K, 69. Sostarich S, Wallner G, Sarosiek J. Significant increase of esophageal mucin secretion in patients with reflux esopha-
gitis after healing with rabeprazole: its esophagoprotective 70. potential. Dig Dis Sci. 2009;54(10):2137-42.
54. Ge R., Chen Z., Zhou Q. The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infections: an update. Metallom- 71. ics. 2012; 4 (3): 239-243.
55. Alkim H, Koksal AR, Boga S, Sen I, Alkim C. Role of Bismuth in the Eradication of Helicobacter pylori. Am J Ther. 2016 Jan 21. [Epub ahead of print].
56. Dore MP, Lu H, Graham DY. Role of bismuth in improv- 72. ing Helicobacter pylori eradication with triple therapy. Gut. 2016;65(5):870-8.
57. Liao J, Zheng Q, LiangX, Zhang W, Sun Q, Liu W, Xiao S, Graham DY, Lu H. Effect of fluoroquinolone resistance on 73. 14-day levofloxacin triple and triple plus bismuth quadruple therapy. Helicobacter 2013;18:373-7.
58. Cao Z, Chen Q, Zhang W, Liang X, Liao J, Liu W, Xiao S, Lu H. Fourteen-day optimized levofloxacin-based therapy versus
classical quadruple therapy for Helicobacter pylori treatment failures: a randomized clinical trial. Scand J Gastroenterol. 2015;50(10):1185-90.
Маев И. В., Самсонов А. А., Коровина Т. И. Гречушни-ков В. Б., Андреев Н. Г. Висмута трикалия дицитрат повышает эффективность антихеликобактерной терапии первой линии. Эксперимент. и клин. гастроэнтерол. 2012; 8: 92-97.
Бордин Д. С., Машарова А. А., Хомерики С. Г. Хронический гастрит: современный взгляд на старую проблему. Эксперимент. и клин. гастроэнтерол. 2012; 5: 99-106. Nishizawa T, Nishizawa Y, Yahagi N, Kanai T, Takahashi M, Suzuki H. Effect of supplementation with rebamipide for He-licobacter pylori eradication therapy: a systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2014;29 Suppl 4:20-4. Zou J., Dong J., Yu X. Meta-analysis: Lactobacillus containing quadruple therapy versus standard triple first-line therapy for Helicobacter pylori eradication. Helicobacter. 2009; 14 (5): 97-107.
Szajewska H., Horvath A., Piwowarczyk A. Meta-analysis: the effects of Saccharomyces boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 32 (9): 1069-1079.
Wang Z. H., Gao Q. Y., Fang J. Y. Meta-Analysis of the Efficacy and safety of Lactobacillus-containing and Bifido-bacterium-containing probiotic compound preparation in Helicobacter pylori eradication therapy. J Clin Gastroenterol. 2013; 47 (1): 25-32.
Lv Z, WangB, Zhou X, WangF, Xie Y, ZhengH, Lv N. Efficacy and safety of probiotics as adjuvant agents for Helicobacter pylori infection: A meta-analysis. Exp Ther Med. 2015; 9(3):707-716.
Lau CS, Ward A, Chamberlain RS. Probiotics improve the efficacy of standard triple therapy in the eradication of Helicobacter pylori: a meta-analysis. Infect Drug Resist. 2016;9:275-289.
Ивашкин В.Т, Лапина Т.Л, СтрачунскийЛ. С., Захарова Н.В, Николаева Н. Н., Ткачев А. В., Симаненков В. И., Абдулхаков Р. А., Осипенко М. Ф., Дехнич Н. Н. Ведение больных язвенной болезнью в амбулаторно-поликли-нических условиях: результаты многоцентрового российского фармакоэпидемиологического исследования. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2005.6; 16-21. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Андреев Д. Н. Причины неэффективности антигеликобактерной терапии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, ко-лопроктологии. 2013; 6: 62-72.
Tschabitscher D., Platzer P., Baumgartel C., Mtillner M. Generic drugs: quality, efficacy, safety and interchangeability. Wien. Klin. Wochenschr. 2008; 120 (3-4): 63-69. Nightingale CH. A survey of the quality of generic clari-thromycin products from 18 countries. Clin Drug Investig. 2005;25(2):135-52.
Cammarota S, Bruzzese D, Sarnelli G, Citarella A, Menditto E, Riegler S, Savino IG, Vozzella L, Piccinocchi G, Napoli L, Arpino G, Cuomo R. Proton pump inhibitors prescribing following the introduction of generic drugs. Eur. J. Clin. Invest. 2012; 42(10): 1068-1078.
Передерий В. Г., Чернявский В. В. Медико-экономическая эффективность различных схем лечения Нр-позитив-ных дуоденальных язв. Сучасна гастроентерол. 2004; 3(17):72-76.
Самсонов А. А., Гречушников В. Б., Андреев Д. Н., Юре-нев Г. Л., Лежнева Ю. А., Маев И. В. Оценка фармакоэ-кономических показателей лечения пациентов с заболеваниями, ассоциированными с Helicobacter pylori. Тер архив. 2014;86(8):56-61.
