CC BY
17
лонефрите констатированы изменения адаптационных реакций ВНС, характерные для всех трех стадий реакции стресс, вплоть до истощения регуляции. На фоне стрсссор-ных реакций выявлены отклонения со стороны иммунной и свертывающей систем в состоянии напряжения в виде депрессии клеточного и активации гуморального иммунитета, в состоянии истощения — депрессия с дискорреляцией отношений ВНС и иммунной систем и признаки гиперкоагуляции с угнетением фибринолиза.
У подростков достоверно чаще в разные периоды почечного процесса, независимо от клинической формы нефрита, выявлялись дезадаптивные состояния ВНС. Наибольшая частота дезадаптивных состояний отмечалась у пациентов с хроническим гломерулонефритом, протекавшим с частыми обострениями, на фоне высокой степени активности процесса, сопровождающейся гипертензионным и отечным синдромом.
© А.М.Есаян. 2000 А. М. Есаян
СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК
Санкт-Петербург_
A.M.Essaian
CURRENT PRINCIPLES OF ANTIHYPERTENSIVE THERAPY IN DISEASES OF THE KIDNEYS
По данным VI отчета Объединенного Национального комитета по предотвращению, установлению, оценке и лечению высокого артериального давления (JNCVI) за последние 3 десятилетия в развитых странах наблюдается отчетливое снижение частоты смертности населения от инсульта на 60% и коронарной патологии — на 53%. Это объясняется лучшим выявлением и контролем артериального давления (АД). В то же время, частота терминальной почечной недостаточности за это же время возросла.
Артериальная гипертензия является важнейшим фактором прогрессирования заболеваний почек и риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Сердечно-сосудистые заболевания — одна из основных причин смертности у этих пациентов как в додиализном периоде, так и после начала заместительной терапии. Таким образом, ранняя и эффективная терапия артериальной гипертензии необходима для замедления темпов прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН) и снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний почечных больных.
На основании достаточно большого числа экспериментальных работ и крупных рандомизированных клинических испытаний, показано, что при одинаковом гипотензивном эффекте различные группы препаратов отличаются по способности замедлять темпы прогрессирования ХПН.
За последние годы сделан большой прорыв в понимании механизмов ренопротективного действия тех или иных групп гипотензивных препаратов, обусловленных воздействием на неиммунные механизмы прогрессирования ХПН.
Неиммунные механизмы прогрессирования ХПН
— Нарушение почечной ауторегуляции (снижение тонуса приводящей артериолы и повреждение клубочков вследствие переноса системного АД на клубочки).
— Внутриклубочковая гипертензия/гиперфильтрация вследствие повышения тонуса отводящей артериолы.
— Нарушение проницаемости базальной мембраны для белка (поступление в мезангиальное пространство глико-лизированного альбумина и активация мезангиальных клеток).
— Стимуляция ангиотензином II (Анг II) ингибитора активатора плазминогена (ИАП I) (последний обладает анти-
фибринолитическими и антипротеолитическими свойствами, способствующими усилению процессов склероза в почечной паренхиме).
— Стимуляция ангиотензином II просклеротического цитокина — трансформирующего фактора роста РСГСР-Р).
Ингибиторы ангиотензин I конвертирующего фермента (АКФ) эффективно снижая АД, снижают также тонус эфферентной артериолы, тем самым уменьшая внутриклубоч-ковое давление. В то же время ингибиторы АКФ мало влияют на механизм почечной ауторегуляции, практически не снижая тонус приводящей артериолы.
Ренопротективный эффект ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента объясняется способностью снижать тонус отводящей артериолы, что приводит к снижению внутриклубочкового давления. Повышенное внут-риклубочковое давление способствует также усилению про-теинурии. Недавние исследования показали, что прогеин-урия сама по себе является фактором, усиливающим неф-росклероз.
Аутокринный и паракринный эффекты Анг II также играют важную роль в развитии фиброза клубочков и ингер-стиция. Ингибиторы АКФ способны непосредственно подавлять не связанные с гемодинамическими эффектами воздействия Анг II на почечные клетки.
В частности, показано, что каптоприл снижает уровень ТвР-р, в сыворотке у пациентов с инсулинзависимым диабетом и диабетической нефропатией и, что более важно, существует строгая прямая корреляция между уровнем ТвР-р, и отдаленным прогнозом течения ХПН при диабетической нефропатии.
Немаловажно, что ингибиторы АКФ приводят к достоверному обратному развитию гипертрофии миокарда левого желудочка.
К нежелательным побочным эффектам ингибиторов АКФ относятся сухой кашель, ангионевротический отек, гиперкалиемия, анемия.
Антагонисты АТ¡-рецепторов блокируют действие Анг II, но не оказывают влияния на кининазную активность. Поэтому, обладая всеми вышеперечисленными терапевтическими свойствами ингибиторов АКФ, они лишены большинства нежелательных побочных эффектов, свойственных предыдущей г руппе препаратов. Кроме того, антагонисты АТ,-рецепторов подавляют активность ИАП I, что также способствует предотвращению фиброза почечной паренхимы.
Ограничивает возможности широкого применения препаратов в клинической практике лишь значительная стоимость, оставляя их в качестве резерва при возникновении осложнений терапии ингибиторами АКФ.
Б.юкаторы кальциевых каналов (БКК), относящихся к группе нифедипина (гидропиридиновые БКК), эффективно снижая АД, не влияют на интенсивность протеинурии и скорость прогрессирования ХПН. Это связано с их свойством резко снижать тонус приводящей артериолы вследствие подавления механизма почечной ауторегуляции, оставляя клубочки беззащитными от гемодинамического удара при высоком системном АД. Таким образом, для того, чтобы предотвратить отрицательное воздействие системного АД на клубочки при назначении гидропиридиновых БКК, необходимо достичь снижения систолического АД до менее или равного 110 мм рт. ст.
Напротив, негидропиридиновые БКК, такие как верапа-мил, дилтиазем практически не влияют на механизм почечной ауторегуляции, и тонус приводящей артериолы при их применении сохранен.
К положительным эффектам негидропиридиновых БКК относят также снижение протеинурии, подавление пролиферации мезангия и предотвращение фиброза клубочков и интерстиция.
Негидропиридиновые БКК снижают проницаемость гломерулярной мембраны, особенно в отношении крупных
молекул. Это их свойство не может быть объяснено снижением АД, так как у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, принимавших гидропиридиновые БКК, проницаемость мембраны для макромолекул не изменяется при сопоставимых цифрах АД.
При диабетической нефропатии замедление темпов про-грессирования ХПН при назначении негидропиридиновых БКК сопоставимо с действием ингибиторов АКФ. Более того, при комбинированной терапии этих двух групп препаратов отмечается кумулятивный эффект.
Нсгидропиридиновые БКК существенно снижают смертность больных, перенесших инфаркт миокарда, особенно при сочетанном применении с ингибиторами АКФ.
© В.А.Добронравов, 2000
В. А .Добронравов ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ
Санкт-Петербург
V.A. Dobronravov DIABETIC NEPHROPATHY
Диабетическая нефропатия (ДН) в настоящее время стала одной из ведущих причин развития терминальной почечной недостаточности. Постоянный рост в последние 2 декады пропорции диабетиков, нуждающихся в проведении диализа и трансплантации почек — весьма дорогостоящих видов терапии — можно назвать «тихой» эпидемией. По последним данным крупных почечных регистров, доля диабетиков среди всех больных, вновь поступающих в отделения диализа, составляет 18,6-41,7%. Общая же доля больных с сахарным диабетом (СД) среди всех больных с терминальной ХГ1Н варьирует от 21,7 до 32,4%. Следует отметить, что увеличение количества диабетиков, нуждающихся в заместительной почечной терапии, в первую очередь, связано с ростом случаев развития почечной недостаточности у больных с СД типа 2. Причинами для этого являются как преобладание этой формы СД в популяции, так и увеличение продолжительности жизни и снижение смертности от сердечно-сосудистой патологии.
Распространенность ДН может существенно варьировать в различных регионах мира, составляя при СД типов 1 и 2 от 25 до 40% после 25-30-летнего течения болезни. По данным автора, в Санкт-Петербурге эти цифры составляют для больных с ДН в стадии постоянной протеинурии при СД типов 1 и 2, соответственно, 16% и 9,6% от общего количества диабетиков. Предполагается, что более низкая частота этой стадии ДН, особенно при инсулинонезависимом СД, связана с низкой продолжительностью жизни и высокой смертностью от сердечно-сосудистой патологии. Распространенность же микроальбуминурической стадии ДН составила 26,9% при СД типа 1 и 14,6% — при СД типа 2 среди больных с отсутствием протеинурии.
При сравнении естественного течения ДН сроки развития и темпы прогрессирования болезни при СД типа 1 и 2 оказались вполне сопоставимы. Результаты же определения сроков развития начальной ХПН от момента выявления протеинурии свидетельствуют о том, что эта стадия ДН при СД 2-го типа претерпевает даже более быструю эволюцию до почечной недостаточности.
Среди причин, связанных с развитием и прогрессирова-нием ДН, рассматриваются целый ряд факторов. С развитием ДН связаны — качество метаболического контроля и определенная наследственная предрасположенность. Гипергликемия может оказывать влияние на почечную ткань через целый ряд механизмов — усиление метаболизма глюкозы по сорбитоловому пути, нарушение миоинозитолово-го пути и транспорта, повышение синтеза и накопление ди-
аиилглицерола, увеличение содержания в циркуляции и тканях продуктов неферментного гликозилирования белков и липопротеидов. Кроме того, гипергликемия может приводить к развитию гиперфильтрационных процессов в клубочке, что является важным фактором патогенеза ДН. Повышение концентрации глюкозы является необходимым, но недостаточным условием для развития нефропатии, что требует и определенной генетической детерминации. Существенное увеличение риска развития ранней (микроальбуминурической) стадии ДН можно определить в тех случаях, когда у родителей пациента с СД есть артериальная гипер-тензия (АГ) или серьезные сосудистые инциденты.
С дальнейшим прогрессированием ДН связано наличие АГ, которая практически всегда сопутствует развитию ДН у больных СД типа I, но не имеет такого прогностического значения при СД типа 2, так как, по данным автора, АД является повышенным у 50-60% больных уже в дебюте болезни. Среди других предикторов развития протеинурической стадии ДН выделяются персисгируюшая микроальбуминурия (30-300 мг/сут), недостаточный контроль диабета, нарушения липидного спектра крови, курение, ожирение и др. Исследуя влияние большого количества клинических факторов на сроки развития различных стадий ДН при СД типов 1 и 2 с помощью мультивариантного регрессионного анализа, автору удалось выявить независимые предикторы, связанные с высоким риском развития и прогрессирования болезни (таблица).
Независимые факторы, влияющие на сроки развития различных стадий ДН
Типы СД Микроальбуминурия Протеинурия ХПН
СД тип 1 АГ у родителей Мужской пол Выраженность АГ
Курение Ретинопатия Нейропатия ОХ/ЛПВП фосфат крови
СД тип 2 АГ у родителей ИМТ Выраженность ретинопатии Возраст Выраженность АГ Выраженность ретинопатии Мужской пол ИМТ Сроки развития протеинурии (от начала СД)
Стратегической задачей консервативной терапии ДН является замедление темпов прогрессирования с целью уменьшения количества случаев почечной недостаточности, требующей проведения дорогостоящих методов заместительной почечной терапии. Это особенно актуально в современных условиях дефицита соответствующих медицинских и экономических ресурсов в регионе.
Основные лечебные мероприятия должны воздействовать на основные патогенетические механизмы, участвующие в развитии и прогрессировании ДН. Они сводятся к снижению гломерулярной гиперфильтрации-гипертензии, уменьшению отрицательных эффектов гипергликемии, снижению мочевой экскреции белка, коррекции системного артериального давления, липидных нарушений. Важно отметить, чю наибольшая эффективность в отношении замедления прогрессирования ДН может быть достигнута только в том случае, если основные элементы терапевтической тактики будут реализованы одновременно.
Одно из наиболее существенных мест в лечении ДН занимает базисная терапия ингибиторами ангиотензин 1 превращающего фермента (ИАПФ), позволяющая существенно замедлить прогрессирование ДН и снизить потребность в заместительной почечной терапии. В ряде случаев допол-
