Современные принципы лечения сахарного диабета 2-го типа. Кардиоваскулярная безопасность сахароснижающих препаратов Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Новости эндокринологии

УДК: 616.379-008.64-08:615.03+616.1

Современные принципы лечения сахарного диабета 2-го типа. Кардиоваскулярная безопасность сахароснижающих препаратов.

Е.А. Ицкова, О.Н. Крючкова, Э.Ю. Турна, Ю.А. Лутай, Е.А. Костюкова

Modern principles of treatment of diabetes of the 2nd type. Cardiovascular safety of antidiabetic drugs.

E.A. Itskova, O.N. Kryuchkova, E.Y. Turna, Y.A. Lutai, E.A. Kostyukova

Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», г. Симферополь

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистый риск, лечение

В последние годы сахарный диабет (СД) признан одним из наиболее значимых и агрессивных факторов риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в связи с этим СД занял позицию междисциплинарной проблемы. Риск ССЗ при сахарном диабете возрастает в 2-3 раза у мужчин и в 3-5 раз у женщин по сравнению с пациентами без СД, ССЗ протекают у них более агрессивно. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и другие проявления атеросклероза являются основной причиной смертности больных СД. По данным Фремингемского исследования, смертность от ССЗ у пациентов с СД повышает смертность от ССЗ у пациентов с нормальным уровнем глюкозы в крови приблизительно в 2 раза у мужчин и в 4 раза у женщин. Все пациенты с СД относятся к пациентам высокого кардиоваскулярного риска, независимо от наличия или отсутствия других ФР, что позволило рассматривать СД как кардиоваскулярную проблему.

В ведении пациентов с СД, помимо контроля уровня глюкозы, должен быть регулярный контроль

липидов крови, артериального давления, тромбо-цитарных факторов. Основные целевые показатели для больных СД: уровень артериального давления менее 140/85 мм рт.ст.; уровень общего холестерина ниже 4,5 ммоль/л, у пациентов очень высокого кар-диоваскулярного риска - ниже 4 ммоль/л; уровень холестерина липопротеидов низкой плотности менее 2,5 ммоль/л (1,8 ммоль/л у пациентов очень высокого кардиоваскулярного риска); уровень холестерина липопротеидов высокой плотности более 1,2 ммоль/л у женщин и более 1,0 ммоль/л у мужчин; уровень триглицеридов ниже 1,7 ммоль/л.

Целевой уровень гликозилированного гемоглобина (НвА1с) и интенсивность снижения должны определяться исходя из оценки риска и пользы для каждого пациента. На сегодняшний день в основе управления СД 2-го типа лежит персонифицирован-

1295006, Россия, Республика Крым, г. Симферополь, бульвар Ленина 5/7, e-mail office@csmu.strace.net

ный подход к каждому пациенту. При выборе тактики лечения у каждого больного следует учитывать такие факторы, как длительность заболевания, риск гипогликемии, имеющиеся ССЗ. По данным исследования UKPDS, строгий контроль гликемии с помощью сахароснижающих препаратов (уровень НвА1с - 7,0%) позволял снизить частоту развития микрососудистых осложнений на 25% по сравнению с больными, у которых уровень НвА1с на фоне лечения был более высоким (7,9%) [6]. По результатам исследования ACCORD (Action to Control Cardio -vascular Risk in Diabetes), завершившегося в 2009 г., с достижением уровня НвА1с < 6% в группе интенсивного лечения, по сравнению с группой целевого значения НвА1с < 7,9%, отмечалось увеличение смертности от ССЗ (7). В исследовании ADVANCE не было продемонстрировано увеличение сердечнососудистой смертности в группе интенсивного лечения с целевыми уровнями НвА1с 6,5%.

Интенсивный контроль артериального давления, показателей липидного обмена и уровня глюкозы в крови позволяет значительно снизить уровень сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с СД 2-го типа.

В Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 2015 г. под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой наиболее индивидуализирован процесс выбора сахароснижа-ющей терапии и терапевтических целей, что выгодно отличает это руководство от аналогичных зарубежных рекомендаций [3] (рис. 1).

Общие принципы начала и интенсификации сахароснижающей терапии. Основа лечения - изменение образа жизни: рациональное питание и повышение физической активности; стратификация лечебной тактики в зависимости от исходного уровня HbAlc, выявленного при постановке диагноза СД 2 типа; мониторинг эффективности саха-роснижающей терапии по уровню НЬА1с каждые 3 мес., оценка темпа снижения НЬА1с; изменение (интенсификация) сахароснижающей терапии при ее неэффективности (т. е. при отсутствии достижения индивидуальных целей НЬА1с) выполняется не позднее, чем через 6 мес.

Выбор стартовой терапии в дебюте заболевания в отечественных рекомендациях зависит, в первую очередь, от исходного уровня HbA1c (монотерапия при HbA1c<7,5%, комбинация 2 препаратов при HbAlc от 7,6 до 9,0%, инсулин ± другие препараты при HbAlc > 9,0%) [3].

При HbAlc < 7,5% начинать лечение можно с монотерапии. Приоритет должен быть отдан средствам с минимальным риском гипогликемий (метформин, ингибитор дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), аналог глюкагона подобного пептида - 1 (аГПП-1)); при наличии ожирения и артериальной гипертензии предпочтительны аГПП-1 в связи с эффективным снижением массы тела и уровня систолического АД. При непереносимости или противопоказаниях к препаратам первого ряда рекомендуется начало те-

рапии с альтернативных классов сахароснижающих препаратов. Эффективным считается темп снижения HbAlc > 0,5% за 6 мес. наблюдения.

При HbAlc от 7,6 до 9,0% начинать лечение рекомендуется с комбинации 2 сахароснижающих препаратов, воздействующих на разные механизмы развития болезни.

К наиболее рациональным комбинациям препаратов относятся сочетания метформина (базового препарата, снижающего инсулинорезистентность) и препаратов, стимулирующих секрецию инсулина: иДПП-4, аГПП-1, производные сульфонилмочевины (ПСМ) или глинидов. Комбинация метформина и ингибитора натрий-глюкозного ко-транспортера-2 типа (иНГЛТ-2) оказывает эффект, независимо от наличия инсулина в крови. Приоритет должен быть отдан средствам с минимальным риском гипогли-кемий. Эффективным считается темп снижения HbAlc > 1,0% за 6 мес. наблюдения.

Уровень HbAlc > 9,0% характеризует наличие выраженной глюкозотоксичности, для снятия которой необходимо начинать инсулинотерапию (или комбинацию инсулина с пероральными сахаросни-жаюшими препаратами (ПССП)). Если в «дебюте» заболевания определяется уровень HbAlc более 9%, но при этом отсутствуют выраженные клинические симптомы декомпенсации (прогрессирующая потеря массы тела, жажда, полиурия и др.), можно начать лечение с альтернативного варианта - комбинации 2 или 3 сахароснижающих препаратов, воздействующих на различные механизмы развития гипергликемии. Эффективным считается темп снижения HbA^ > l,5% за 6 мес. наблюдения [3].

Для контроля гликемии определяют уровень HbAlc, глюкозы в крови натощак и постпрандиаль-ной (после еды) гликемии. Поддерживая нормогли-кемию, мы предупреждаем развитие микро- и ма-кроангиопатий.

Исследование UKPDS (United Kingdom Prospected Diabetes Study) показало, что с повышением уровня НвА1с на l% отмечается увеличение риска микрососудистых (ретинопатия, нефропатия, нейропатия) осложнений на 35%, развития инфаркта миокарда (ИМ) - на l8%, смертельных исходов, связанных с СД, - на 25% и общей смертности - на 7%. Таким образом, коррекция нарушений углеводного обмена является важным условием эффективной терапии больных СД и предотвращения развития его осложнений.

Большое значение имеет кардиоваскулярная безопасность проводимой сахароснижающей терапии, которая должна способствовать снижению риска осложнений, поскольку эти препараты применяются у данной категории больных пожизненно.

Производные сульфонилмочевины являются наиболее широко применяемыми препаратами при лечении СД 2-го типа. Они стимулируют выработку инсулина посредством активации рецепторов сульфонилмочевины SUR-l fé-клеток поджелудочной железы. Под их влиянием происходит выброс уже

Рис. 1. Выбор целевого значения HbA1c согласно российским алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [3]

ОПЖ - ожидаемая продолжительность жизни

сформированного инсулина, а также выброс его по мере синтеза на протяжении последующего времени.

Наиболее частым нежелательным эффектом на фоне приема ПСМ является развитие

гипогликемии, что особенно опасно у больных с ИБС. Однако следует отметить, что тяжелые эпизоды гипогликемии на фоне приема этих препаратов относительно редки и встречаются в основном у пожилых людей. Другие нежелательные эффекты встречаются редко: диспептические явления, боли в эпигастрии, ощущение металлического вкуса во рту, аллергия, лейко- и тромбоцитопения, агрануло-цитоз, токсические поражения печени и почек.

В большинстве случаев, в качестве стартовой терапии, при отсутствии специфических противопоказаний, рекомендован метформин. Гипогликемическое действие метформина направлено на подавление процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в печени [13]. Метформин модифицированного высвобождения (МВ), не уступает по эффективности метформи-ну немедленного высвобождения, обладает лучшей переносимостью и принимается 1 раз в день [14-16].

В наиболее крупном клиническом исследовании по профилактике осложнений СД UKPDS изучалось влияние метформина и ПСМ на риск развития микро-и макрососудистых осложнений. Было отмечено, что риск микрососудистых осложнений эффективно снижался на фоне коррекции уровня гликемии. Однако, только в группе терапии метформином, было продемонстрировано благоприятное влияние терапии на сердечно-сосудистые исходы. По результатам 10-летнего наблюдения после завершения исследования UKPDS в группе терапии метформином было отмечено снижение риска ИМ на 39% (р=0,01) и общей смертности на 36% (р=0,01) [6,12].

Препарат эффективно снижает уровень базальной гликемии (в ночные часы и натощак), снижает уровень НвА1с на 1,5% [9]. Лечение метформином в качестве монотерапии не сопровождалось риском развития гипогликемии. Среди других преимуществ метформина отмечаются отсутствие увеличения

массы тела, хорошая переносимость, сравнительно низкая стоимость. Наиболее частыми побочными эффектами метформина являются расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), однако если дозу метформина титровать постепенно, это снижает риск побочных эффектов. Препарат не рекомендуется назначать при анемиях, хронической сердечной недостаточности, дыхательной недостаточности. Рекомендуется с осторожностью применять препарат при нарушении азотовыдели-тельной функции почек из-за риска развития лакта-тацидоза. В последних исследованиях показано, что применение метформина безопасно у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) > 30 мл/ мин. [10].

Первый аналог глюкагона подобного пептида-1 был зарегистрирован для применения в нашей стране в ноябре 2006 г. В основе сахароснижающего действия препаратов данного класса лежит улучшение глюкозозависимой секреции инсулина.

Аналоги ГПП-1 являются, в первую очередь, мощными средствами для улучшения показателей гликемии после приема пищи, подавляют избыточную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка [21]. При монотерапии данными препаратами, а также при использовании их в сочетании с другими противодиабетическими препаратами снижение уровня НЬА1с, в среднем, составляет 1%. [22, 23]. При этом аналоги ГПП-1 являются единственным классом прандиальных регуляторов, прием которых не только не приводит к увеличению массы тела, но и в ряде случаев способствует ее нормализации. Риск гипогликемии на фоне терапии крайне низок и составляет около 11% по сравнению с 7% в группе плацебо. Из побочных эффектов аналогов ГПП-1 чаще всего встречаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, которые отмечаются у 20-40% пациентов и являются преходящими [24].

Нерациональными считаются комбинации аналогов ГПП-1 с ингибиторами иДПП-4, глифлозина-ми и инсулином короткого действия [3].

Основным механизмом действия иДПП-4 является селективное конкурентное ингибирование фермента дипептидилпептидазы-4, после чего отмечают 2-3-кратное увеличение концентраций ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, уменьшение концентраций глюкагона и улучшение глюкозозависимой секреторной реакции ß-клеток поджелудочной железы.

Комбинация иДПП-4 с метформином является наиболее оптимальной стратегией, позволяющей не только эффективно контролировать гликемию, но и снижать сердечно - сосудистый риск у пациентов, практически не вызывая гипогликемию и не увеличивая вес пациента.

Во-первых, данное сочетание препаратов обладает выраженным сахароснижающим эффектом. Так, саксаглиптин в стартовой комбинации с метформи-ном снижает HbAlc до 3,3% у пациентов с исходным уровнем HbA1c>10% [17].

Во-вторых, фармакокинетика иДПП-4 и метфор-мина, делает возможным прием их комбинации 1 раз в сутки, что значительно повышает приверженность пациентов к лечению. При этом действие фиксированной комбинации полностью эквивалентно действию отдельных лекарственных форм [18].

В отечественных Алгоритмах медицинской помощи пациентам с сахарным диабетом комбинацию иДПП-4 и метформина рекомендуется использовать в качестве стартовой терапии при уровне HbAlc 7,69,0%, а также в составе трехкомпонентной терапии при необходимости дальнейшей интенсификации [3].

В согласованном алгоритме ADA/EASD предлагается использовать данную комбинацию при неэффективности монотерапии метформином, а также в составе трехкомпонентной терапии на следующем этапе лечения [2].

Крупнейшим исследованием, в котором была показана сердечно-сосудистая безопасность сакса-глиптина, стало плацебо-контролируемое исследование SAVOR, включившее 16 492 пациентов с СД 2-го типа, согласно результатам которого частота сердечно-сосудистых событий не отличалась у пациентов, получавших саксаглиптин, и пациентов, получавших плацебо, в том числе не обнаружено отличий в эффективности и безопасности при применении саксаглиптина у лиц пожилого и старческого возраста [18, 20]. А в метаанализе 20 клинических исследований II и III фазы, включивших 9156 пациентов с СД 2-го типа, частота сердечно-сосудистых событий, инфарктов, инсультов и сердечно-сосудистой смерти у пациентов, получавших саксаглип-тин, была ниже, чем в группе плацебо [19]. Также на фоне терапии саксаглиптином в сочетании с метформином не наблюдается увеличения массы тела, гипогликемии развивались в 10 раз реже, чем у пациентов, получавших комбинацию СМ (глипи-зид) с метформином (3% vs 36,3%, соответственно; р < 0,0001), несмотря на то что сахароснижающая эффективность данных комбинаций сравнима [20].

В июне 20l5 года были представлены результаты исследования TECOS по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина. Проводилась оценка сердечно-сосудистых исходов у l4 67l пациента с сахарным диабетом 2-го типа на фоне приема ситаглиптина l00 мг/сут, по сравнению с приемом плацебо при добавлении их к проводимой более трех месяцев антидиабетической терапии (перо-ральные сахароснижающие препараты±инсулин). Результаты исследования сердечно-сосудистой безопасности TECOS продемонстрировали отсутствие риска развития сердечно-сосудистых событий (смерти от сердечно-сосудистого заболевания, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта, нестабильной стенокардии, требующей госпитализации) на фоне приема ситаглиптина и повышенного риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН). Ситаглиптин может назначаться пациентам с СД 2-го типа, в т.ч. и с СН, без увеличения риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Отдаленная кардиоваскулярная безопасность применения иДПП-4 алоглиптина оценивалась в крупном международном исследовании EXAMINE, в котором оценивалась кардиоваскулярная безопасность алоглиптина (первичная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт) при сравнении с плацебо у пациентов с СД 2-го типа, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) за l5-90 дней до рандомизации. Лечение алоглиптином не увеличивает риск развития крупных сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2-го типа из группы высокого карди-оваскулярного риска, недавно перенесших острый коронарный синдром (отношение рисков=0,962).

Первым представителем ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера-2 типа (иНГЛТ-2, tóGLT-2, глифлозины) в нашей стране стал дапа-глифлозин, зарегистрированный в 20l4 г.

Ингибитор НГЛТ-2 снижает реабсорбцию глюкозы в почках путем ингибирования транспортера глюкозы - белка-SGLT2 в Sl-сегменте проксимальных канальцев почек, что приводит к повышению экскреции глюкозы с мочой и, соответственно, снижению уровня глюкозы в плазме крови. На фоне терапии иНГЛТ-2 в сутки с мочой выделяется около 70 г глюкозы. Важно отметить, что сахароснижаю-щий эффект данной группы препаратов не зависит от секреции или активности инсулина [4,5].

В исследованиях была показана высокая эффективность терапии иНГЛТ-2 в дебюте заболевания: у пациентов, ранее не получавших медикаментозного лечения, HbAlc снижался в среднем на l,45% через 24 нед. лечения, что было сравнимо с назначением метформина модифицированного высвобождения в дозе 2000 мг/сут (HbAlc - l,44%) [6]. При добавлении дапаглифлозина в дозе 2,5; 5 и l0 мг или плацебо к метформину (в случае неэффективности монотерапии последним) динамика HbAlc за l02 нед. наблюдения составляла - 0,48, - 0,58, - 0,78

и + 0,02%, соответственно [7].

Сахароснижающая эффективность комбинированной терапии иНГЛТ-2 (дапаглифлозин 10 мг) с метформином была сравнима с таковой у терапии комбинацией производного сульфонилмочевины (СМ) (глипизид) и метформина [8]. Снижение массы тела на фоне приема иНГЛТ-2 происходит преимущественно за счет потери жировой ткани [1]. В числе дополнительных преимуществ препарата - ликвидация глюкозотоксичности, чем, вероятно, и обусловлены улучшение функции 0-клеток и чувствительность к действию инсулина, наблюдаемые на фоне его приема [12].

Риск гипогликемии на фоне приема иНГЛТ-2 крайне низок и незначительно превышает таковой в группе плацебо [12]. Из побочных эффектов группы глифлозинов стоит отметить некоторое увеличение риска развития генитальных инфекций, более выраженное у женщин, чем у мужчин [11]. Также в ряде случаев возможно развитие гиповолемии вследствие повышения диуреза и недостаточного восполнения объема потерянной жидкости [3].

В начале 2016 года в журнале «European Heart Journal» по результатам исследования EMPA-REG OUTCOME® был опубликован анализ данных по хронической сердечной недостаточности на фоне лечения иНГЛТ-2 (эмпаглифлозин). Данные анализа свидетельствуют, что эмпаглифлозин снизил количество госпитализаций по поводу СН и сердечно-сосудистую смертность, независимо от наличия или отсутствия ХСН у пациентов на момент включения в исследование. Кроме того, эмпаглифлозин снизил комбинированный риск госпитализаций по поводу СН и риск смерти от СН на 39% и количество всех случаев госпитализации (все причины) на 11%.

Таким образом, для иНГЛТ-2 характерны умеренная сахароснижающая активность, крайне низкий риск гипогликемии, снижение массы тела за счет жировой ткани и побочные явления в виде гени-тальных инфекций (преимущественно у женщин).

В обновлении согласованного алгоритма ADA/ EASD 2015 г. глифлозины предлагается использовать в качестве препаратов второго/третьего ряда для интенсификации терапии, в том случае, если монотерапия метформином или терапия комбинацией метформина с другими ПССП не позволила достичь целевых значений гликемического контроля в течение 3 нед. [2].

Врачи всех специальностей должны помнить о кардиоваскулярной безопасности гипогликемизи-рующих препаратов при СД и ИБС: тиазолидинди-оны повышают риск развития хронической сердечной недостаточности и сердечно-сосудистой смертности и не рекомендованы к применению при ИБС; производные сульфонилмочевины, инсулин и метформин не повышают риск смерти при инфаркте миокарда; меглитиниды не снижают риск фатальных или не фатальных сердечно-сосудистых событий; ингибиторы ДПП-4 безопасны у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (однако

требуется осторожность у больных с тяжелыми стадиями сердечной недостаточности); исследования по изучению сердечно-сосудистой безопасности агонистов рецепторов ГПП-1 и ингибиторов НГЛТ-2 продолжаются.

При СД и ИБС целевой уровень НЬА1с < 7,0% следует поддерживать с целью профилактики ССЗ.

У больных СД и высоким риском ССЗ ацетилсалициловая кислота в дозе 75-150 мг рекомендована для вторичной профилактики, в настоящее время нет убедительных данных об оптимальной анти-тромботической терапии у больных СД при первичной профилактике. У больных с толерантностью к ацетилсалициловой кислоте рекомендуется прием клопидогреля. У больных с ОКС рекомендуется прием блокаторов рецепторов Р2Y12 в течение года. У пациентов с ОКС после ЧКВ предпочтителен прием прасугреля и тикагрелора. Антитромботическая терапия при ИБС не зависит от наличия СД.

При развитии ОКС тиазолидиндионы и бигуа-ниды должны быть немедленно отменены. Тиазо-лидиндионы могут вызывать задержку жидкости, способствуя, тем самым, развитию застойной СН. Метформин противопоказан любым больным СД и ОКС из-за риска развития лактатацидоза при развитии тканевой гипоксии и неизученного влияния на ранние и отдаленные клинические исходы ОКС.

Больные СД с ОКС с низким риском смерти/ИМ, у которых клинические и инструментально-лабораторные признаки ОКС ликвидируются на этапе поступления в клинику, могут находиться на терапии препаратами СМ или глинидами, при условии, если она позволяет поддерживать целевой диапазон гликемии и избегать гипогликемии. Безопасность аго-нистов рецепторов ГПП-1 изучается.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) любого функционального класса является противопоказанием к применению тиазолидиндионов.

Метформин противопоказан больным с ХСН Ш-^ функциональных классов или с ХСН, требующей госпитализации. Он может использоваться у больных СД с ХСН 1-11 функциональных классов и сохранной функцией почек.

Ингибиторы ДПП-4 применять с осторожностью у больных с выраженными стадиями сердечной недостаточности. [3].

Критериями выбора тактики сахароснижающей терапии у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями должны быть не только сахароснижа-ющая эффективность каждой группы препаратов, но и минимизация сердечно-сосудистых рисков (в том числе риска гипогликемии и увеличение массы тела. Оценке адекватности терапии и решению вопроса об интенсификации отводится короткий промежуток времени (от 3 до 6 месяцев).

Литература

1. Карпов ЮА, Шубина А.Т., Е.И. Макеева. Сердечно—сосудистая безопасность и эффективность сахароснижающих препаратов,фокус на инновационные препараты// РМЖ. — 2011. — № 26. — С. 1640 —

1646.

2. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B., Diamant M. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: A patient-centered approach: Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. - 2015.

- Vol. 38, N 1. - P. 140-149.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (1-й выпуск) // Сахарный диабет. - 2015. - Т. 18, № 1.

4. Plosker G.L. Dapagliflozin: A Review of Its Use in Patients with Type 2 Diabetes // Drugs. - 2014. - Vol. 14. - P. 2191-2209.

5. European Medicines Agency. Forxiga 5 and 10 mg film-coated tablets: summary of product characteristics. 2012. http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_lnformation/ hu-man/002322/WC500136026.pdf. Accessed 22 Oct. 2014.

6. Henry R.R., Murray A.V., Marmolejo M.H. et al. Dapagliflozin, met-formin-XR, or both: initialpharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomized controlled trial // Int. J. Clin. Pract. -2012. - Vol.. 66. - P. 446-456.

I. Bailey C.J., Gross J.L., Hennicken D. et al. Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: a randomized, double blind, placebo- controlled 102-week trial// BMC Med. - 2013.

- Vol. 11, N 1. - P. 43

8. Nauck M.A., Del Prato S, Meier J.J. et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34. - P. 2015-2022.

9. Bailey C.J., Gross J.L., Pieters A. et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. - 2010. - Vol. 315. - P. 2223-2233.

10. Rosenstock J., Vico M., Wei L. et al. Effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on HbA(1c), body weight, and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monotherapy // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35. - P. 1473-T418.

II. Parikh S., Wilding J., Jabbour S., Hardy E. Dapagliflozin in type 2 diabetes: effectiveness across the spectrum of disease and over time /]Lnt. J. Clin. Pract. - 2015. - Vol. 69, N 2. - P. 186-198.

12. Маньковский Б.Н., Барна О.Н. Сердечно-сосудистые заболевания у больных сахарным диабетом: что важно знать кардиологу, эндокринологу и неврологу // Aim Украгни. - 2010. - № 4. - С. 24-28.

13. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа, проблемы и решения. 3-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - Т. 1. - С. 202-251.

14. Gusler G., Gorsline J., Levy G., Zhang S.Z. et al. Pharmacokinetics of metformin gastric-retentive tablets in healthy volunteers // J. Clin. Pharmacol.

- 2001. - Vol. 41. - P. 655-661.

15. Аметов А.С., Прудникова МА. Метформин пролонгированного высвобождения - новый стандарт лечения сахарного диабета типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2015. - № 1. - С. 19-26.

16. Schwartz S., Fonseca V., Berner B. et al. Efficacytolerability, and safety of a novel once-daily extended-release metformin in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29 (4). - 159-64.

11. Jadzinsky M., Pfutzner A., Paz-Pacheco E. et al. Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improvesglycaemic control in patients with Type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial// Drnbetes Obes Metab. - 2009. - Vol. 11. - Р. 611-22.

18. Scirica B.M., Bhatt D.L., BraunwaldE., Steg P.G. et al.; the SA-VOR-TIMI53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus // N Engl J

Med. - 2013. - Vol. 369 - Р. 1311-1326.

19. Iqbal N., Parker A., Frederich R., Donovan M., Hirshberg B. Assessment of the cardiovascular safety of^ saxagliptin inpatients with type 2 diabetes mellitus: pooled analysis of 20 clinical trials // Cardiovasc. Diabetol. -2014. - Vol. 13. - P. 33.

20. Lawrence A. Efficacy and Safety of Saxagliptin in Older Participants in the SAVOR-TIMI53 Trial // Presentation Abstract. - 1051-P. - ADA

- 2014.

21. Goke B. et al. Saxagliptin is non-inferior to glipizide inpatients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone: a 52-week randomised controlled trial//Int. J. Clin. Pract. - 2010. - Vol. 64, N 12.

- P. 1619-1631.

22. Buse J.B., Bergenstal R.M., Glass L.C., Heilmann C.R. et al. Use of twice-daily exenatide in Basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial// Ann. Intern. Med. - 2011. - Vol. 154, N 2. - P. 103-112.

23. Moretto T.J., Milton D.R., Ridge T.D. et al. Efficacy and tolerability of exenatide monotherapy over 24 weeks in antidiabetic drug-naive patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel-group study // Clin. Ther. - 2008. - Vol. 30. - P. 1448-1460.

24. Zinman B., Hoogwerf B.J., Duran Garcia S. et al. The effect of adding exenatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial // Ann. Intern. Med. - 2001. - Vol. 146. - P. 411-485.

Современные принципы лечения сахарного диабета 2-го типа. Кардиоваскулярная безопасность сахароснижающих препаратов.

Е.А. Ицкова, О.Н. Крючкова, Э.Ю. Турна, Ю.А. Лутай, Е.А. Костюкова

Лечение пациентов с сахарным диабетом типа 2 и высоким риском сердечно-сосудистой патологии требует агрессивной стратегии достижения целей гликемии и коррекции факторов риска. У пациентов с небольшой длительностью заболевания предпочтительнее использовать препараты, которые не истощают, а, наоборот, оказывают протективный эффект на функцию в-клеток поджелудочной железы.

Цели лечения СД 2-го типа должны быть индивидуальными для каждого больного, в зависимости от возраста, ожидаемой продолжительности жизни, способности пациента к самоконтролю гликемии и распознаванию гипогликемического состояния. Для основной группы пациентов показателями компенсации углеводного обмена являются уровни НЬА1с < 7,0%. В дебюте заболевания, стартовая терапия рекомендуется в зависимости от исходного уровня НЬА1с. При НЬА1с < 7,5% рекомендована монотерапия, комбинация 2 препаратов при НЬА1с от 7,6 до 9,0%, инсулин ± другие препараты при НЬА1с > 9,0%.

При выборе терапии больных СД нужно оценивать не только сахароснижающую эффективность препаратов, а назначать препараты, кроме того, минимизирую-

-Крымский терапевтический журнал-

щие сердечно-сосудистые риски, в том числе риск гипогликемии и увеличение массы тела. Наиболее безопасными ПССП у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями являются ингибиторы ДПП-4 и метформин (однако требуется осторожность у больных с тяжелыми стадиями сердечной недостаточности и развитии ОКС). Тиазолидиндионы повышают риск развития хронической сердечной недостаточности и сердечно-сосудистой смертности и не рекомендованы пациентам с высоким кардиоваскулярным риском.

Modern principles of treatment of diabetes of the 2nd type. Cardiovascular safety of antidiabetic drugs.

E.A. Itskova, O.N. Kryuchkova, E.Y. Turna, Y.A. Lutai, E.A. Kostyukova

Treatment of patients with diabetes type 2 and high risk of cardiovascular disease requires aggressive strategies to achieve the goals of glucose in the blood and correction of risk factors. In patients with minor duration of the disease is preferable to use drugs which do not deplete, but on the contrary have a protective effect on the function of K-cells of the pancreas.

The goal of treatment of DM type 2 should be individualized for each patient depending on age, life expectancy, the patient's ability to self-control of glycaemia and recognizing of low blood sugar. For the main group of patients with indicators of compensation of carbohydrate metabolism the levels of HbA1c are < 7.0%. At the onset of the disease, starting therapy is recommended, depending on the initial HbA1c level. When HbA1c < 7,5% on the recommended monotherapy, the combination of the 2 drugs in HbA1c from 7.6 to 9.0%, insulin ± other drugs with HbA1c > 9.0 percent. When the choice of therapy for patients with DM type 2 should evaluate not only effectiveness of glucose-lowering therapy, and to appoint agents to minimize cardiovascular risks, including risks of hypoglycemia and weight gain. The most secure oral hypoglycemic agents in patients with cardiovascular disease are DPP-4 inhibitors and Metformin (however, caution is required in patients with severe stages of heart failure and the development of ACS). Thiazolidinediones increase the risk of developing chronic heart failure and cardiovascular mortality and is not recommended in patients with high cardiovascular risk.

Key words: diabetes of type 2, cardiovascular risk, treatment