CC BY
222
В.В. ЦУКАНОВ, д.м.н., профессор, Э.В. КАСПАРОВ, д.м.н., профессор, А.В. ВАСЮТИН, к.м.н., Ю.Л. ТОНКИХ, к.м.н. Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера, Красноярск
ЭРАДИКАЦИЯ HELICOBACTER PYLORI
ЦЕЛЬ ОБЗОРА. Осветить современные аспекты эрадикации Helicobacter pylori.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ. В статье выполнен анализ информации о резистентности Helicobacter pylori к антибиотикам, о влиянии полиморфизма CYP2Q9 на метаболизм ингибиторов протонной помпы, современных данных об эффективности эрадикации. Сделан вывод о том, что тройная терапия (ингибитор протонной помпы + кларитромицин + амоксициллин) по-прежнему сохраняет ведущие позиции в качестве терапии первой линии для эрадикации Helicobacter pylori. Хорошим выбором ингибитора протонной помпы для эрадикации может стать рабепразол в связи с независимостью его метаболизма от полиморфизма в системе цитохрома. Ведущими схемами терапии второй линии являются квадроте-рапия и 10-дневная тройная схема с левофлоксацином. Дополнительная терапия с применением про-биотиков, содержащих лактобациллы, может повышать эффективность эрадикации и снижать частоту побочных явлений.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Согласно современным рекомендациям, тройная схема эрадикации H.pylori по-прежнему сохраняет свои позиции наиболее эффективной терапии первой линии.
Ключевые слова:
эрадикация, Helicobacter pylori резистентность к антибиотикам ингибиторы протонной помпы
Эрадикации Helicobacter pylori в настоящее время посвящено огромное количество исследований. Это обусловлено двумя ведущими причинами. Во-первых, эти бактерии играют ключевую роль в развитии гастрита, язвенной болезни, В-клеточной лимфомы и рака желудка [1]. Во-вторых, на эффективность эрадикации существенное воздействие оказывают этнические и географические факторы, резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам и полиморфизм в системе цитохро-ма Р450 2С19 (CYP2C19) [2]. В этой связи актуальность проблемы является традиционно высокой.
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ HELICOBACTER PYLORI КАНТИБИОТИКАМ
Результаты работы группы исследователей во главе с F. Megruad продемонстрировали, что суммарная резистентность H. pylori в различных странах Европы составляет 17,5% для кларитромицина и 34,9% для метронида-зола. При этом на севере Европы резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину меньше 10%, а на юге Европы - выше 20% [3]. В азиатских странах отмечают выраженные географические отличия резистентности Helicobacter pylori к антибиотикам. Например, резистентность Helicobacter pylori к метронидазолу в Японии равна 3,3%, в Китае - 56,6%, а в Индии - 77,9% (табл. 1). Резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам в России имеет свои особенности. В большинстве городов нашей страны антибиотикоустойчивость Helicobacter pylori к кларитромицину является относительно низкой и не превышает порог 15-20%. Однако резистентность
Helicobacter pylori к метронидазолу в России в 2 раза выше, чем в Европе, и сопоставима с показателями в большинстве азиатских стран (табл. 2). Анализ этих данных свидетельствует об отсутствии необходимости усложнять схемы эрадикации в России в связи с относительно низкой резистентностью Helicobacter pylori к кларитромицину. С другой стороны, схемы, включающие метронида-зол, в нашей стране не должны применяться [5].
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ И ПОЛИМОРФИЗМ CYP2Q9
Применение ингибиторов протонной помпы имеет принципиальное значение для стабильности антибиотиков в среде желудка, что необходимо для эрадикации бактерий. Большинство ингибиторов протонной помпы, включая омепразол, лансопразол и пантопразол, интенсивно мета-болизируются в системе цитохрома CYP2C19 [12]. Данные современного метаанализа продемонстрировали, что полиморфизм в системе цитохрома влияет на эффективность эрадикации Helicobacter pylori при использовании омепразола (p < 0,001). Для рабепразола, учитывая преимущественно неэнзиматический путь метаболизма, такой эффект полностью отсутствует [13]. Результаты более позднего обзора подтвердили эти данные. Омепразол и лансопразол в составе тройной терапии показывали кардинальную зависимость результатов эрадикации от генетического полиморфизма в системе цитохрома Р450 [14]. В метаана-
Таблица 1. Резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам (%) в различных регионах Азии [4]
Страна Резистентность Резистентность Резистентность
к кларитромицину к метронидазолу к амоксициллину
Япония 16,4% 3,3% 16,3%
Китай 23,8% 56,6% 0,3%
Южная Корея 13,8°% 66,2% 18,5%
Индия 44,7°% 77,9% 32,8%
лизе, опубликованном в 2012 г., были проанализированы данные 35 исследований (5 998 человек) и сделаны выводы, что эрадикация Helicobacter pylori с применением рабепразола достоверно более эффективна в сравнении со схемами, включавшими омепразол, панто-празол и лансопразол [15]. Эффективность рабепразола была верифицирована в большом мультицентровом исследовании в Японии, в ходе которого тройную семидневную терапию применяли для эрадикации Helicobacter pylori у 3 162 человек. Эффективность лечения составила 80,7% [16].
В российском открытом проспективном исследовании на базе Московского клинического научно-практического центра была изучена эффективность и переносимость рабепразола отечественного производства (Берета, «Верофарм») больными ГЭРБ. В трайле приняли участие 25 человек с ГЭРБ, из них 15 - с эрозивным рефлюкс-эзо-фагитом. Всем пациентам был назначен рабепразол в суточной дозе 20 мг курсом 3 нед. Среднее время купирования изжоги составило 4,0 сут., регургитации - 4,1 сут. от начала лечения. Эпителизацию эрозий в пищеводе к 21-му дню терапии препаратом Берета (таблетки в кишечнора-створимой оболочке по 20 мг) наблюдали у всех больных с исходным эрозивным рефлюкс-эзофагитом [17].
Таким образом, рабепразол можно считать надежным эффективным ингибитором протонной помпы, действие которого не зависит от полиморфизма в системе CYP2C19.
ТЕРАПИЯ ПЕРВОЙ ЛИНИИ
Конференция европейской группы по изучению Helicobacter и ассоциированных заболеваний проходила в сентябре 2014 г. в Риме. Европейские эксперты подтвердили приоритетность тройной десятидневной терапии в схемах эрадикации первой линии и отметили перспективность конкомитантной терапии (ингибитор
Таблица 2. Резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам (%) в России
Автор Год Город Резистентность к кларитромицину Резистентность к метронидазолу
Кудрявцева Л.В. и соавт. [6] 2002 Москва 13,8% 55,5%
Цуканов В.В. и соавт. [7] 2004 Красноярск 0% 78%
Цуканов В.В. и соавт. [7] 2004 Абакан 0% 81%
Осипенко М.Ф. и соавт. [8] 2012 Новосибирск 6,0°%
Барышникова Н.В. и соавт. [9] 2009 Санкт-Петербург 32,6°% 40%
Лазебник Л.Б. и соавт. [10] 2012 Москва 16%
Перфилова К.М. и соавт. [11] 2012 Нижний Новгород 7,3%
протонной помпы + кларитромицин + амоксициллин + метронидазол в течение 14 дней) [18]. Гайдлайны Японии (2013 г.), Китая (2013 г.), Кореи (2013 г.) в качестве схемы первой линии указывают только тройную 7-14-дневную терапию [4]. Итоги консенсуса Российской гастроэнтерологической ассоциации [19] во многом совпадают с точкой зрения из Китая. Наши восточные коллеги отмечают, что нет доказательств преимущества последовательной терапии над тройной терапией, а подтверждение эффективности конкомитантной терапии в Китае требует новых исследований [20]. Подобный взгляд является весьма рациональным, несмотря на частые сообщения о высокой эффективности конкомитантной терапии для эрадикации Helicobacter pylori [21]. Следует помнить, что, независимо от типа и дозы антибиотиков, увеличение продолжительности тройной терапии с 7 до 10 и 14 дней существенно повышает частоту эрадикации Helicobacter pylori [22].
ТЕРАПИЯ ВТОРОЙ ЛИНИИ
После неэффективной эрадикации в схеме первой линии рекомендуется назначение квадротерапии c висмутом или тройной терапии с левофлоксацином [23]. Важным является значительно меньшее количество побочных явлений, которые возникают при тройной терапии с левофлоксацином в сравнении с квадротерапией [24].
veropharm
Берета
о
Рабепразол 10 мг №14, 20 мг № 14
о Идеальный уровень подавления желудочной секреции1
о Длительный антисекреторный эффект — не требует увеличения кратности приема
Эффективный механизм блокировки
1 Исаков В А Терапия киспотозависимых заболеваний ингибиторами протонного насоса в вопросах и ответах. Consilium Medlcum. 2006;7:21-26.
гИвашкин В.Т., Немытан Ю.В., Макаров Ю.С. и др. Сравнительная оценю антиоекреторной активности Лосека МАПС, париета и нексиума у больных язвенной болезнью. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гвпатологии, 2002;5:19-22
АО «ВЕРОФАРМ», 107023, Россия, Москва, Барабанный пер., 3. Тел.: (485) 792-53-30, факс: (495) 792-53-28. E-mail: [email protected], www.veropharm.ai. РУЫа ЛП-001953от 25.12.2012. Информация предназначена для медицинских и фармацевтических работников. На правах рекламы, 13,08,2015
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Маастрихт IV [25] оставил возможность для обсуждения применения про- и пребиотиков в качестве дополнительной терапии. В исследовании Deguchi R. et al. применение препарата, содержащего Lactobacillus gasseri, увеличило эффективность эрадикации при использовании стандартной тройной терапии с 69,3 до 82,6% [26].
Важное значение для выбора оптимальных схем эрадикации Helicobacter pylori имеют региональные показатели резистентности Helicobacter pylori к антибиотикам
Сравнение результатов 7-дневной тройной терапии с добавлением Lactobacillus reuteri у 45 пациентов с итогами лечения при помощи тройной терапии также у 45 больных позволило получить увеличение частоты эрадикации (80 и 62%, р < 0,05) и снижение частоты побочных эффектов в полтора раза (р < 0,05) [27]. Современный метаанализ проанализировал данные 21 клинического исследования (3 814 пациентов). Авторы пришли к выводу, что применение препаратов, содержащих лактобацил-лы, а также мультиштаммовых препаратов повышает частоту эрадикакии Helicobacter pylori и снижает частоту побочных явлений [28]. Интересным подходом к этой проблеме может стать влияние различий генома бактериальной флоры кишечника на жизнедеятельность Helicobacter pylori и эффективность их эрадикации [29].
ВОЗМОЖНОСТИ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭРАДИКАЦИИ
РГА рекомендует добавление препарата висмута для повышения частоты эрадикации [19]. Маастрихт IV считает возможным применение для этой же цели высоких доз ИПП [25]. В метаанализе Villoria A. [30] было продемонстрировано, что высокие дозы ИПП повышают частоту эрадикации на 6-10% по сравнению со стандартными дозами. Субанализ данных показал, что максимальный эффект был достигнут при применении более мощных ИПП второго поколения, таких как рабепразол в дозе 40 мг 2 раза в день. Чрезвычайно важным условием успешной эрадикации является тщательное соблюдение врачом официально принятых рекомендаций и комплаенс с пациентом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Важное значение для выбора оптимальных схем эра-дикации Helicobacter pylori имеют региональные показатели резистентности Helicobacter pylori к антибиотикам. Особенность российской ситуации заключается в относительно низкой резистентности Helicobacter pylori к клари-тромицину. Это обусловливает выбор в пользу тройной десятидневной терапии, поддерживаемый рекомендациями РГА [19], современными европейскими [18] и азиатскими [5] гайдлайнами. Рабепразол, в связи с независимостью его метаболизма от полиморфизма системы СУР2С19, является оптимальным выбором ингибитора протонной помпы для схем эрадикации Helicobacter pylori.
ЛИТЕРАТУРА
1. Tsukanov VV, Butorin NN, Maady AS, Shtygasheva OV, Amelchugova OS, Tonkikh JL et al. Helicobacter pylori Infection, Intestinal Metaplasia, and Gastric Cancer Risk in Eastern Siberia. Helicobacter, 2011; 16(2): 107-112.
2. Papastergiou V, Georgopoulos SD, Karatapanis S. Treatment of Helicobacter pylori infection: Meeting the challenge of antimicrobial resistance. World J Gastroenterol, 2014; 20(29): 98989911.
3. Megraud F, Coenen S, Versporten A, Kist M, Lopez-Brea M, Hirschl AM et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut. 2013; 62(1): 34-42.
4. Miftahussurur M, Yamaoka Y. Appropriate firstline regimens to combat Helicobacter pylori antibiotic resistance: an Asian perspective. Molecules, 2015; 20(4): 6068-6092.
5. Цуканов В.В., Амельчугова О.С., Буторин Н.Н., Третьякова О.В., Васютин А.В. Современные аспекты эрадикации Helicobacter pylori. Терапевтический архив, 2013; 2: 73-75.
6. Кудрявцева Л.В., Довгаль С.Г., Иваников И.О. Динамика резистентности Helicobacter Pylori в России к основным антибиотикам за период 1996-2001 гг. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга, 2002; 2-3: 71.
7. Цуканов В.В., Штыгашева О.В., Баркалов С.В. Эпидемиология язвенной болезни (монография). Красноярск: Сибирь, 2004: 198 с.
8. Осипенко М.Ф., Бикбулатова ЕА., Шакалите ЮД., Чернова Л.Н. Резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину в Новосибирске. Российский
журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии, 2012; 5(Прил. 40): 36.
9. Барышникова Н.В., Денисова Е.В., Корниенко ЕА. и др. Эпидемиологическое исследование резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину у жителей Санкт-Петербурга с язвенной болезнью. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2009; 5: 73-76.
10. Лазебник Л.Б., Рустамов М.Н. Резистентность к кларитромицину при эрадикации HP у больных дуоденальной язвой. XII съезд Научного общества гастроэнтерологов России
«Классическая и прикладная гастроэнтерология»: Тезисы докладов, Москва, 2012: 20.
11. Перфилова К.М., Неумоина Н.В., Неумоина М.В. Изучение резистентности H. pylori к макролидам у больных с хроническими заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2012; 5 (Прил. 40): 37.
12. Meyer UA. Metabolic interactions of the proton-pump inhibitors lansoprazole, omeprazole and pantoprazole with other drugs. Eur J Gastroenterol Hepatol, 1996; 8 (Suppl 1): S21-S25.
13. Zhao F, Wang J, Yang Y, Wang X, Shi R, Xu Z et al. Effect of CYP2C19 genetic polymorphisms on the efficacy of proton pump inhibitor-based triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis. Helicobacter, 2008; 13(6): 532-541.
14. Kuo CH, Lu CY, Shih HY, Liu CJ, Wu MC, Hu HM et al. CYP2C19 polymorphism influences Helicobacter pylori eradication. World J Gastroenterol, 2014; 20(43): 16029-16036.
15. McNicholl AG, Linares PM, Nyssen OP, Calvet X, Gisbert JP. Meta-analysis: esomeprazole or rabeprazole vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther, 2012; 36(5): 414-425.
16. Fujioka T, Aoyama N, Sakai K, Miwa Y, Kudo M, Kawashima J et al. A large-scale nationwide multicenter prospective observational study of triple therapy using rabeprazole, amoxicillin, and clarithromycin for Helicobacter pylori eradication in Japan. J Gastroenterol, 2012: 47(3): 276-283.
17. Бордин Д.С., Янова О.Б., Ким ВА. Эффективность применения рабепразола (Берета) в лечении больных гастроэзофагеальной реф-люксной болезни. Фарматека. 2015; 2: 44-48.
18. O'Connor A, Vaira D, Gisbert JP, O'Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection 2014. Helicobacter, 2014; 19(Suppl 1): 38-45.
19. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А. Рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2012; 1: 87-89.
20. Xie C, Lu NH. Review: clinical management of Helicobacter pylori infection in China. Helicobacter, 2015; 20(1): 1-10.
21. Lee HJ, Kim JI, Lee JS. Concomitant therapy achieved the best eradication rate for Helico-bacter pylori among various treatment strategies. World J Gastroenterol, 2015; 21(1): 351-359.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
