CC BY
137
■ МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ И СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ В ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ ВЫЖИВАЕМОСТИ ПАЦИЕНТОВ С ТЕРМИНАЛЬНЫМИ СТАДИЯМИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Лурье Юлия Эдуардовна -аспирант отделения пересадки печени ФГБУ «Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского» РАМН E-mail: [email protected]
Ю.Э. Лурье, А.В. Метелин, А.Е. Кузнецова
ФГБУ «Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского» РАМН, Москва
Ключевые слова:
PELD, MELD, ChiLd— Pugh, математические модели заболевания, пересадка органов, трансплантация печени, оценка тяжести больных с печеночно-клеточной недостаточностью, цирроз печени, метаанализ, кондиционирование органов
В статье представлены современные системы оценки тяжести состояния больных с печеночной недостаточностью, способы их проектировки, диагностические и прогностические возможности. Интегративный уровень определения степени органной дисфункции на основе статистически значимых характеристик позволяет создать более совершенные клинические инструменты для профилактики осложнений после трансплантации печени. Представленный обзор литературы предназначен для врачей гепатологов, гастроэнтерологов, педиатров и трансплантологов. Цель - представить профессиональному сообществу перспективные способы интегративной оценки дисфункции внутренних органов на примере математического анализа критериев печеночно-клеточной недостаточности. Заключение. Использование мирового опыта в создании современных моделей критической органной дисфункции позволит оптимизировать подходы к определению сроков трансплантации органов, поисков оптимальных режимов предоперационного кондиционирования.
Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. - 2014. - № 2. - С. 48-58.
Modern predictive models of survival of patients with end-stages liver diseases
CORRESPONDENCE
Lurye Julia E. - Postgraduate Student of the Department of Liver Transplantation, Petrovsky National Research Centre of Surgery E-mail: [email protected]
Key words:
PELD, MELD, Child-Pugh, mathematical models of a disease, organ transplantation, liver transplantation, assessment of weight of patients with hepatocellular insufficiency, cirrhosis, metaanalysis, conditioning of bodies
Yu.E. Lurye, A.V. Metelin, A.E. Kuznetsova
Petrovsky National Research Centre of Surgery, Moscow
This article presents a review of actual mathematical models of end-stage liver disease severity assessment, ways they were designed, their diagnostic and predictive values. Integrative assessment of organ dysfunction based on statistically significant parameters allows to develop more advanced clinical tools to predict and prevent complications after liver transplantation. The aim is to present to profes-
sional community perspective methods of integrative assessment of organ dysfunction on the example of mathematical analysis of hepatocellular insufficiency criteria. Conclusion. Consideration of world experience in the development of modern models of critical organ dysfunction will allow optimizing of organ transplantation timing and regimens of preoperative conditioning.
Clin. Experiment. Surg. Petrovsky J. - 2014. - N 2. - Р. 48-58.
Развитие трансплантологической помощи и рост числа трансплантаций печени наряду с другими научными и организационными достижениями в медицине и социальной политике (иммуносупрессивная, противовирусная терапия, система координации органного донорства, антиалкогольные программы) существенно изменили структуру смертности пациентов с хроническими заболеваниями печени, что хорошо видно на примере США. Так, в США количество ежегодно выполняемых трансплантаций печени сохраняется на уровне выше 6000 в течение последних 10 лет, смертность от конечных стадий заболеваний печени с 1970 к 2009 г. снизилась на 47,2% [1-3], в 1980 г. уровень скорректированной по возрасту смертности от цирроза печени составлял 15,1 на 100 тыс. человек, в 2011 г. - 9,7 на 100 тыс.
Накопленный опыт позволил разработать эффективные алгоритмы ведения пациентов до и после трансплантации, что значительно увеличило продолжительность жизни после трансплантации и улучшило ее качество. Тем не менее актуальными остаются такие вопросы, как оптимальное время трансплантации, показания к трансплантации при некоторых специфических заболеваниях печени, противопоказания к трансплантации печени и эффективность использования донорских органов. Разработка прогностических моделей в трансплантологии вносит вклад в решение данных вопросов. В частности считается, что можно достичь более эффективного распределения донорских органов с помощью более диверсифицированной и точной стратификации пациентов с учетом до- и послеоперационных рисков. Взвешенная оценка всех рисков, ассоциирующихся как с самим заболеванием печени при его естественном течении, так и с трансплантацией и посттрансплантационным состоянием, необходима для определения оптимального времени оперативного вмешательства. Клинический прогноз для пациента с конечными стадиями заболеваний печени принципиально можно разделить на прогноз смертности без трансплантации и прогноз выживаемости после трансплантации. Оптимальным моментом для трансплантации печени является тот, когда посттрансплантационная выживаемость максимальна, а выживаемость без операции минимальна (или смертность без операции максимальна). Представление об идеальной системе отбора пациентов на ортотопическую трансплантацию печени (ОТП) включает анализ не только ее ургентности, но и вероятности выживания после ОТП в ближайшем и отдаленном периодах. Для оценки обоих параметров ведется разработка математических прогностических моделей, включающих доступные в рутинной практике клинические и лабораторные показатели, или поиск специфических предикторов, которые могут оцениваться не-
зависимо от других прогностических маркеров или использоваться для дополнения и модификации существующих прогностических моделей.
В данном обзоре рассмотрено прогностическое значение основных моделей оценки тяжести состояния пациента при заболеваниях печени, в том числе возможность их использования на дотран-сплантационном этапе для прогноза исхода трансплантации печени, а также новые математические модели прогноза выживаемости пациентов с терминальными стадиями заболеваний печени.
К основным способам оценки тяжести поражений печени относятся шкала Чайлд-Трукотт-Пью, классификация статуса пациента по UNOS, шкалы MELD и PELD. Также существуют их модифицированные версии, дополненные каким-либо параметром, например, уровнем натрия в модифицированной модели MELD-Na или уровнем креатинина в модифицированной шкале Чайлд-Трукотт-Пью. Более того, тяжесть состояния пациентов с терминальными стадиями заболеваний печени может оценивать с помощью критериев APACHE II (Acute physiology and chronic health evaluation) и SOFA (Sequential organ failure assessment).
Первая интегральная шкала оценки тяжести цирроза печени была предложена в 1964 г. -это шкала Чайлд-Трукотт, модифицированная Пью в 1973 г. и получившая название шкалы Чайлд-Трукотт-Пью (Child-Trucotte-Pugh - CTP). В настоящее время шкала CTP чаще упоминается в историческом аспекте из-за ряда ограничений, связанных с необходимостью субъективной оценки некоторых компонентов шкалы. Первоначально шкала была разработана для оценки функционального резерва печени, риска кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и, соответственно, определения показаний к портокавальному шунтированию. В дальнейшем из нее исключили оценку нутритивного статуса пациента и добавили протромбиновый индекс (ПТИ), чтобы было можно прогнозировать исход операции портокавального шунтирования. Из-за несопоставимости результатов измерения ПТИ, полученных в разных лабораториях, было предложено заменить этот показатель на Международное нормализованное отношение (МНО). В окончательном варианте шкала включает оценку синтетической (уровень альбумина и МНО) и де-токсикационной (уровень билирубина, выраженность энцефалопатии) функций печени, а также оценку синдрома портальной гипертензии. Если уровни альбумина, билирубина и МНО являются объективными показателями, имеющими числовое значение, то выраженность энцефалопатии и асцита оценивается субъективно в качественных категориях: для асцита - «отсутствует», «легкий», «выраженный», для энцефалопатии -
степени по Trey, Burns, Saunders [4]. Шкала СТР распределяет пациентов по 3-м классам тяжести (А, В и С), что большинство авторов считает недостаточным для стратификации риска смертности и оценки срочности трансплантации: к классу тяжести С могут быть отнесены пациенты, трансплантация печени которым может быть отложена на многие месяцы, и пациенты, требующие немедленной трансплантации. Другое ограничение шкалы СТР связано с тем, что она не включает оценку почечной функции, которая является независимым предиктором выживания пациентов с терминальной стадией печеночной недостаточности. Для оценки тяжести печеночной дисфункции у пациентов с первичным билиарным циррозом по шкале СТР необходимо использовать другое градирование уровня билирубина: 1 балл - 17-67 ммоль/л (1-4 мг/100 мл), 2 балла -68-169 ммоль/л (4-10 мг/100 мл), 3 балла >170 ммоль/л (>10 мг/100 мл). Кроме того, шкала СТР не валидирована для использования у детей. Тем не менее шкала СТР позволяет оценить риск смертности от желудочно-кишечного кровотечения: для больных из группы А - он составляет 5-10%, В - 15-25%, С - 50-70%. Не будучи изначально разработанной для прогноза выживания пациентов в листе ожидания на трансплантацию печени, она стала применяться для быстрой оценки приблизительного прогноза именно из-за своей простоты. Исследования, в которых проводилась оценка прогностического значения шкалы СТР, дали разные результаты. Большинство исследователей пришли к выводу, что шкала СТР не дает возможности прогнозировать краткосрочную выживаемость без трансплантации, а также посттрансплантационную выживаемость. Но встречаются и другие выводы. В 2 одноцентровых исследованиях были получены результаты, позволяющие прогнозировать смерть в течение 1 года у более чем У3 пациентов с баллом >10 по шкале СТР (класс С) [5, 6], 80-процентную выживаемость в течение 5 лет у пациентов с баллом 7-9 по шкале СТР (класс В), 90-процентую выживаемость без трансплантации в течение 5 лет у пациентов с баллом 5-6 (класс А) [6-9]. Также было проведено ретроспективное сравнительное исследование прогностической значимости модифицированной шкалы СТР, дополненной уровнем креатинина, с другими шкалами и индексами: СТР+натрий, MELD, MESO (соотношение MELD к уровню натрия в сыворотке) на небольшой выборке взрослых пациентов (n=48). По данным этого исследования, оригинальная и модифицированная шкалы СТР имеют наиболее высокую корреляцию со смертностью в 1-й месяц после ОТП, на основании чего авторами был сделан вывод о большей ценности именно этих моделей оценки тяжести заболевания печени
для прогноза краткосрочной выживаемости после трансплантации по сравнению с другими моделями. При этом в анализе корреляций и прогностической значимости учитывали не класс, а балл по шкале СТР [10]. Проведенный в 2006 г. систематический анализ исследований, посвященных сравнению прогностической ценности шкалы СТР и модели MELD, показал, что только в 4 (n=4512) из 11 исследований шкала СТР уступала модели MELD в прогностической ценности относительно 3-месячной смертности пациентов, находящихся в листе ожидания, в 7 исследованиях (n=8020) достоверной разницы между MELD и СТР не обнаружено [11]. В исследовании Choi и соавт. изучено значение динамики печеночной дисфункции, оцениваемой по шкале СТР: изменения балла СТР за 3 мес (АСТР/3 мес), для прогноза таких осложнений цирроза, как кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП) и печеночной энцефалопатии. Относительный риск данных осложнений при АСТР/3 мес >1 равен 2,05 (р<0,01), что ассоциируется с меньшей ближайшей выживаемостью пациентов, находящихся в листе ожидания [12].
Для более точного определения показаний к трансплантации на основании балла, рассчитанного по шкале СТР, и некоторых дополнительных критериев (наличие рефрактерных к лечению осложнений синдрома портальной гипертензии, гепатоцеллю-лярной карциномы и пр.) было предложено определять статус UNOS (United Network of Organ Sharing), выделяя статус 1 (1А и 1В), 2А, 2В и 3. Не выявлено корреляции между длительностью нахождения в листе ожидания и краткосрочной летальностью для пациентов с UNOS 2 и 3. В настоящее время UNOS 2 и 3 не определяют, вместо этого используется определение балла по шкале MELD/PELD. При установлении статуса UNOS 1 показано неотложное проведение трансплантации печени: ожидаемая продолжительность жизни при отсутствии трансплантации составляет менее 7 дней. К статусу UNOS 1 относятся пациенты с острой печеночной недостаточностью, первичной дисфункцией трансплантата или тромбозом печеночной артерии в первые недели после трансплантации, дети с декомпенсирован-ным циррозом печени, требующие постоянного нахождения в отделении интенсивной терапии. UNOS 1 продолжает использоваться как критерий необходимости трансплантации независимо от рассчитанного балла по шкале MELD/PELD. В одном из исследований ургентный статус по UNOS - 1 и 2А - рассматривался как компонент в новой прогностической модели для оценки посттрансплантационной выживаемости у пациентов с циррозом печени в исходе вирусного гепатита С [13]. Ургентный статус по UNOS использовали при расчете так называемого относительного индекса смертности в следующей формуле:
0,0293 (возраст реципиента) +
1,085 (lg креатинин) + 0,289 (донор женского пола) + 0,675 ургентный статус по UNOS -
1,612 (lg креатинин на момент установления ургентного статуса по UNOS).
Частично похожая модель была предложена для оценки прогноза исхода трансплантации печени у пациентов с холестатическими заболеваниями печени. Она включает возраст реципиента, уровень креатинина сыворотки, статус по UNOS, класс по СТР [14].
Несоответствие количества донорских органов потребности в ОТП стимулировало поиск новых стратегий более эффективного распределения донорских органов. Для снижения смертности пациентов, находящихся в листе ожидания, был разработан алгоритм, основанный на модели MELD. Впервые внедренный в практику в феврале 2002 г. в США, он быстро стал широкораспространенным методом выбора кандидатов на ОТП. Изначально модель MELD была разработана командой ученых и клиницистов под руководством Malinchoc для прогнозирования смертности у пациентов, которым выполнялась операция транс-югулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования.
Прототип модели MELD был разработан для прогнозирования выживания пациентов с первичным билиарным циррозом (ПБЦ) на основании небольшого числа параметров, которые можно получить недорогими и неинвазивными методами. В итоге были выбраны следующие параметры: общий билирубин, альбумин, возраст пациента, про-тромбиновое время и выраженность отечного синдрома.
R=0,891 ln (билирубин, мг/дл) + (-2,53) ln (альбумин, г/дл) + 0,039 возраст (годы) + 2,38 ln (ПВ, с) + 0,859 (степень отека 0; 0,5 или 1).
В дальнейшем эта формула была модифицирована и применена к циррозам любой этиологии с целью оценки риска ранней смерти после TIPS. Модель MELD клиники Mayo учитывала этиологию заболеваний печени: так, алкогольным и холе-статическим заболеваниям печени присваивали 0 баллов, прочим заболеваниям - 1. Полная формула выглядела следующим образом:
10 х (0,957 х ln (креатинин, мг/дл) + 0,387 х ln (билирубин, мг/дл) +
1,120 х ln (МНО) + 0,643 х этиология цирроза (0 - алкогольное, холестатические заболевания, 1 - прочие).
В дальнейшем модель MELD была утверждена для применения в качестве предиктора смертности в течение ближайших 3 мес у пациентов, находящихся в листе ожидания. Модель MELD была валидирована для детей и получила название PELD (Pediatric End-Stage Liver Disease): шкала PELD используется у детей от рождения до 12 лет, шкала MELD - у детей 12 лет и старше, подростков и взрослых.
Таким образом, современные шкалы MELD (Model of End-Stage Liver Disease) и PELD (Pediatric End-Stage Liver Disease) позволяют прогнозировать вероятность 3-месячной выживаемости без трансплантации. Их использование считается более эффективным, так как при расчете используются только объективные стандартизированные показатели (МНО, уровни креатинина, билирубина, альбумина, возраст пациента, наличие задержки физического развития и необходимость гемодиализа). Определение тяжести терминальной стадии печеночной недостаточности стало основным критерием в выборе пациентов, нуждающихся в выполнении ОТП по ургентным показаниям. Предполагается периодическая переоценка рассчитанного значения балла по шкале PELD/MELD с частотой в зависимости от его исходного значения - от 1 раза в год до 1 раза в неделю. Эффекты применения модели MELD для отбора пациентов на трансплантацию продолжают обсуждаться. Однако после внедрения шкалы MELD смертность пациентов, находящихся в листе ожидания, в США снизилась более чем на 500 человек в год: с 2085 человек в 2001 г. до 1529 человек в 2013 г.
В последние годы многие исследования были посвящены возможности использования модели MELD для прогнозирования не только смертности в листе ожидания, но и посттрансплантационной выживаемости пациентов, в том числе была предпринята попытка проведения метаанализа результатов таких исследований, опубликованных с 2001 по 2011 г.
Задача данного метаанализа - оценить прогностическую значимость MELD в общей популяции пациентов, которым планировалось выполнение ОТП, поэтому исследования, сфокусированные на специфических субпопуляциях пациентов, были исключены из анализа. В итоге для метаанализа было отобрано 37 проспективных и ретроспективных исследований с общим числом пациентов 53 691. В большей части исследований задача ставилась не как оценка взаимосвязи между MELD и посттрансплантационной выживаемостью, а как изучение влияния широкого спектра дотрансплантационных факторов на выживание после ОТП. Большинство исследований были одноцентровыми. Размер выборки варьировал от 46 до 21 673. Критерии включения/исключения существенно отличались среди
исследований, так же как и время подсчета балла по MELD: в одних исследованиях это было время включения пациента в лист ожидания, в других -время самой трансплантации. В большинстве исследований взаимосвязь между MELD и выживаемостью изучалась с помощью стратификационного анализа выживания в подгруппах, классифицированных по баллу MELD, при этом предельные значения MELD для распределения пациентов по подгруппам вычислялись уже после основного анализа взаимосвязи MELD и выживаемости после ОТП. В 25 исследованиях использовали унивариант-ный анализ взаимосвязи, т.е. не проводили контроль потенциальных вмешивающихся факторов. В 11 научных работах оценка прогностической значимости MELD проводили с помощью ROC-кривых и с-статистики. Изучаемые конечные точки или параметры также различались среди исследований и включали пропорции, коэффициент риска, соотношение рисков, относительные риски (hazards ratios, odds ratios, and relative risks). Из-за значительной гетерогенности клинических данных среди исследований метаанализ был признан нецелесообразным. Тем не менее полученные выводы тоже имеют научную ценность. Так, из 37 исследований в 15 не обнаружено взаимосвязи между MELD до операции и посттрансплантационной выживаемостью, в то время как в 22 исследованиях был сделан вывод о наличии такой взаимосвязи в виде более неблагоприятного прогноза выживания при более высоком балле MELD до операции. Качественный анализ не показал каких-либо отличий между этими двумя группами исследований. Но если принять во внимание объем выборки, то в 2 исследованиях с максимальным количеством пациентов (более 15 000) было показано, что такая взаимосвязь существует: выживаемость после ОТП тем ниже, чем выше балл MELD до ОТП. В первом исследовании достоверные отличия в выживании были обнаружены при сравнении групп пациентов с MELD <9 и MELD >30. Во втором исследовании MELD рассматривалась как непрерывная переменная. В то же время в других 6 исследованиях, анализировавших MELD как непрерывную варианту, статистически достоверной взаимосвязи между MELD и посттрансплантационной выживаемостью не выявлено. В 11 исследованиях был проведен анализ ROC-кривых для определения прогностического значения MELD для посттрансплантационной выживаемости. Площадь под кривой используется для вычисления коэффициента конкордантности. Если данный показатель равен 0,5, это соответствует случайному развитию событий. При значении 1 отмечается полная предопределенность развития событий, <0,7 - низкая прогностическая значимость, >0,7 - тест приемлем для прогноза, >0,8 - хорошая прогностическая точность. Из 11 вышеупомянутых исследований в 10,
включая исследование с самой большой выборкой, коэффициент конкордантности для шкалы MELD оказался <0,7, что говорит о низкой пригодности данного показателя для прогнозирования выживания после трансплантации печени. В одном исследовании было получено, что прогностическая точность MELD снижается по мере удлинения периода наблюдения: с 0,711 для 3-месячной выживаемости до 0,679 для однолетней выживаемости.
Проведенная попытка метаанализа исследований, посвященных изучению прогностической ценности шкалы MELD, выявила большое количество разногласий между результатами исследований, высокую клиническую гетерогенность, а также слабые стороны наиболее распространенного ретроспективного одноцентрового дизайна исследований.
Таким образом, было показано отсутствие достаточных научно обоснованных доказательств прогностической значимости шкалы MELD и необходимость в проспективных исследованиях. Шкала MELD оказалась достаточно точным прогностическим показателем посттрансплантационной смертности, но только в сочетании с другими известными факторами риска, такими как субоптимальный трансплантат печени, низкое соотношение массы трансплантата к весу/поверхности тела пациента, наличие вирусного гепатита С. Согласно выводам большей части исследований, выполненных к настоящему времени, шкала MELD коррелирует с выживаемостью, но при этом обладает низкой прогностической точностью.
Преимуществом шкалы MELD именно как прогностической модели является то, что оценка тяжести печеночной дисфункции представлена в виде непрерывной переменной, а не в виде категориального значения (класс или статус). В то же время модель MELD/PELD в отличие от шкалы СТР не включает оценку частых осложнений цирроза -печеночной энцефалопатии и асцита, что рассматривается как некоторое ограничение. Другими ограничениями считаются влияние лабораторной методики на результат измерения уровня креатини-на и МНО, что ставит под сомнение сопоставимость оценки тяжести по шкале MELD в разных центрах. Более того, на уровень креатинина влияют пол, возраст, этническая принадлежность, мышечная масса, что также негативно сказывается на сопоставимости одинакового балла по MELD у пациентов разных групп, в частности у пациентов женского пола или низкого питания.
В попытках преодолеть вышеуказанные ограничения были предложены модифицированные модели MELD, включающие дополнительные параметры: концентрацию натрия в сыворотке, возраст донора, наличие и тяжесть асцита, альбумин сыворотки, градиент давления в печеночной
вене. Гипонатриемия - уровень натрия сыворотки <126 ммоль/л - является независимым прогностическим маркером ближайшей смертности при циррозе печени. Считается, что включение уровня сывороточного натрия повышает прогностическую значимость модели MELD [15, 16].
В исследовании P.H. Choi и соавт. было показано, что изменение балла MELD по модифицированной шкале MELD+Na за 3-месячный период имеет прогностическую значимость для оценки риска осложнений цирроза печени: относительный риск кровотечения из ВРВП и печеночной энцефалопатии при AMELD-Na/3 мес >1,35 составляет 2,04 (р<0,01).0днако эти показатели существенно не отличаются от тех, что используются при применении стандартной шкалы MELD, т.е. изменение балла по MELD за 3 мес >1,35 имеет ту же прогностическую силу в отношении риска осложнений цирроза печени. Очевидно, именно оценка изменения балла по шкале MELD дает больше информации для прогноза ближайшей выживаемости и соответственно оба индекса - AMELD-Na/3 мес и AMELD/3 мес - имели большую прогностическую ценность, чем изолированная оценка балла по MELD [17]. В 2 крупных ретроспективных исследованиях были получены противоположные результаты о прогностической ценности изменения балла MELD - AMELD. В одном из них, включившем 760 пациентов, индекс AMELD имел большую прогностическую ценность, чем изолированный балл MELD, например, увеличение балла MELD >5 в течение 30 дней являлось достоверным предиктором ближайшей смертности (р<0,0001). В другом исследовании (n=861) индекс AMELD оказался менее значимым для прогноза ближайшей смертности, чем балл MELD. При этом для статистического анализа использовали последний балл MELD, т.е. последний, полученный перед летальным исходом. При этом в комментариях обращали внимание на то, что пересмотр MELD у более тяжелых пациентов проводится более часто, что является адекватной мерой учета динамики состояния при оценке ближайшего прогноза смертности. В исследовании Huo и соавт. (n=58), включавшем как ретроспективный, так и проспективный анализ, было получено, что конкор-дантный индекс для AMELD/6 мес и AMELD/12 мес составил 0,779 (95% CI 0,73-0,82) и 0,822 (95% CI 0,77-0,86), что оказалось существенно выше, по сравнению с изолированным баллом MELD (0,718 и 0,744 для 3- и 6-месячного периодов) и шкалой СТР (0,528 для обоих периодов). В проспективной части исследования индекс AMELD оказался независимым предиктором развития асцита (р=0,005) и энцефалопатии (р=0,003) тех осложнений, включение которых рассматривается как ограничение из-за субъективности оцен-
ки в шкале СТР, но и отсутствие которых считается недостатком модели MELD [18].
Было предложено оценивать состояние пациента по шкале MELD вместе с другим независимым прогностическим фактором - градиентом давления в печеночной вене. Так, считается, что пациенты с градиентом давления в печеночной вене <10 мм рт.ст. имеют 90-процентную вероятность того, что у них не наступит клиническая декомпенсация в течение ближайших 4 лет. Напротив, высокий градиент давления в печеночной вене в сочетании с низким уровнем натрия в сыворотке рассматривается как фактор, помогающий идентифицировать пациентов с высоким риском осложнений и смертности, несмотря на низкий балл по MELD [19, 20].
Другими пороговыми значениями для градиента давления в печеночной вене (ГДПВ) являются снижение на 20%, или <12 мм рт.ст., в ответ на медикаментозное лечение: при такой динамике считается, что у пациента риск таких осложнений цирроза печени, как кровотечение из ВРВП, асцит и спонтанный бактериальный перитонит, ниже и прогноз выживаемости лучше [21]. Сравнение MELD и ГДПВ как независимых предикторов смертности в течение 3 и 12 мес при декомпенсиро-ванном циррозе печени показало их одинаковую прогностическую точность, но ограничение использования ГДПВ как прогностического теста связано с его инвазивностью [22]. Систематический обзор и метаанализ 12 исследований (n=943), в том числе 4 рандомизированных и 8 из серий последовательно поступивших пациентов, в которых оценивалась прогностическая ценность редукции ГДПВ, показал, что при данном показателе <12 мм рт.ст., или >20% от исходного, она значимо связана со снижением риска как первого, так и повторного кровотечения из варикозных узлов и ассоциируется со снижением уровня смертности, на основании чего авторами предложено использовать динамическую оценку ГДПВ как дополнительный прогностический критерий [23].
Еще один вариант модификации модели MELD использует уровни альбумина и натрия сыворотки. В исследовании, включавшем 40 393 пациентов из базы данных UNOS, была получена линейная взаимосвязь между уровнем альбумина и 3-месячной смертностью пациентов из листа ожидания, что обеспечило более высокое значение коэффициента конкордантности (с-statistics) для индекса MELD+натрий+альбумин по сравнению с MELD и MELD+натрий для прогноза смертности в течение ближайших 3 мес. Было отмечено, что у пациентов, умерших от цирроза печени при низком балле MELD, в 27% случаев тяжесть состояния была бы оценена на 10 баллов выше при использовании модифицированной шкалы MELD [24].
Добавление дополнительного параметра, характеризующего реципиента, к модели MELD в большей части исследований повышало ее прогностическую значимость, но в основном в отношении дотрансплантационной смертности. Чтобы расширить применение модели MELD для прогноза посттрансплантационной выживаемости, было предложено добавить факторы, характеризующие донора, в частности его возраст. Сокращенное обозначение такой модели - D-MELD. В одном исследовании такая модель была признана доступным и быстрым методом прогнозирования выживаемости пациента после трансплантации печени от трупного донора после смерти мозга [25], однако прогностическая ценность такой модели при других типах трансплантации печени значительно ниже или отсутствует. В другом исследовании было показано, что модель D-MELD может использоваться для прогноза выживания трансплантата при родственной трансплантации печени взрослым и, соответственно, для выбора оптимальной пары донор-реципиент [26]. Таким образом, в модифицированной модели D-MELD так или иначе учитывается возраст донора. Еще один фактор, связанный с донором, который используется при анализе выживаемости реципиентов после трансплантации печени, -это степень родства. Возможность и целесообразность объединения всех донорских факторов: возраст, тип (живой, трупный), степень родства, индекс массы тела ^M^ донора, степень стеатоза печени, - в одной прогностической модели продолжает изучаться.
Было изучено прогностическое значение универсальных моделей оценки тяжести состояния критических больных в популяции пациентов, нуждающихся в трансплантации печени. Так, система критериев APACHE II основана на оценке 12 физиологических параметров (от О до 71 балла). Шкала SCORE (О-24 баллов) включает 6 параметров, характеризующих функции основных систем организма: дыхательную, сердечно-сосудистую, почечную, печеночную, коагуляционную и неврологический статус. Каждая из систем оценивается от О до 4 баллов в зависимости от степени дисфункции. У пациентов с декомпенсацией цирроза печени алкогольной этиологии прогностическая сила APACHE II в отношении ближайшей смертности оказалась выше по сравнению с MELD, SOFA и другими специфическими прогностическими индексами, DF (discriminant function) и GAHS (Glasgow alcoholic hepatitis score) [27]. В проспективном исследовании Y.C. Chen (2ОО6), включавшем пациентов с циррозом печени в отделении интенсивной терапии, шкалы APACHE III и SOFA также с большей точностью позволяли прогнозировать внутригоспиталь-ную смертность, по сравнению со специализированными шкалами MELD и СТР [28].
Результаты исследования E. Cholongitas и со-авт. (2006) также подтвердили большую прогностическую ценность другой универсальной шкалы SOFA для оценки риска смертности у больных с терминальными стадиями заболеваний печени, переведенных в отделения интенсивной терапии. Так, оценить прогноз смертности в течение ближайших 6 нед лучше других позволяла шкала SOFA (AUROC - 0,83), хотя разница с другими шкалами была незначительной: AUROC для MELD - 0,81 и для APACHE II - 0,78 [29]. В исследовании M. Zhang и соавт. (2012), посвященном разработке новой нелинейной прогностической модели посттрансплантационной выживаемости, прогностическая ценность шкалы SOFA, выбранной в качестве модели сравнения, оказалась выше, чем у MELD, более того, оценка по шкале SOFA давала представление не только о ближайшей смертности до трансплантации, но и о ранней выживаемости после нее. Для отдаленного периода (2 года после трансплантации печени) шкала SOFA не имела прогностической ценности, что неудивительно, учитывая изначальную нацеленность этой модели на прогноз смертности у критических пациентов с сепсисом [30].
R.M. Gobrial и соавт. предложили новую математическую модель для прогноза посттрансплантационной выживаемости пациентов, объединяющую факторы как со стороны реципиента, так и со стороны донора. Раннее проведенный мультивариантный анализ, включавший взрослых пациентов, перенесших трансплантацию печени по поводу вирусного гепатита С за 10-летний период в одном центре, позволил определить, какие варианты являлись независимыми предикторами выживаемости пациентов. Эти варианты были применены для прогноза посттрансплантационной выживаемости пациентов с циррозом печени как вирусной, так и невирусной этиологии из базы данных UNOS (n=25 772). Для статистической обработки данных использовали метод Каплана-Майера, унивариантный сравнительный анализ и мультивариантный Cox-регрессионный анализ. С целью создания универсальной прогностической модели, применимой как к первой, так и к повторной трансплантации печени, было изучено 20 параметров: со стороны донора - возраст, уровень натрия, количество дней госпитализации до забора органов, анамнез инфаркта миокарда, доза вазопрессоров, HCV-статус, пол; со стороны реципиента - возраст, статус UNOS до трансплантации, уровни предоперационного общего билирубина, АСТ, АЛТ, протромбиновое время, сывороточный креатинин, РНК HCV, наличие или отсутствие гепатоцеллюлярной карциномы, рецидив HCV, ретрансплантация; интраопера-ционные факторы - время холодовой и тепловой
ишемии. В итоге была разработана 8-факторная модель прогноза посттрансплантационной смертности, представленная следующей формулой:
0,0084 возраст донора + 0,019 возраст реципиента + 0,816 log креатинин + 0,044 тепловая ишемия, мин + 0,659 (если 2-я трансплантация) +
0,10 log билирубин + 0,0087 протромбиновое время + 0,01 холодовая ишемия, ч.
Увеличение любого из 8 включенных в модель факторов ассоциировалось с увеличением риска летального исхода. Все варианты, включенные в прогностическую модель, не отличаются от тех, которые определяются другими авторами как предикторы исхода трансплантации печени. В частности это относится к ретрансплантации, ассоциирующей с плохим прогнозом выживания, сывороточным креатинином, коррелирующим с посттрансплантационной выживаемостью, ранним послеоперационным сепсисом и внутрибольничной смертностью; возрасту, протромбиновому времени, билирубину, характеризующими состояние реципиента и являющимися независимыми факторами риска смерти, а также возрасту донора, влияющему на первичную функцию трансплантата.
Все пациенты, включенные в исследование, были распределены по индексу в 5 квантилей: при значении индекса 0,15-1,53 (1-й квантиль) относительный риск смерти составил 1,0, выживаемость -94, 92 и 83% для 6 и 12 мес и 5 лет соответственно; при значении индекса 2,24-4,00 (5-й квантиль) -относительный риск смертности составил 3,52, выживаемость - 71, 67 и 53% для тех же временных периодов. Проверка достоверности данной модели с помощью с-статистики показала, что индекс конкордантности для нее составил 0,69 и 0,67 для 3- и 12-месячного периодов. Такой относительно низкий показатель авторы исследования связывают с большим объемом данных (25 000 пациентов из базы UNOS), использовавшимся для валидации модели [13].
Включение времени холодовой и тепловой ишемии в модель было связано с тем, что при анализе большой когорты пациентов из базы UNOS (n=25 772) данные факторы определяются как независимые предикторы исхода трансплантации печени, хотя это не подтверждается при анализе также относительной большой группы пациентов из базы данных одного центра - UCLA (n=510). Авторы исследования считают, что среднее время тепловой ишемии хорошо известно операционной бригаде и предполагающееся время холодовой ишемии также можно оценить заранее, но в таком случае разработанная ими прогностическая модель предполагает вводить средние и приблизительные данные. Более точные данные становятся доступны
в интраоперационном периоде, а целью исследования было разработать именно дооперационную модель прогноза. При трупной трансплантации печени включение таких параметров, как тепловая и холодовая ишемия, ограничивает актуальность применения данной модели коротким периодом, соответствующим донорскому этапу (этапу кондиционирования донора и забора органов). При трансплантации части печени от живого донора влияние времени холодовой ишемии на исход трансплантации печени практически сведено к минимуму. В то же время преимуществом разработанной модели является то, что она позволяет оценить выживаемость именно после трансплантации, а не до, как модель MELD, и может быть применена как к первой, так и к повторной трансплантации. Авторы считают, что сочетание модели MELD, дающей представление о тяжести заболевания печени, и разработанной ими модели прогноза выживаемости после трансплантации печени позволит осуществлять более сбалансированную оценку всех факторов риска, что сможет увеличить эффективность распределения донорских органов и выживаемость пациентов.
Еще одна прогностическая модель, преследующая те же цели, была разработана M. Zhang и соавт. (2012). Ее принципиальное отличие заключается в том, что она основана на нелинейном статистическом анализе, выполненном с помощью искусственной нейронной сети (ИНС), а именно многоуровнего перцептрона. Эта математическая модель восприятия и обработки информации способна к обучению за счет наличия в ней алгоритма обратного распространения ошибки. С помощью изменения методики разработки прогностической модели авторам удалось добиться высокой прогностической точности новой модели: коэффициент конкордантности для прогноза однолетней выживаемости с помощью новой нелинейной модели составил 0,91 (р<0,001), для 2-летней выживаемости - 0,88 (р<0,001) [30]. Авторы исследования считают, что низкая прогностическая точность ранее разработанных моделей связана именно с неверной методикой моделирования. Прогноз выживаемости представляет анализ сложной системы нелинейный взаимосвязей между многими факторами, поэтому линейные методы, такие как регрессионный анализ, могут не подходить для создания прогностической модели. Ранее искусственные нейронные сети применялись для прогноза выживаемости трансплантата почки [31], а также выживаемости при трансплантации сердечно-легочного комплекса [32].
ИНС являются результатом объединения современных компьютерных технологий и теоретических основ математического анализа сложных систем. ИНС - это адаптирующиеся модели анализа данных, разработанные по принципу функциони-
рования центральной нервной системы человека. Эти модели способны изменять свою внутреннюю структуру - характер функций, описывающих взаимосвязи между данными. Они идеально подходят для анализа нелинейных процессов и способны реконструировать аппроксимирующие правила, связывающие определенный набор входящих данных, описывающих проблему (медицинское состояние) с конечным результатом анализа (диагноз, исход лечения).
Базовые элементы ИНС - узлы, или обрабатывающие элементы, и соединения. Каждый узел имеет свой вход, куда поступает информация от других узлов и окружающей среды, и выход, откуда информация, наоборот, отправляется на другие элементы или в окружающую среду. Каждому узлу присвоена определенная функция, которая определяет характер трансформации всей входящей информации на выходе. Каждый узел характеризуется показателем - силой, описывающей, насколько сильно пара узлов активирует или подавляет друг друга. Положительные значения силы указывают на активирующее взаимодействие, отрицательные - на ин-гибирующие. Взаимодействия между узлами могут изменяться во времени. Этот процесс начинается с момента начала обучения ИНС. Обучение является одной из основных характеристик ИНС, которые лежит в основе их адаптации к новой информации, включая новые взаимодействия.
Для такого состояния, как хроническая печеночная недостаточность, а также для ряда других хронических заболеваний, свойственны нелинейный характер развития симптомов и течения заболевания в целом, многофакторность заболевания, сложные нелинейные, так называемые размытые, взаимодействия большого числа факторов риска. Прогноз многофакторных процессов, какими являются естественное течение цирроза печени и восстановление после трансплантации печени, имеет шансы быть более точным при применении математических методов, способных анализировать хаотичное поведение, нелинейную динамику и фрактальную геометрию.
В модели Zhang и соавт., разработанной с помощью такого метода, предполагается наличие 12 переменных, в качестве входных сигналов: возраст и ИМТ донора, концентрации гемоглобина, креатинина, альбумина, общего белка, АЛТ и натрия в сыворотке; МНО, наличие дотрансплантацион-ного диабета, терапия диализом до трансплантации, микробиологически подтвержденный сепсис. Включались самые последние из доступных перед трансплантацией показатели вышеуказанных лабораторных и клинических параметров. Пациенты, включенные в исследование, были разделены на 2 группы: одна - для разработки модели (n=290), вторая - для ее валидации (n=70). Высокая про-
гностическая точность разработанной модели в отношении 1- и 2-летней посттрансплантационной выживаемости авторы связывают с тем, что, во-первых, 12 факторов, включенных в модель, дают более полную информацию, ассоциирующуюся с ближайшим и отдаленным прогнозом выживания после ОТП, во-вторых, в модель были включены факторы, описывающие не только особенности донора и тяжесть состояния реципиента, но и наличие осложнений и сопутствующих заболеваний (сепсис, диабет). Исследователи сознательно не включали параметры, которые оцениваются субъективно (энцефалопатия, асцит), чтобы не снизить прогностическую точность модели. Третьей причиной положительных результатов авторы считают выбранную методику разработки модели, позволяющую обрабатывать больший объем информации и выявлять сложные нелинейный взаимодействия. Несмотря на полученное в ходе исследования подтверждение высокой прогностической точности разработанной модели оценки посттрансплантационной выживаемости, авторы рекомендуют всегда применять ее с учетом текущего клинического состояния пациента. Более того, Zhang и соавт. считают, что разработанная модель позволяет оценить хирургический и периоперационный риск, а также смертность, ассоциированную с наиболее ранними осложнениями, и требует дальнейшего усовершенствования, возможно, за счет включения новых переменных, чтобы давать более точное представление об отдаленной выживаемости реципиентов трансплантата печени. Целесообразной также считается разработка по той же методике другой модели, включающей уже посттрансплантационные факторы для прогноза отдаленной выживаемости. Эти 2 модели могли бы стать взаимодополняющими.
Исследования, посвященные разработке новых прогностических моделей, расширяют представления о сложном взаимодействии факторов, влияющих на исход трансплантации. Применимость прогностических моделей для распределения органов должна отвечать на вопрос: уравновешивает ли она шансы для всех пациентов на своевременное выполнение трансплантации при сохранении высокой вероятности благоприятного исхода. Примером этого может служить концепция распределения органов от пограничных доноров реципиентам с низким операционным риском, и наоборот. Прогностические модели, будучи основанными на результатах статистического анализа данных большой выборки пациентов, могут не отвечать принципу персонализированного подхода в лечении. В частности факторы, которые включаются в модели как детерминанты физиологического состояния реципиента, определяют способность пациента пережить операцию, но мало влияют на отдаленные результаты лечения. Например, прогноз для 40-летнего
пациента с вирусным гепатитом С и гепатоцеллю-лярной карциномой, несмотря на сохранную функцию печени, не будет существенно лучше прогноза для 60-летней женщины с терминальной стадией печеночной недостаточности (декомпенсацией)
в исходе ПБЦ. Поэтому идеальная прогностическая модель должна быть применима в первую очередь на индивидуальном уровне для решения вопроса, следует ли сейчас выполнять трансплантацию печени конкретному пациенту.
Литература
1. Yoon Y.-.H, Yi H.-Y. Liver Cirrhosis Mortality in the United States 1970-2007. - Bethesda, MD: National Institute on Alcohol and Alcoholism, 2010.
2. Murphy S.L., Xu J.Q., Kochanek K.D. Deaths: Final data for 2010. National vital statistics reports. Vol. 61, N 4. -Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics, 2013.
3. Ashwani K. Singal, Bhupinderjit S. Anand. Recent Trends in the epidemiology of alcoholic liver disease // Clin. Liver Dis. - 2013. - Vol. 2, Iss. 2. - P. 53 -56.
4. Trey C., Burns D.G., Saunders S.J. Treatment of hepatic coma by exchange blood transfusion // N. Engl. J. Med. - 1966. - Vol. 274 (9). - P. 473-481.
5. Shetty K., Rybicki L., Carey W.D. The Child-Pugh classification as a prognostic indicator for survival in primary sclerosing cholangitis // Hepatology. - 1997. - Vol. 25. -1049-1053.
6. Oellerich M., Burdelski M., Lautz H.-.U. et al. Predictors of one-year pretransplant survival in patients with cirrhosis // Ibid. - 1991. - Vol. 14. - P. 1029-1034.
7. Murray K.F., Carithers R. L., Jr. AASLD Practice Guidelines: Evaluation of the Patient for Liver Transplantation // Ibid. - 2005. - Vol. 41, N 6. - P. 1407-1432.
8. Propst A., Propst T., Sangeri G. et al. Prognosis and life expectancy in chronic liver disease // Dig. Dis. Sci. -1995. - Vol. 40. - P. 1805-1815.
9. Lucey M.R., Brown K.A., Everson G.T. et al. Minimal criteria for placement of adults on the liver transplant waiting list: a report of a national conference organized by the American Society of Transplant Physicians and the American Association for the Study of Liver Diseases // Liver Transpl. Surg. - 1997. - Vol. 3. - P. 628-637.
10. Raszeja-Wyszomirska J., Wasilewicz M.P., Wunsch E. et al. Assessment of a Modified Child-Pugh-Turcotte Score to Predict Early Mortality After Liver Transplantation // Transplant. Proc. - 2009. - Vol. 41. - P. 3114-3116.
11. Cholongitas E., Marelli L., Shusang V. et al. A systematic review of the performance of the model for end-stage liver disease (MELD) in the setting of liver transplantation // Liver Transpl. - 2006. - Vol. 12. - P. 1049-1061.
12. Choi P.C., Kim H.J., Choi W.H. et al. Model for endstage liver disease, model for end-stage liver disease-sodium and Child-Turcotte-Pugh scores over time for the prediction of complications of liver cirrhosis // Liver Int. - 2009. -Vol. 29 (2). - P. 221-226
13. Ghobrial R.M., Gornbein J., Steadman R. et al. Pretransplant model to predict posttransplant survival in liver transplant patients // Ann. Surg. - 2002. - Vol. 236, N 3. -P. 315-323.
14. Ricci P, Therneau TM, Malinchoc M et al. A prognostic model for the outcome of liver transplantation in patient with cholestatic liver disease // Hepatology 1997. - Vol. 25. -P. 672-677.
15. Huo T.I., Lin H.C., Lee S.D. Model for end-stage liver disease and organ allocation in liver transplantation: where are we and where should we go? // J. Chin. Med. Assoc. -
2006. - Vol. 69 (5). - P. 193-198.
16. Huang H.C., Lee F.Y., Huo T.I. Major adverse events, pretransplant assessment and outcome prediction // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol. 24 (11). - P. 1716-1724.
17. Choi P.C., Kim H.J., Choi W.H. et al. Model for end-stage liver disease ,model for end-stage liver disease-sodiumand Child-Turcotte-Pugh scores over time for the prediction of complications of liver cirrhosis // Liver Int. - 2009. -Vol. 29 (2). - P. 221-226.
18. Huo T.I., Wu J.C., Lin H.C. et al. Evaluation of the increase in Model for end-stage liver disease (DeltaMELD) score over time as a prognostic predictor in patients with advanced cirrhosis: risk factor analysis and comparison with initial MELD and Child-Turcotte-Pugh score // J. Hepatol. -2005. - Vol. 42. - P. 826-832.
19. Thalheimer U., Leandro G., Samonakis D.N. et al. Assessment of the agreement between wedge hepatic vein pressure and portal vein pressure in cirrhotic patients // Dig. Liver Dis. - 2005. - Vol. 37. - P. 601-608.
20. Ripoll C., Groszmann R., Garcia-Tsao G. et al. Hepatic venous pressure gradient predicts clinical decompensation in patients with compensated cirrhosis // Gastroenterology. -
2007. - Vol. 133. - P. 481-488.
21. Ki Tae Suk. Hepatic venous pressure gradient: clinical use in chronic liver disease // Clin. Mol. Hepatol. -2014. - Vol. 20. - P. 6-14.
22. Sung Hoa Lee, Seung Ha Park, Go Woon Kim. Comparison of the Model for End-stage Liver Disease and hepatic venous pressure gradient for predicting survival in patients with decompensated Liver cirrhosis // Korean J. Hepatol. -2009. - Vol. 15. - P. 350-356.
23. D'Amico G., Garcia-Pagan J.C., Luca A., Bosch J. Hepatic vein pressure gradient reduction and prevention of variceal bleeding in cirrhosis: a systematic review // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 131. - P. 1611-1624.
24. Myers R.P., Shaheen A.A.M., Faris P. et al. Revision of MELD to include serum albumin improves prediction of mortality on the liver transplant waiting list // PLoS ONE. -2013. - Vol. 8 (1). - P. e51926.
25. Halldorson J.B., Bakthavatsalam R., Fix 0. D-MELD, a simple predictor of post liver transplant mortality for opti-
mization of donor/recipient matching // Am. J. Transplant. -2009. - Vol. 9 (2). - P. 318-326.
26. Ikegami T., Imai D., Wang H. et at. D-MELD as a predictor of early graft mortality in adult-to-adult living-donor liver transplantation // Transplantation. - 2014. -Vol. 97 (4). - P. 457-462
27. Duseja A., Choudhary R.S., Gupta S. APACHE II score is superior to SOFA, CTP and MELD in predicting the short-term mortality in patients with acute-on-chronic liver failure (ACLF) // J. Dig. Dis. - 2013. - Vol.14. - P. 484-490.
28. Chen Y.C., Tian Y.C., Liu N.J. et at. Prospective cohort study comparing sequential organ failure assessment and acute physiology, age, chronic health evaluation III scoring systems for hospital mortality prediction in critically ill cirrhotic patients// Int. J. Clin. Pract. - 2006. - Vol. 60. -P. 160-166.
29. Chotongitas E., Senzoto M., Patch Det et at. Risk factors, sequential organ failure assessment and model for endstage liver disease scores for predicting short term mortality in cirrhotic patients admitted to intensive care unit // Aliment Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 23. - P. 883-893.
30. Zhang Ming, Yin Fei, Chen Bo et at. Pretransplant prediction of posttransplant survival for liver recipients with benign end-stage liver disease: a nonlinear model // PLoS One. - 2012. - Vol. 7 (3). - P. e31256.
31. Kaptan B., Schotd J. Transplantation: neural networks for predicting graft survival // Nat. Rev. Nephrol. -2009. - Vol. 5. - P. 190-192.
32. Oztekin A, Deten D, Kong ZY (2009) Predicting the graft survival for heart-lung transplantation patients: An integrated data mining methodology // Inter J med Informatics. - 2009. - Vol. 78. - P. e84-e96.
