CC BY
252017, том 20, №1
УДК: 616.379-008.64-08:615.03+616.1-084
ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ
СОБЫТИЙ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ, КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ САХАРОСНИЖАЮЩИХ
ПРЕПАРАТОВ
Крючкова О. Н., Ицкова Е. А., Турна Э. Ю., Лутай Ю. А., Костюкова Е. А.
Кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины), Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В. И. Вернадского», 295006, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия.
Для корреспонденции: Крючкова Ольга Николаевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», E-mail: [email protected] For correspondence: Kryuchkova Olga, MD, professor of department of medicine, gastroenterology, cardiology and general practice (family medicine) Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, E- mail: [email protected]
Information about authors:
Kryuchkova O. N., orcid.org/0000-0003-0350-6843 Itskova E. A., orcid.org/0000-0002-1427-5174 Turna E. YU., orcid.org/0000-0001-6446-2261 Lutai YU. A., orcid.org/0000-0003-1318-1069 Kostyukova E. A., orcid.org/0000-0002-3311-2346
РЕЗЮМЕ
Статья посвящена проблеме профилактики неблагоприятных сердечно - сосудистых событий у больных сахарным диабетом, приведен анализ современных литературных данных и данных доказательной медицины. Растущая заболеваемость сахарным диабетом позволила выявить по всему миру примерно 360 миллионов больных с преимущественным развитием сахарного диабета 2 типа. Прогнозируется дальнейшее увеличение этого показателя. Большинство новых случаев сахарного диабета ассоциируется с высоким кардиоваскулярным риском. Развитие сердечно -сосудистых заболеваний у таких пациентов характеризуется ранней дисфункцией эндотелия и сосудистым воспалением, что способствует трансформации моноцитов в пенистые клетки с образованием жировых полосок с последующим ростом атеросклеротических бляшек. При оценке кардиоваскулярного риска у больных сахарным диабетом должны быть учтены уровень альбуминурии, показатели лодыжечно - плечевого индекса, толщины комплекса интима - медиа и наличия блящек сонных артерий, жесткости стенки артерии по данным измерения скорости пульсовой волны, данных тестов по определению кардиальной автономной нейропатии. Важнейшим направлением предотвращения сердечно - сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом является модификация образа жизни, включающая диету, физическую активность и отказ от курения, достижение целевых значений индекса массы тела. Центральным принципом предупреждения сердечно - сосудистых заболеваний и их осложнений у пациентов с сахарным диабетом является многофакторный подход в контроле факторов риска, позволяющий достигать целевые уровни артериального давления, холестерина липопротеинов низкой плотности, гликозилированного гемоглобина. Применение метформина и его комбинации с ингибиторами дипептидилпептидазы-4 или ингибиторами натрий-глюкозного ко-транспортера-2 типа имеет предпочтение перед другими стратегиями сахароснижающей терапии с позиций кардиоваскулярной безопасности.
Ключевые слова: сахарный диабет, сердечно - сосудистые заболевания, профилактика, лечение.
THE PREVENTION OF CARDIOVASCULAR EVENTS IN PATIENTS WITH DIABETES MEL-LITUS, CARDIOVASCULAR SAFETY OF ANTIDIABETIC DRUGS
Kryuchkova O. N., Itskova E. A., Turna E. YU, Lutai YU. A., Kostyukova E. A.
Medical Academy named after S. I. Geargievsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
The article is devoted to the problem of prevention of adverse cardiovascular events in patients with diabetes, including the analysis of modern literature data and data of evidence-based medicine. The increasing incidence of diabetes mellitus allows us to identify about 360 million patients around the world with predominant development of diabetes mellitus type 2. This indicator is going to be increased. The majority of new cases of diabetes are associated with high cardiovascular risk. The development of cardiovascular disease in these patients is characterized by early endothelial dysfunction and vascular inflammation that promotes the transformation of monocytes to foam cells formation of fatty strips, with subsequent growth of atherosclerotic plaques. During the assessment of cardiovascular risk in patients with diabetes mellitus we should take into account the level of albuminuria, the indices of the ankle - brachial index, thickness intima - media complex and the presence of plaques of carotid arteries, stiffness of the artery wall according to the measurement of the pulse wave
velocity, the data of tests to determine cardiac autonomic neuropathy. The most important way to prevent cardiovascular disease in patients with diabetes mellitus is lifestyle modification, including diet, physical activity and Smoking cessation, achievement of target values of body mass index. The Central principle of prevention of cardiovascular diseases and their complications in patients with diabetes is multifactorial approach in the control of risk factors, allowing achieving target levels of blood pressure, cholesterol, low density lipoprotein, glycosylated hemoglobin. The use of Metformin and its combination with inhibitors of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors or sodium-glucose co-Transporter-type 2 has preference over other strategies of antidiabetic therapy from the standpoint of cardiovascular safety.
Key words: diabetes mellitus, cardiovascular diseases, prevention, treatment.
Cтремительный рост числа новых случаев сахарного диабета (СД) является одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем в большинстве стран мира. Так, по данным Рабочей группы по диабету, предиабету и сердечно - сосудистым заболеваниям Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD), растущая заболеваемость СД позволила выявить по всему миру примерно 360 миллионов больных, с преимущественным развитием (до 95%) СД 2 типа (СД2Т). Прогнозируется увеличение этого показателя к 2030 году до 552 миллионов человек [1,2].
В нашей стране показатели распространенности аналогичны глобальным мировым тенденциям роста частоты СД. По данным Государственного регистра больных СД, с учетом количества пациентов в Республике Крым и г. Севастополе, официальный показатель распространенности СД в Российской Федерации на 01.01.2015 г. составил 4,094 млн. больных (2,8% населения РФ). Так же наблюдается значительный рост распространенности СД. По сравнению с данными 2010 г. количество случаев СД увеличилось на 930 тыс. пациентов, 835 из которых страдают СД2Т [3].
Проблема нарастающей частоты развития СД2Т и предшествующего ему предиабета или метаболического синдрома (МС) тесно взаимосвязана с развитием и прогрессированием сердечно - сосудистых заболеваний (ССЗ). Большинство новых случаев сахарного диабета ассоциируется с высоким кардиоваскулярным риском, т.к. у этих больных, как правило, наблюдается артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, ожирение, которые способствуют формированию инсулиноре-зистентности и прогрессированию атеросклероза. Более 50% случаев смертности и большая доля заболеваемости и инвалидизации больных СД обусловлена сердечно - сосудистой патологией, что требует активной кардиоваскулярной профилактики [2, 4].
Во всех современных международных рекомендациях, посвященных диагностике, профилактике и лечению различных сердечно - сосудистых заболеваний, в отдельной главе подробно обсуждаются особенности ведения пациентов с СД и существующие эффективные методы улучшения кардиова-
скулярного прогноза этих больных, в зависимости от характера ССЗ. Важным аспектом является изучение проблемы кардиоваскулярной безопасности глюкозоснижающих препаратов и поиск новых агентов, позволяющих не только лечить СД, но и улучшать сердечно -сосудистый прогноз.
В рекомендациях по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям 2014 г. EASD/ ESC отмечается, что развитию СД2Т предшествует длительное состояние инсулинорезистентности, приводящее к компенсаторной гиперинсулинемии и повышению уровня глюкозы в плазме крови, которое способствует поражению сосудов еще до установления диагноза. Развитие ССЗ у таких пациентов характеризуется ранней дисфункцией эндотелия и сосудистым воспалением, что способствует трансформации моноцитов в пенистые клетки с образованием жировых полосок с последующим ростом атеросклеротических бляшек. Атеромы у пациентов с СД имеют большее содержание жира, более выраженные воспалительные изменения и более высокий риск тромбообразования, чем атеросклеротические бляшки у лиц без СД [1, 2].
При оценке риска ССЗ у больных СД не рекомендуется использовать шкалы прогнозирования риска, разработанные для общей популяции. Всех пациентов с СД следует рассматривать, как группу высокого или очень высокого сердечно - сосудистого риска. Важным фактором риска будущих сердечно - сосудистых неблагоприятных событий, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и общей смертности у пациентов с СД является альбуминурия, в связи с чем, при стратификации риска у больных СД рекомендуется оценивать ее степень [5]. Важными прогностическими маркерами у больных СД являются оценка лодыжечно-пле-чевого индекса, толщины комплекса интима-медиа и наличия блящек сонных артерий, жесткости стенки артерии по данным измерения скорости пульсовой волны, данных тестов по определению кардиальной автономной нейропатии [6, 7, 8, 9]. Больным СД высокого риска необходимо так же проводить скрининг на выявление безболевой ишемии миокарда [10].
Важнейшим направлением предотвращения ССЗ у больных СД является модификация образа жизни, включающая диету, физическую актив-
ность и отказ от курения, достижение целевых значений индекса массы тела [2, 11]. Диетические рекомендации включают ограничение алкоголя, насыщенных трансжирных кислот и жиров, контролируемое потребление углеводов и повышение в пищевом рационе доли пищевых волокон. Физическая активность позволяет снизить скорость развития СД 2Т у лиц с МС, повышает эффективность контроля гликемии и является важной мерой в профилактике ССЗ. Регулярные аэробные и силовые тренировки улучшают работу инсулина, снижают уровень глюкозы и липидов плазмы, артериального давления (АД). Таким пациентам рекомендуется умеренная или серьезная физическая активность с сочетанием аэробных и силовых тренировок более 150 минут в неделю [12, 13, 14, 15].
Центральным принципом предупреждения ССЗ и их осложнений у пациентов с СД является многофакторный подход в контроле риска, позволяющий достигать цели лечения. Основными целями лечения являются:
- достижение уровня АД <140/85, в случае не-фропатии < 130 мм рт.ст.;
- контроль гликозилированного гемоглобина (HbA1c) на уровне <7,0 %, индивидуально <6,56,9%;
- ХС ЛПНП для пациентов очень высокого риска < 1,8 ммоль/л, высокого риска - < 2,5 ммоль/л;
- отказ от курения, исключение пассивного курения;
- умеренная или интенсивная физическая активность не менее 150 мин в неделю;
- стабилизация веса для пациентов с СД, снижение веса для пациентов с МС [1, 2, 16];
Распространенность АГ у больных СД2Т выше, чем в популяции и достигает 60%. Сочетание АГ и СД значительно увеличивает сердечно - сосудистый риск. Доказано, что у мужчин с СД риск ССЗ и их осложнения увеличивается в два раза, у женщин - в три раза, при сочетании СД и АГ этот риск возрастает четырехкратно [17, 18].
В целом, имеющиеся данные доказательной медицины позволяют рекомендовать снижение АД у больных СД <140/85 мм рт.ст. Более интенсивный контроль АД может быть рассмотрен только индивидуально, т.к. повышает вероятность серьезных побочных эффектов, особенно у пожилых пациентов с длительным стажем СД. В лечении АГ должна быть использована комбинированная антигипер-тензивная терапия с обязательным применением одного из блокаторов ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы [1, 2, 4, 18]. Наибольшую доказательную базу в контроле АД у пациентов СД имеет комбинация периндоприла и индапамида, доказавшая в исследовании ADVANCE возможность достоверного снижения риска всех микро-и макрососудистых событий на 9%, риска общей
смертности на 14%, сердечно - сосудистой смертности на 18%, коронарных событий на 14%, всех почечных событий на 21% [19].
Развитие СД2Т сопряжено с целым рядом нарушений липидного обмена. Кроме значительного повышения уровня ХС и ХС ЛПНП у этих больных, в большинстве случаев, выявляется повышение содержания триглицеридов (ТГ) и снижение холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Согласно рекомендациям ESC по лечению дислипидемий 2016 г., у больных СД любого типа, сочетающимся с поражением органов - мишеней, при наличии протеинурии, или любого из основных факторов риска (АГ, курение, дислипидемия) необходимо стремиться к достижению ХС ЛПНП < 1,8 ммоль/л и/или его снижению на 50% (при исходном уровне от 1,8 до 3,5 ммоль/л). У большинства остальных больных СД, за исключением некоторых молодых пациентов умеренного риска, рекомендуется контролировать ХС ЛПНП на уровне < 2,6 ммоль/л и/или добиваться его снижения на 50% (при исходном уровне от 2,6 до 5,2 ммоль/л) [20].
Как и у других категорий пациентов с дис-липидемиями, у больных СД основной мишенью гиполипидемической терапии является контроль ХС ЛПНП. Начинать лечение дислипидемии у всех больных СД2Т рекомендуется с назначения одного из статинов, с последующей титрацией до максимально рекомендуемой или максимально переносимой дозы для достижения целевого уровня ХС ЛПНП. В случае неэффективности или непереносимости статинов в лечении может быть использован ингибитор абсорбции холестерина в кишечнике - эзетимиб. У всех пациентов с СД 1 типа при наличии микроальбуминурии или почечных заболеваний, так же рекомендуется терапия статинами независимо от исходного уровня ХС ЛПНП с достижением его снижения не менее, чем на 30 %. Многочисленные крупные клинические исследования доказали, что применение статинов для контроля ХС ЛПНП у больных СД снижает 5-летнюю частоту основных событий ССЗ на 23 % на 1 ммоль уменьшения ХС ЛПНП, независимо от его исходного уровня [21, 22].
У пациентов с уровнем ТГ на фоне терапии статином более 2,3 ммоль/л рекомендуется рассмотреть комбинацию статина и фенофибрата. Концепция повышения уровня ХС ЛПВП является очень привлекательной, но фактические данные по клинически значимой эффективности лекарственных препаратов для достижения этой цели в настоящее время отсутствуют [20].
Всем пациентам с СД, имеющим установленные ССЗ, с целью вторичной профилактики должно быть рекомендовано использование ацетилсалициловой кислоты (АСК) в дозе 75-160 мг в день. В качестве альтернативы, при непереносимости
АСК может быть рекомендован клопидогрел [23, 24]. Пациентам с СД, не имеющим ССЗ, антитром-боцитарная терапия с целью первичной профилактики их развития не рекомендована. Исключением могут быть пациенты с СД высокого риска, у которых индивидуально может быть рассмотрено, с учетом геморрагического риска осложнений, назначение АСК [1, 2, 4].
Целевой уровень НвА1с и интенсивность снижения должны определяться исходя из оценки риска и пользы для каждого пациента. На сегодняшний день в основе управления СД2Т лежит персонифицированный подход к каждому пациенту. При выборе тактики лечения у каждого больного следует учитывать такие факторы, как длительность заболевания, риск гипогликемии, имеющиеся ССЗ. По данным исследования UKPDS, строгий контроль гликемии с помощью сахароснижающих препаратов (уровень НвА1с - 7,0%) позволял снизить частоту развития микрососудистых осложнений на 25% по сравнению с больными, у которых уровень НвА1с на фоне лечения был более высоким (7,9%) [25]. По результатам исследования ACCORD, при достижении уровня НвА1с < 7,0 % в группе интенсивного лечения по сравнению с группой целевого значения НвА1с < 7,9% отмечалось увеличение смертности от ССЗ [26]. В исследовании ADVANCE не было продемонстрировано увеличение сердечно-сосудистой смертности в группе интенсивного лечения с целевыми уровнями НвА1с 6,5% [19].
В Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 2015 г. под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой процесс выбора сахароснижающей стратегии и терапевтических целей индивидуализирован, что выгодно отличает это руководство от аналогичных зарубежных рекомендаций. Основа лечения - изменение образа жизни: рациональное питание и повышение физической активности; стратификация лечебной тактики в зависимости от исходного уровня HbA1c, выявленного при постановке диагноза СД 2 типа; мониторинг эффективности са-хароснижающей терапии [27].
Выбор стартовой терапии в дебюте заболевания зависит, в первую очередь, от исходного уровня HbA1c. При HbA1c <7,5% рекомендована монотерапия, комбинация 2 препаратов должна быть рассмотрена при HbA1c от 7,6 до 9,0%, инсулин ± другие препараты при HbA1c >9,0%.
В случае монотерапии - приоритет должен быть отдан средствам с минимальным риском ги-погликемий (метформин, ингибитор дипептидил-пептидазы-4 (иДПП-4), аналог глюкагона подобного пептида - 1 (аГПП-1)). При наличии ожирения и АГ предпочтительны аГПП-1 эффективно снижающие массу тела и уровень систолического АД.
При непереносимости или противопоказаниях к препаратам первого ряда рекомендуется начало терапии с альтернативных классов сахароснижа-ющих препаратов. Эффективным считается темп снижения НЬА1с > 0,5 % за 6 мес. наблюдения.
При НЬА1с от 7,6 до 9,0% начинать лечение рекомендуется с комбинации 2 сахароснижающих препаратов, воздействующих на разные механизмы развития болезни. К наиболее рациональным комбинациям относятся сочетания метформина (базового препарата, снижающего инсулинорезистент-ность) и препаратов, стимулирующих секрецию инсулина: иДПП-4, аГПП-1, производные сульфо-нилмочевины (ПСМ) или глинидов. Комбинация метформина и ингибитора натрий-глюкозного ко-транспортера-2 типа (иНГЛТ-2) оказывает эффект независимо от наличия инсулина в крови. Приоритет должен быть отдан средствам с минимальным риском гипогликемий. Эффективным считается темп снижения НЬА1с > 1,0 % за 6 мес. наблюдения.
Уровень НЬА1с >9,0% характеризует наличие выраженной глюкозотоксичности, для снятия которой необходимо начинать инсулинотерапию (или комбинацию инсулина с пероральными саха-роснижаюшими препаратами (ПССП)). Если в «дебюте» заболевания определяется уровень НЬА1с более 9 %, но при этом отсутствуют выраженные клинические симптомы декомпенсации (прогрессирующая потеря массы тела, жажда, полиурия и др.), можно начать лечение с комбинации 2 или 3 сахароснижающих препаратов, воздействующих на различные механизмы развития гипергликемии. Эффективным считается темп снижения НЬА1с > 1,5% за 6 мес. наблюдения. Для контроля гликемии определяют уровень НЬА1с, глюкозы в крови натощак и постпрандиальной гликемии [27].
Достижение эффективного контроля нормо-гликемии способствует предупреждению микро- и макроангиопатий. Исследование ИКРБЗ показало, что с повышением уровня НвА1с на 1% отмечается увеличение риска микрососудистых осложнений на 35%, развития инфаркта миокарда (ИМ) - на 18%, смертельных исходов, связанных с СД, - на 25% и общей смертности - на 7% [28].
Большое значение имеет оценка кардиоваску-лярной безопасности проводимой сахароснижаю-щей терапии. Производные сульфонилмочевины являются наиболее широко применяемыми препаратами при лечении СД2Т. Наиболее частым нежелательным эффектом на фоне приема ПСМ является развитие гипогликемии, что особенно опасно у больных с ИБС. Однако следует отметить, что тяжелые эпизоды гипогликемии на фоне приема этих препаратов относительно редки и встречаются в основном у пожилых людей [1, 2].
В большинстве случаев, в качестве стартовой терапии рекомендован метформин. В наиболее
крупном клиническом исследовании по профилактике осложнений СД UKPDS изучалось влияние метформина и ПСМ на риск развития микро- и макрососудистых осложнений. Было отмечено, что риск микрососудистых осложнений эффективно снижался на фоне коррекции уровня гликемии. Однако, только в группе терапии метформином, было продемонстрировано благоприятное влияние терапии на сердечно - сосудистые исходы. По результатам 10-летнего наблюдения после завершения исследования UKPDS в группе терапии мет-формином было отмечено снижение риска ИМ на 39% (р=0,01) и общей смертности на 36% (р=0,01) [28].
Препарат эффективно снижает уровень ба-зальной гликемии (в ночные часы и натощак), снижает уровень НвА1с на 1,5% [29]. Лечение метфор-мином в качестве монотерапии не сопровождалось риском развития гипогликемии. Преимуществом метформина является отсутствие увеличения массы тела. Препарат не рекомендуется назначать при ХСН, дыхательной недостаточности. С осторожностью метформин должен применяться при нарушении азотовыделительной функции почек из-за риска развития лактатацидоза. В последних исследованиях показано, что применение метформина безопасно у пациентов со СКФ >30 мл/мин [30].
Первый аналог глюкагона подобного пептида - 1 был зарегистрирован для применения в нашей стране в ноябре 2006 г. В основе сахароснижаю-щего действия препаратов данного класса лежит улучшение глюкозозависимой секреции инсулина.
Аналоги ГПП-1 являются единственным классом прандиальных регуляторов, прием которых не только не приводит к увеличению массы тела, но и в ряде случаев способствует ее нормализации. Риск гипогликемии на фоне терапии крайне низок и составляет около 11% по сравнению с 7% в группе плацебо [31, 32].
Комбинация иДПП-4 с метформином является наиболее оптимальной стратегией, позволяющей не только эффективно контролировать гликемию, но и снижать сердечно - сосудистый риск у пациентов, практически не вызывая гипогликемию и не увеличивая вес пациента. Данное сочетание препаратов обладает выраженным сахароснижающим эффектом. Так, саксаглиптин в стартовой комбинации с метформином у пациентов с исходным уровнем HbA1c>10% способствует снижению HbA1c до 3,3% [33].
Крупнейшим исследованием, в котором была показана сердечно - сосудистая безопасность сак-саглиптина стало плацебо-контролируемое исследование SAVOR, включившее 16 492 пациентов с СД2Т, согласно результатам которого, частота сердечно-сосудистых событий не отличалась у пациентов, получавших саксаглиптин, и пациентов,
получавших плацебо, в том числе не обнаружено отличий в эффективности и безопасности при применении саксаглиптина у лиц пожилого и старческого возраста. В метаанализе 20 клинических исследований II и III фазы, включивших 9156 пациентов с СД2Т, частота сердечно-сосудистых событий, ИМ, инсультов и сердечно - сосудистой смерти у пациентов, получавших саксаглиптин, была ниже, чем в группе плацебо [34].
Результаты исследования TECOS позволили оценить сердечно - сосудистую безопасность еще одного иДПП-4 - ситаглиптина. Проводилась оценка кардиоваскулярных исходов у 14 671 пациентов с СД2Т на фоне приема ситаглиптина в дозе 100 мг/сут, по сравнению с приемом плацебо, при добавлении их к проводимой более трех месяцев антидиабетической терапии (пероральные саха-роснижающие препараты ± инсулин). Результаты исследования TECOS продемонстрировали отсутствие риска развития сердечно - сосудистых событий (смерти от сердечно-сосудистого заболевания, нефатального ИМ, нефатального инсульта, нестабильной стенокардии, требующей госпитализации) на фоне приема ситаглиптина. Так же было продемонстрировано отсутствие повышенного риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Ситаглиптин может назначаться пациентам с СД 2Т, в т. ч. и с ХСН, без увеличения риска развития неблагоприятных сердечно - сосудистых событий [35].
Крупное международное исследование EXAMINE, в котором анализировалась отдаленная кардиоваскулярная безопасность применения иДПП-4 алоглиптина, продемонстрировало, что лечение алоглиптином не увеличивает риск развития крупных сердечно - сосудистых событий у пациентов с СД 2Т, недавно перенесших острый коронарный синдром (от 15 до 90 дней после развития ОКС).
В настоящее время наиболее перспективным направлением лечения СД с позиций кардиова-скулярной безопасности является изучение нового класса глюкозоснижающих препаратов - ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера-2 типа (иНГЛТ-2, tóGLT-2, глифлозины).
Первым представителем иНГЛТ-2в нашей стране стал дапаглифлозин, зарегистрированный в 2014 г. Механизм действия иНГЛТ-2 обусловлен снижением реабсорбции глюкозы в почках путем ингибирования транспортера глюкозы - белка-SGLT2 в S1-сегменте проксимальных канальцев почек, что приводит к повышению экскреции глюкозы с мочой и, соответственно, снижению уровня глюкозы в плазме крови. На фоне терапии иНГЛТ-2 в сутки с мочой выделяется около 70 г глюкозы. При этом сахароснижающий эффект дан-
ной группы препаратов не зависит от секреции или активности инсулина.
В исследованиях была показана высокая эффективность терапии иНГЛТ-2 в дебюте заболевания: у пациентов, ранее не получавших медикаментозного лечения, HbA1c снижался в среднем на 1,45% через 24 нед лечения, что было сравнимо с назначением метформина модифицированного высвобождения (МВ) в дозе 2000 мг/сут (HbA1c -1,44%). При добавлении дапаглифлозина в дозе 2,5; 5 и 10 мг или плацебо к метформину (в случае неэффективности монотерапии последним) динамика HbA1c за 102 нед наблюдения составляла -0,48, -0,58, -0,78 и +0,02% соответственно.
Терапия иНГЛТ-2 способствует снижению массы тела, что происходит преимущественно за счет потери жировой ткани. В числе дополнительных преимуществ этого класса препаратов - ликвидация глюкозотоксичности, чем, вероятно, и обусловлены улучшение функции ^-клеток и чувствительность к действию инсулина, наблюдаемые на фоне их приема. Риск гипогликемии при использовании иНГЛТ-2 крайне низок и незначительно превышает таковой в группе плацебо.
Революционными стали результаты недавно опубликованного исследования EMPA-REG OUTCOME, в котором изучаемый иНГЛТ-2 эмпа-глифлозин впервые доказал возможность не только эффективного контроля гликемии без отрицательного влияния на течение ССЗ, но и достоверного улучшения кардиоваскулярного прогноза. Эмпа-глифлозин был использован у пациентов с СД2Т и очень высоким сердечно - сосудистым риском. Это были больные СД, перенесшие ИМ, инсульт, аортокоронарное шунтирование, у части пациентов, включенных в исследование, наблюдалась ХСН. Все пациенты в исследовании EMPA-REG OUTCOME получали препараты с доказанной способностью снижать частоту сердечно - сосудистых событий: статины, ингибиторы АПФ, антагонисты минералокортикоидных рецепторов и др.
Добавление эмпаглифлозина к такой мощной базисной терапии ССЗ позволило снизить риск первичной комбинированной конечной точки, которая включала случаи сердечно - сосудистой смерти, ИМ без смертельного исхода и инсульта без смертельного исхода на 14%. В целом, риск общей смертности снизился на 32%, сердечно - сосудистой смерти на 38%. На 35% сократилось количество случаев госпитализации по поводу ХСН. Улучшение кардиоваскулярного прогноза сопровождалось ренопротективными эффектами эмпа-глифлозина. Частота впервые выявленной нефро-патии или ее ухудшения снизилась на 39%, частота впервые выявленной макроальбуминурии - на 38%. Частота начала гемодиализа сократилась на 55%.
Накопленные результаты исследований эффективности и безопасности иДПП-4 и иНГЛТ-2 привели к пересмотру Рекомендаций по лечению СД2Т Американского колледжа терапевтов. В обновленной версии 2016 г., по сравнению с рекомендациями 2012 г., отменены существовавшие ограничения в использовании метформина. Этот препарат должен быть использован в качестве первой линии терапии СД2Т. Сняты ограничения по использованию метформина при хронической болезни почек со скоростью клубочковой фильтрации 30-60 мл/ мин на 1,73 кв.м. Метформин может быть использован при нарушении функции печени и застойной сердечной недостаточности, что ранее являлось противопоказанием к его применению. Однако, по прежнему в силе противопоказания к лечению метформином у больных с нестабильной гемодинамикой, прогрессирующими заболеваниями печени, острой декомпенсацией ХСН.
При необходимости использования второго са-хароснижающего препарата, к метформину может быть добавлен иДПП-4 или иНГЛТ-2. Так же могут быть использованы в комбинации с метформином препараты сульфонилмочевины и тиазолидиндио-ны, но в качестве терапии второй линии.
ИНГЛТ-2 в сочетании с метформином предпочтительнее ПСМ в отношении показателей смертности от сердечно - сосудистых заболеваний, уровня гемоглобина, массы тела, частоты сердечных сокращений и систолического АД. Так же иНГЛТ-2 имеют предпочтение перед иДПП-4 в отношении систолического АД и массы тела.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Рекомендации по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям. EASD/ESC. Российский кардиологический журнал. 2014;3(107):7-61. doi:10.15829/1560-4071-2014-3-7-61.
2. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European Heart Journal. 2013;34:3035-3087. doi:10.1093/eurheartj/eht108.
3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К, Государственный регистр сахарного диабета в Российской Федерации: статус 2014 г. и перспективы развития. Сахарный диабет. 2015; 18(3): 5-23. doi:10.14341/DM201535-22.
4. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal. 2016; 37: 2315 - 2381. doi: https://doi.org/ 10.1093/eurheartj/ehw106
5. Strain W. D., Chatuvedi N., Bulpitt, C. J., Shore A. C. Albumin excretion rate and cardiovascular risk: could the association be explained by early
microvascular dysfunction? Diabetes. 2005; 54: 18161822. doi: https://doi.Org/10.2337/diabetes.54.6.1816.
6. Hanssen NM, Huijberts MS, Schalkwijk CG, Nijpels G, Dekker JM, Stehouwer CD. Associations between the ankle-brachial index and cardiovascular and all-cause mortality are similar in individuals without and with type 2 diabetes: nineteen-year follow-up of a population-based cohort study. Diabetes Care. 2012;35:1731-1735. doi: https://doi.org/10.2337/dc13-0742.
7. Bernard S, Serusclat A, Targe F, Charriere S, Roth O, Beaune J, Berthezene F, Moulin P. Incremental predictive value of carotid ultrasonography in the assessment of coronary risk in acohort of asymptomatic type 2 diabetic subjects. Diabetes Care. 2005;28:1158-1162. doi: 10.2337/dc06-0352.
8. Cruickshank K, Riste L, Anderson SG, Wright JS, Dunn G, Gosling RG. Aortic pulsewave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascular function? Circulation. 2002; 106: 2085-2090.
9. ACCORD Study Group, Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC Jr, Grimm RH Jr, Cutler JA, Simons-Morton DG, Basile JN, Corson MA, Probstfield JL, Katz L, Peterson KA, Friedewald WT, Buse JB, Bigger JT, Gerstein HC, Ismail-Beigi F. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010; 362(17): 1575-85. doi: 10.1056/NEJMoa1001286.
10. Cosson E, Nguyen MT, Chanu B, Banu I, Chiheb S, Balta C, Takbou K, Valensi P. Cardiovascular risk prediction is improved by adding asymptomatic coronary status to routine risk assessment in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2011;34:2101-2107.
11. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015; 38(1): 140-9. doi: 10.2337/dc14-2441.
12. Nield L, Moore HJ, Hooper L, Cruickshank JK, Vyas A, Whittaker V, Summerbell CD. Dietary advice for treatment of type 2 diabetes mellitus in adults. Cochrane Database Syst Rev 2007; 3: CD004097.
13. Colberg SR, Sigal RJ, Fernhall B, Regensteiner JG, Blissmer BJ, Rubin RR, Chasan-Taber L, Albright AL, Braun B. Exercise and type 2 diabetes: the American College of Sports Medicine and the American Diabetes Association: joint position statement. Diabetes Care. 2010; 33(12): 147-67. doi: 10.2337/dc10-9990
14. Sluik D, Buijsse B, Muckelbauer R, Kaaks R, Teucher B, Johnsen NF, Tjonneland A, Overvad K, Ostergaard JN, Amiano P, Ardanaz E, Bendinelli B, Pala V, Tumino R, Ricceri F, Mattiello A, Spijkerman AM, Monninkhof EM, May AM, Franks PW, Nilsson
PM, Wennberg P, Rolandsson O, Fagherazzi G, Boutron-Ruault MC, Clavel-Chapelon F, Castano JM, Gallo V, Boeing H, Nothlings U. Physical Activity and Mortality in Individuals With Diabetes Mellitus: A Prospective Study and Meta-analysis. Arch Intern Med. 2012; 172(17): 1285-95. doi: 10.1001/ archinternmed.2012.3130.
15. Vanhees L, Geladas N, Hansen D, Kouidi E, Niebauer J, Reiner Z, Cornelissen V, Adamopoulos S, Prescott E, Borjesson M, Bjarnason-Wehrens B, Bjornstad HH, Cohen-Solal A, Conraads V, Corrado D, De Sutter J, Doherty P, Doyle F, Dugmore D, Ellingsen O, Fagard R, Giada F, Gielen S, Hager A, Halle M, Heidbuchel H, Jegier A, Mazic S, McGee H, Mellwig KP, Mendes M, Mezzani A, Pattyn N, Pelliccia A, Piepoli M, Rauch B, Schmidt-Trucksass A, Takken T, van Buuren F, Vanuzzo D. Importance of characteristics and modalities of physical activity and exercise in the management of cardiovascular health in individuals with cardiovascular risk factors: recommendations from the EACPR. Part II. Eur J Prev Cardiol. 2012; 19: 1005-1033.
16. Janssen PG, Gorter KJ, Stolk RP, Rutten GE. Randomised controlled trial of intensive multifactorial treatment for cardiovascular risk in patients with screendetected type 2 diabetes: 1-year data from the ADDITION Netherlands study. Br J Gen Prac.t 2009; 59: 43-48.
17. Nilsson PM, Cederholm J, Zethelius BR, Eliasson BR, Eeg-Olofsson K, Gudbj Rnsdottir S. Trends in blood pressure control in patients with type 2 diabetes: data from the Swedish National Diabetes Register (NDR). Blood Press. 2011; 20: 348-354.
18. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. On behalf of the study participants 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2013; 34: 2159-2219. doi:10.1093/eurheartj/eht151.
19. ADVANCE Collaborative Group. Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007; 370: 828-40.
20. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016, 37: 2999- 3058. doi:10.1093/eurheartj/ehr169.
21. Mills EJ, O'Regan C, Eyawo O, Wu P, Mills F, Berwanger O, Briel M. Intensive statin therapy compared with moderate dosing for prevention of cardiovascular events: a meta-analysis of .40 000 patients. Eur Heart J. 2011; 32: 1409-1415. doi:https:// doi.org/10.1093/eurheartj/ehr035.
22. Бубнова М.Г. Ключевые положения новых (2016 год) европейских рекомендация по управлению дислипидемиями и комментарии. Медицинский Совет. 2016; (19): 12-20. doi:10.21518/2079-701X-2016-19-12-20.
23. Pulcinelli FM, Biasucci LM, Riondino S, Giubilato S, Leo A, Di Renzo L, Trifiro E, Mattiello T, Pitocco D, Liuzzo G, Ghirlanda G, Crea F. COX-1 sensitivity and thromboxane A2 production in type
1 and type 2 diabetic patients under chronic aspirin treatment. Eur Heart J. 2009; 30: 1279-1286. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehp097.
24. Pignone M, Alberts M.J., Colwell J.A., Cushman M, Inzucchi S.E., Mukherjee D., Rosenson R.S., Williams C.D., Wilson P.W., Kirkman M.S. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: a position statement of the American Diabetes Association, a scientific statement of the American Heart Association and an expert consensus document of the American College of Cardiology Foundation. Circulation. 2010; 121: 2(24) 694-2701. doi: 10.1161/CIR.0b013e3181e3b133.
25. Henry R.R., Murray A.V., Marmolejo M.H. et al. Dapagliflozin, metformin-XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomized controlled trial. Int. J. Clin. Pract. 2012; 66: 446-456. doi: 10.1111/j.1742-1241.2012.02911.
26. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effect of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Eng J Med. 2008; 358: 2545-2559. doi: 10.1056/NEJMoa0802743.
27. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (7-й выпуск) // Сахарный диабет. 2015. Т. 18, № 1S:1-112. doi: 10.14341/ DM20151S1-112.
28. Stratton IM, Kohner EM, Aldington SJ et al. UKPDS 50: Risk factors for incidence and progression of retinopathy in Type II diabetes over 6 years frim diagnosis. Diabetiligia 2001; 44: 156-63. doi:10.1007/ s001250051594.
29. Bailey C.J., Gross J.L., Pieters A. et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2010; 375: 2223-2233. doi: http://dx.doi. org/10.1016/S0140-6736(10)60407-2.
30. Rosenstock J., Vico M., Wei L. et al. Effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on HbA(1c), body weight, and hypoglycemia risk in patients with type
2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monotherapy. Diabetes Care. 2012; 35: 1473-1478.doi: https://doi.org/10.2337/dc11-1693.
31. Buse J.B., Bergenstal R.M., Glass L.C., Heilmann C.R. et al. Use of twice-daily exenatide in Basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med. 2011;154(2):103-112.
32. Moretto T.J., Milton D.R., Ridge T.D. et al. Efficacy and tolerability of exenatide monotherapy over 24 weeks in antidiabetic drug-naive patients
with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel-group study. Clin. Ther. 2008; 30: 1448-1460.
33. Jadzinsky M., Pfutzner A., Paz-Pacheco E. et al. Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with Type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2009; 11: 611-22.
34. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E., Steg P.G. et al.; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013; 369: 1317-1326. doi: 10.1056/NEJMoa1307684.
35. Green J.B., Bethel M.A., Paul S.K. et al. Rationale, design, and organization of a randomized, controlled Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease. Am Heart J. 2013; 166 (6): 983-9. doi: 10.1016/j. ahj.2013.09.003.
REFERENCES
1. The Task f. ESC guidelines on diabetes. pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Russian Journal of Cardiology. 2014;(3):7-61. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2014-3-7-61.
2. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European Heart Journal. 2013; 34: 3035-3087. doi:10.1093/eurheartj/eht108.
3. Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K. National register of diabetes mellitus in Russian Federation: status on 2014. Saharnyj diabet. 2015; 18(3): 5-23. (In Russ) doi:10.14341/DM201535-22.
4. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal. 2016; 37: 2315 - 2381. doi: https://doi.org/ 10.1093/eurheartj/ehw106.
5. Strain W. D., Chatuvedi N., Bulpitt, C. J., Shore A. C. Albumin excretion rate and cardiovascular risk: could the association be explained by early microvascular dysfunction? Diabetes. 2005; 54: 18161822. doi: https://doi.org/10.2337/diabetes.54.6.1816.
6. Hanssen NM, Huijberts MS, Schalkwijk CG, Nijpels G, Dekker JM, Stehouwer CD. Associations between the ankle-brachial index and cardiovascular and all-cause mortality are similar in individuals without and with type 2 diabetes: nineteen-year follow-up of a population-based cohort study. Diabetes Care. 2012; 35: 1731-1735. doi: https://doi.org/10.2337/ dc13-0742.
7. Bernard S, Serusclat A, Targe F, Charriere S, Roth O, Beaune J, Berthezene F, Moulin P. Incremental predictive value of carotid ultrasonography in the assessment of coronary risk in acohort of asymptomatic
type 2 diabetic subjects. Diabetes Care. 2005; 28: 11581162. doi: 10.2337/dc06-0352.
8. Cruickshank K, Riste L, Anderson SG, Wright JS, Dunn G, Gosling RG. Aortic pulsewave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascular function? Circulation. 2002; 106: 2085-2090.
9. ACCORD Study Group, Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC Jr, Grimm RH Jr, Cutler JA, Simons-Morton DG, Basile JN, Corson MA, Probstfield JL, Katz L, Peterson KA, Friedewald WT, Buse JB, Bigger JT, Gerstein HC, Ismail-Beigi F. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010; 362(17): 1575-85. doi: 10.1056/NEJMoa1001286.
10. Cosson E, Nguyen MT, Chanu B, Banu I, Chiheb S, Balta C, Takbou K, Valensi P. Cardiovascular risk prediction is improved by adding asymptomatic coronary status to routine risk assessment in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2011; 34: 2101-2107.
11. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015; 38(1): 140-9. doi: 10.2337/dc14-2441.
12. Nield L, Moore HJ, Hooper L, Cruickshank JK, Vyas A, Whittaker V, Summerbell CD. Dietary advice for treatment of type 2 diabetes mellitus in adults. Cochrane Database Syst Rev 2007; 3: CD004097.
13. Colberg SR, Sigal RJ, Fernhall B, Regensteiner JG, Blissmer BJ, Rubin RR, Chasan-Taber L, Albright AL, Braun B. Exercise and type 2 diabetes: the American College of Sports Medicine and the American Diabetes Association: joint position statement. Diabetes Care. 2010; 33(12): 147-67. doi: 10.2337/dc10-9990.
14. Sluik D, Buijsse B, Muckelbauer R, Kaaks R, Teucher B, Johnsen NF, Tjonneland A, Overvad K, Ostergaard JN, Amiano P, Ardanaz E, Bendinelli B, Pala V, Tumino R, Ricceri F, Mattiello A, Spijkerman AM, Monninkhof EM, May AM, Franks PW, Nilsson PM, Wennberg P, Rolandsson O, Fagherazzi G, Boutron-Ruault MC, Clavel-Chapelon F, Castano JM, Gallo V, Boeing H, Nothlings U. Physical Activity and Mortality in Individuals With Diabetes Mellitus: A Prospective Study and Meta-analysis. Arch Intern Med. 2012; 172(17): 1285-95. doi: 10.1001/ archinternmed.2012.3130.
15. Vanhees L, Geladas N, Hansen D, Kouidi E, Niebauer J, Reiner Z, Cornelissen V, Adamopoulos S, Prescott E, Borjesson M, Bjarnason-Wehrens B, Bjornstad HH, Cohen-Solal A, Conraads V, Corrado D, De Sutter J, Doherty P, Doyle F, Dugmore D, Ellingsen O, Fagard R, Giada F, Gielen S, Hager A, Halle M, Heidbuchel H, Jegier A, Mazic S, McGee H, Mellwig
KP, Mendes M, Mezzani A, Pattyn N, Pelliccia A, Piepoli M, Rauch B, Schmidt-Trucksass A, Takken T, van Buuren F, Vanuzzo D. Importance of characteristics and modalities of physical activity and exercise in the management of cardiovascular health in individuals with cardiovascular risk factors: recommendations from the EACPR. Part II. Eur J Prev Cardiol. 2012; 19: 1005-1033.
16. Janssen PG, Gorter KJ, Stolk RP, Rutten GE. Randomised controlled trial of intensive multifactorial treatment for cardiovascular risk in patients with screendetected type 2 diabetes: 1-year data from the ADDITION Netherlands study. Br J Gen Prac.t 2009; 59: 43-48.
17. Nilsson PM, Cederholm J, Zethelius BR, Eliasson BR, Eeg-Olofsson K, Gudbj Rnsdottir S. Trends in blood pressure control in patients with type 2 diabetes: data from the Swedish National Diabetes Register (NDR). Blood Press. 2011; 20: 348-354.
18. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. on behalf of the study participants 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2013; 34: 2159-2219. doi:10.1093/eurheartj/eht151.
19. ADVANCE Collaborative Group. Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007; 370: 828-40.
20. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016, 37: 2999- 3058. doi:10.1093/eurheartj/ehr169
21. Mills EJ, O'Regan C, Eyawo O, Wu P, Mills F, Berwanger O, Briel M. Intensive statin therapy compared with moderate dosing for prevention of cardiovascular events: a meta-analysis of .40 000 patients. Eur Heart J. 2011; 32: 1409-1415. doi:https:// doi.org/10.1093/eurheartj/ehr035.
22. Bubnova M.G. Key provisions of the new (2016) european guidelines for management of dyslipidemias and comments. Medical Council. 2016;(19):12-20. (In Russ.) doi:10.21518/2079-701X-2016-19-12-20.
23. Pulcinelli FM, Biasucci LM, Riondino S, Giubilato S, Leo A, Di Renzo L, Trifiro E, Mattiello T, Pitocco D, Liuzzo G, Ghirlanda G, Crea F. COX-1 sensitivity and thromboxane A2 production in type 1 and type 2 diabetic patients under chronic aspirin treatment. Eur Heart J. 2009; 30: 1279-1286. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehp097.
24. Pignone M, Alberts MJ, Colwell JA, Cushman M, Inzucchi SE, Mukherjee D, Rosenson RS, Williams CD, Wilson PW, Kirkman MS. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: a position statement of the American Diabetes Association, a scientific statement of the American Heart Association and an expert consensus document of the American College of Cardiology Foundation.
Circulation. 2010; 121: 2(24) 694-2701. doi: 10.1161/ CIR.0b013e3181e3b133.
25. Henry R.R., Murray A.V., Marmolejo M.H. et al. Dapagliflozin, metformin-XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomized controlled trial. Int. J. Clin. Pract. 2012; 66: 446-456. doi: 10.1111/j.1742-1241.2012.02911.
26. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effect of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Eng J Med. 2008;358:2545-2559. doi: 10.1056/NEJMoa0802743.
27. Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstyan G.R. et al. / edited by Dedov II, Shestakova MV
(7th Edition) // Saharnyj diabet. 2015. T. 18, № 1S:1-112. doi: 10.14341/DM20151S1-112
28. Stratton IM, Kohner EM, Aldington SJ et al. UKPDS 50: Risk factors for incidence and progression of retinopathy in Type II diabetes over 6 years frim diagnosis. Diabetiligia 2001; 44: 156-63. doi:10.1007/ s001250051594.
29. Bailey C.J., Gross J.L., Pieters A. et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2010; 375: 2223-2233. doi: http://dx.doi. org/10.1016/S0140-6736(10)60407-2.
30. Rosenstock J., Vico M., Wei L. et al. Effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on HbA(1c), body weight, and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone
monotherapy. Diabetes Care. 2012;35:1473-1478.doi: https://doi.org/10.2337/dc11-1693.
31.Buse J.B., Bergenstal R.M., Glass L.C., Heilmann C.R. et al. Use of twice-daily exenatide in Basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med. 2011;154(2):103-112.
32. Moretto T.J., Milton D.R., Ridge T.D. et al. Efficacy and tolerability of exenatide monotherapy over 24 weeks in antidiabetic drug-naive patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel-group study. Clin. Ther. 2008;30: 1448-1460.
33. Jadzinsky M., Pfutzner A., Paz-Pacheco E. et al. Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with Type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2009; 11: 611-22.
34. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E., Steg P.G. et al.; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013; 369: 1317-1326. doi: 10.1056/NEJMoa1307684.
35. Green J.B., Bethel M.A., Paul S.K. et al. Rationale, design, and organization of a randomized, controlled Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease. Am Heart J. 2013; 166 (6): 983-9. doi: 10.1016/j. ahj.2013.09.003.
