CC BY
23
Современные представления о развитии мукозита при облучении рака органов головы и шеи
Пархоменко Л.Б.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Parkhomenko L.B.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Current representations about mucositis at radiotherapy of head and neck cancer
Резюме. Мукозит остается частым и мучительным для пациента проявлением повреждения слизистой оболочки полости рта. Он связан с лучевой терапией и химиотерапевтическими препаратами, применяемыми для лечения рака. Облучение опухолей головы и шеи приводит к развитию мукозитов у более чем 60% пациентов при проведении конвенционального курса лучевой терапии и практически у 100% пациентов при нетрадиционных режимах фракционирования или при одновременном использовании радиотерапии и химиотерапии. В этом обзоре изложены современные представления о механизмах развития ранних лучевых реакций слизистых оболочек полости рта и глотки. Отражены клинические проявления на разных этапах развития мукозита. Представлены факторы риска, увеличивающие вероятность возникновения мукозита в полости рта. Ключевые слова: рак органов головы и шеи, мукозит, патогенез, факторы риска.
Медицинские новости. — 2019. — №10. — С. 15-18. Summary. Mucositis remains a frequent and painful manifestation of damage to the oral mucosa for the patient. It is associated wtth cancer treatment with radiotherapy and chemotherapy. Irradiation of head and neck tumors leads to the development of mucositis more than in 60% of patients during conventional radiotherapy and in almost 100% of patients with altered fractionation radiotherapy or with the simultaneous use of radiotherapy and chemotherapy. This review sets out modern ideas about the pathogenesis of mucositis. Clinical manifestations at different phases of mucositis are considered. Risk factors that increase the likelihood of mucositis are presented. Keywords: head and neck cancer, mucositis, pathogenesis, risk factors. Meditsinskie novosti. - 2019. - N10. - P. 15-18.
Современное лечение плоскоклеточного рака головы и шеи включает лучевую или химиолучевую терапию или ее комбинацию с оперативным лечением. Разработка нетрадиционных режимов фракционирования дозы лучевой терапии и оптимизация схем химиотерапии привели к улучшению контроля над опухолью, снижению частоты рецидивов и увеличению выживаемости пациентов с плоскоклеточным раком органов головы и шеи. К сожалению, частота возникновения тяжелых лучевых повреждений нормальных тканей и в первую очередь слизистой оболочки полости рта и глотки остается на достаточно высоком уровне. Мукозит является наиболее распространенной дозозависимой реакцией в полости рта и глотке, которая может привести к значительному снижению качества жизни пациентов, уже страдающих от физического и психологического истощения [1]. Мукозиты Ш-М степени вызывают выраженный болевой синдром, затруднения при жевании, глотании и артикуляции, становятся причиной незапланированных перерывов в лечении, что негативно отражается на результатах специального лечения, снижая его эффективность.
Это сказывается и на экономической составляющей, так как лечение тяжелого мукозита требует значительных дополнительных расходов, приводит к длительной госпитализации, необходимости парентерального питания, лечению сильной боли, инфекции и сепсиса, а также к увеличению риска смерти.
Патогенез и риск развития радио-индуцированных повреждений слизистой оболочки полости рта (СОПР) сложны и зависят от многих внутренних и внешних факторов. Однако, несмотря на обширные данные о клинических проявлениях орального мукозита (ОМ), только в течение последних двух десятилетий сложная патобиология мукозита стала полностью открытой. Основную патогенетическую теорию развития мукозитов в полости рта представил в своей концепции S. Sonis [2, 3]. Она отражает последовательно чередующиеся биологические явления, на которые влияют состояние тканей полости рта, наличие микробов и многие другие факторы.
Однако ни одна из существующих теорий развития мукозита не определяет в полной мере тяжесть его клинических проявлений. Кроме того,
данные о частоте и степени выраженности ранних лучевых реакций слизистой оболочки в клинической онкологической практике противоречивы и часто занижаются. Необходимо отметить, что исторически повреждение слизистой оболочки полости рта, связанное с лечением рака, долгое время называлось стоматитом. Поскольку этот термин использовался для обозначения многих заболеваний слизистой оболочки полости рта, определение «мукозит» было признано более подходящим для поражений, специфически связанных с цитотоксической терапией рака. В МКБ-10 для орального мукозита был присвоен код К12.3 - воспаление слизистой оболочки (язвенное).
Несмотря на высокую частоту ОМ, в настоящее время не существует эффективного лечения для большинства пациентов из группы риска. Однако с учетом патогенеза мукозита ведутся исследования ряда новых лекарственных, биологических и физических агентов. В настоящий момент уже опубликованы сведения о некоторых мерах профилактики и лечения мукозитов, рекомендованные М^СС/^ОО (Многонациональная ассоциация поддерживающей терапии рака / Международное общество оральной
онкологии), с высоким уровнем доказательности.
Патогенез радиоиндуцированного мукозита
В 1970-1990-х годах радиоиндуциро-ванный оральный мукозит рассматривали как результат прямого радиотоксического воздействия на делящиеся эпителиальные клетки с потерей восстановительной способности эпителия, что ведет к гибели клоногенных клеток, истончению и атрофии СОПР вследствие чего она легко травмируется и изъязвляется. Такой процесс не мог объяснить роли других клеток и внеклеточного матрикса в подслизистой области, открытых к концу прошлого столетия. Тогда стало известно, что первые изменения при облучении происходят не в эпителии, а в подслизистом слое. Апоптоз фибробластов и эндотелия микрососудов отмечается за несколько дней до массовой гибели эпителиоцитов и появления клинических признаков мукозита. Повреждение эпителия при ОМ стали трактовать как клиническое проявление воспаления всего комплекса тканей слизистой оболочки. В 1998 году S. Sonis предложил гипотезу о механизме развития и разрешения мукозита, основанного на четырех фазах: начальная воспалительная / сосудистая; эпителиальная; язвенная / бактериологическая (псевдомембранозная); заживление [2]. В 2004 году, когда стали доступными новые сведения о роли некоторых цито-кинов в развитии мукозита, он разделил первые две фазы на три и представил пятифазную схему патогенеза мукозита [3]. Именно она сегодня является общепринятой, включающей в себя такие процессы как инициация, первичная реакция на повреждение (активация и генерация сигналов), усиление сигнала (передача сигнала и амплификация), изъязвление и заживление.
Существует множество факторов, способствующих повреждению слизистой оболочки полости рта. Радио-индуцированный мукозит начинается сразу после воздействия радиации с повреждения клеточной ДНК и гибели некоторой части клоногенных базальных клеток эпителия. Это может происходить за счет прямого повреждения ДНК клетки (разрывы цепей ДНК и немедленная гибель пораженных клеток). Но главным образом это происходит в результате окислительного стресса и образова-
ния активных форм кислорода (ROS), которые непосредственно вызывают повреждение тканей и запускают каскад воспалительных путей. На этом непродолжительном этапе (1-2 дня) клинических проявлений нарушений целостности слизистой оболочки не наблюдается, так как повреждения, в основном, возникают на подслизистом и базальном эпителиальном уровне.
Фаза активации и генерации сигналов характеризуется значительным увеличением медиаторов воспаления вследствие активации нескольких сигнальных путей. Разрывы цепи ДНК, произошедшие в первой фазе, запускают пути трансдукции, которые приводят к активации нескольких факторов транскрипции, основным из которых является NF -kB (ядерный фактор транскрипции). Активация сигнального пути NF -kB приводит к экспрессии около 200 генов. Среди них есть гены, вызывающие всплеск провоспалительных цито-кинов, таких как TNF -а (фактор некроза опухоли а), IL-ip (интерлейкин-1р), IL-6 (интерлейкин-6), модуляторов цитокинов и стимуляторов стресса, таких как iNOS (индуцируемая синтаза оксида азота), COX-2 (циклооксигеназа-2) [4]. Облучение может напрямую активировать этот путь, или он может быть запущен с помощью ROS или молекул паттерна, связанных с эндогенным повреждением (CRAMPs), высвобождающимися поврежденными радиацией клетками [5]. Активация других генов вызывает экспрессию молекул адгезии и ангиогенеза. Кроме того, после активации NF -kB гибель клеток может происходить через апоптоз [6]. Также существуют другие пути радиационного повреждения слизистой оболочки, связанные с церамидным путем, фибринолизом и активацией матриксных металлопротеиназ (ММР) [7, 8]. Все эти биологические процессы происходят в течение 2-3 дней и визуально не проявляются изменениями слизистой оболочки.
За этими процессами следует фаза усиления сигнала. Уже запущенные к этому времени процессы приводят к повреждению межклеточного матрикса и клеток, что, в свою очередь, запускает следующий круг активации сигналов, синтеза провоспалительных цитокинов и ферментов. Например, фактор некроза опухоли может иметь положительную обратную связь с NF -kB, усиливая его ответ, инициируя передачу сигналов
MAPK (активируемая митогеном про-теинкиназа), приводя к активации передачи сигналов JNK (Jun N-терминальная киназа), распаду фибриногена и активации макрофагов, стимулирующих ММР [9]. Кроме усиления обратной связи NF -kB-зависимого сигнального пути с усилением воспалительного процесса, продолжают свою разрушительную деятельность NF -kB-независимые пути, такие как церамидный путь, приводящий к апоптозу подслизистых и базальных клеток эпителия. Также продуцирование ROS в митохондриях способствует воспалительному процессу путем активации мультипротеинового цитоплазматиче-ского комплекса NLRP3-инфламасомы (NOD-подобный рецепторный белок). Сборка NLRP3-инфламасомы приводит к активации каспазы-1 и последующему каталитическому протеолитическому расщеплению провоспалительных цито-кинов интерлейкинов про-ILI р, про-И-18 и про-^33 в их зрелую форму [10], что приводит к пироптозу и изъязвлению (фаза изъязвления). С другой стороны, есть некоторые противовоспалительные цитокины, такие как IL10 и 11=11, которые минимизируют воспалительные повреждения. Таким образом, NF -kB, митохон-дриальная дисфункция и последующая активация NLRP3-инфламасомы являются тремя основными путями развития ОМ, которые усиливают весь воспалительный процесс, вызывают повреждения ткани и заканчиваются в фазу заживления. В этой фазе, продолжающейся от 2 до 10 дней, биологически поврежденная слизистая оболочка остается клинически неизмененной, но эпителиальная пролиферация прекращается, так как цитотоксическое действие лучевой терапии направлено в первую очередь на пролиферирующие базальные клетки.
В фазе изъязвления потеря эпителия приводит к нарушению базальной мембраны, образованию язвенной псевдомембраны и воспалительного экссудата. Стадия изъязвления очень болезненна, так как защитный слой, покрывающий нервные окончания в собственной пластинке, утрачен [3]. Визуально слизистая оболочка атрофична и эритематозна. Появление язв сопровождается образованием бляшек и кровотечением. Бактериальная колонизация язв приводит к выделению из бактерий продуктов клеточной стенки, которые могут увеличивать
повреждение слизистой оболочки путем прямой стимуляции инфильтрирующих макрофагов, в результате чего выделяются дополнительные провоспалительные цитокины [11]. Необходимо отметить, что хотя бактериальная инфекция может влиять на продолжительность и тяжесть ОМ, применение противомикробных препаратов для профилактики мукозита оказалось безуспешным, что подтверждается многочисленными клиническими исследованиями. Также в этиологии мукозита рассматривалась роль вирусов полости рта, особенно вируса простого герпеса (HSV), и грибов рода Candida [12]. Однако клинические исследования антивирусной или противогрибковой профилактики му-козита не показали никакой пользы от ее применения. Кроме микробной суперинфекции к усилению травмы СОПР может приводить снижение функции слюнных желез, возникающее во время курса лучевой терапии. Однако достоверных доказательств этого предположения пока не найдено [13]. Таким образом, к концу данной фазы, продолжающейся до 10-15 дней, воспалительный процесс достигает своего пика и сопровождается максимально выраженными клиническими проявлениями ОМ.
Процесс заживления в заключительной фазе патогенеза ОМ зависит от ан-гиогенеза и повышенной биологической активности во внеклеточном матриксе (ECM). Сигналы от регуляторных белков, вырабатываемых внеклеточным матрик-сом, поступают к стволовым эпителиальным клеткам, граничащим с язвенными областями, и стимулируют их миграцию под псевдомембрану, а затем пролиферацию и дифференцировку [14, 15]. Это приводит к обновлению слизистой оболочки, закрытию дефектов ее поверхности и восстановлению толщины эпителия. Период восстановления зависит от скорости репопуляции эпителия, который может быть усилен такими факторами роста, как EGF (эпидермальный фактор роста) и KGF (фактор роста кератиноцитов) [3]. Заживление язв связано не только с пролиферацией эпителия, но и с одновременным восстановлением гемопоэти-ческих клеток крови (фаза заживления может не начинаться до восстановления лейкоцитов), восстановлением микробной флоры полости рта и отсутствием факторов, препятствующих заживлению ран, таких как инфекция и механическое
раздражение [16]. Например, пробио-тические бактерии могут активировать цитопротекторные пути в эпителиальных клетках, противодействовать ROS, вытеснять патогенные бактерии и взаимодействовать с некоторыми соединениями для повышения целостности слизистой оболочки [17]. Обычно заживление происходит спонтанно. Сигналы, секретируемые внеклеточным матриксом, подавляются по мере заживления, чтобы избежать гиперплазии за счет чрезмерной миграции, роста и дифференцировки эпителиальных клеток. С началом процесса заживления клинические симптомы начинают стихать, заживление завершается в течение 4 недель после получения последней дозы облучения. Регенерация подслизистого слоя идет медленнее, поэтому на полное восстановление архитектоники и функций слизистой оболочки после тяжелого ОМ уходят месяцы. К сожалению, даже после полного пополнения эпителия структура восстановленной подслизистой оболочки отличается от ее состояния перед лучевой терапией [11].
Факторы риска развития мукозита
S. Sonis разделил всех онкологических пациентов на 3 группы: с высоким, низким и промежуточным риском развития мукозитов [7]. Группа с высоким риском (вероятность развития мукозита - более 50%) составляет 10% больных. В эту группу входят пациенты, которые получают лучевую терапию с химиотерапией или без нее для лечения рака головы и шеи.
Риск развития мукозита в разной степени выраженности зависит от факторов, связанных с лечением и непосредственно с пациентом.
Факторы риска, связанные с лечением
У пациентов с плоскоклеточным раком полости рта, ротоглотки, гортано-глотки, гортани и носоглотки клинически значимый ОМ встречается примерно у 70% пациентов [18]. Переменные лечения, которые могут влиять на частоту и тяжесть ОМ, включают дозу лучевой терапии (суммарную и разовую), режим фракционирования дозы излучения, общее время курса лучевой терапии, методику подведения дозы к опухоли, объем облученных тканей, а также сопутствующее использование химиотерапии на фоне облучения. Большинство современных исследований, связанных
с радиационным повреждением нормальных тканей, рассматривают как основной определяющий фактор риска характеристику «Доза / Объем», а также локализацию опухоли и ее распространенность (стадию). Например, для пациента с плоскоклеточным раком языка, леченного химиолучевой терапией, вероятность развития мукозита близка к 100%, а у пациента с плоскоклеточным раком гипофарингеальной области, также получающего химиолучевое лечение, этот риск может снизиться до 50%, так как ткани полости рта в меньшей степени включены в поле облучения [7]. Исследования показали, что риск ОМ увеличивается с повышением интенсивности терапии [19].
Факторы риска, связанные с пациентом
Связанные с пациентом факторы риска являются более сложными и, по большей части, не до конца изученными. Несмотря на сходство в диагнозе и лечении, пациенты не подвержены одинаковому риску развития мукозита. Сообщалось, что среди факторов, связанных с пациентом, на риск ОМ влияют возраст (более молодой или пожилой), пол (женский), плохое питание и связанное с этим снижение индекса массы тела. Очень важным моментом считается плохая гигиена полости рта. Дефекты с острыми сколами и кариес зубов, плохо подогнанные протезы могут привести к травме слизистой оболочки, а бактериальная инфекция в полости рта и воспаление пародонта влияют на тяжесть ОМ [20]. Была изучена роль патогенных микроорганизмов пародонта в развитии изъязвлений слизистой оболочки полости рта. Грибы и вирусы, которые обычно связаны с повреждением слизистой оболочки, также были изучены на предмет их потенциального участия в развитии язвенного ОМ. Однако четких выводов сделать не удалось [21]. Наличие распространенного кандидоза (Candida albicans infection) считается сопутствующим, но не этиологическим компонентом мукозита у пациентов, подвергшихся лучевой терапии. Противогрибковые препараты для профилактики мукозитов не были эффективными [23]. Предположение о том, что вирус простого герпеса может быть причиной мукозита, впервые появилось в 1980-х годах. Однако с тех пор результаты клинических исследований по эффективности противовирусной терапии позволили сделать вывод, что ВПГ не связан с пато-
генезом мукозита. Тем не менее, наличие сопутствующей грибковой или вирусной инфекции приводит к ухудшению состояния тканей полости рта и колонизации уже имеющихся изъязвлений слизистой оболочки.
Кроме того, нарушение функции слюнных желез (изменения в составе слюны и скорости слюноотделения) может увеличивать выраженность клинических проявлений мукозита, так как слюна обладает рядом мукозащитных эффектов, включая смазывание тканей, предотвращение травм и раздражения, а также защиту от микроорганизмов за счет наличия в слюне белков и антител, а также путем физического очищения от микробов. Такие лекарственные препараты, как антидепрессанты, гипотензивные средства, опиаты и седативные средства, оказывают негативное влияние на характеристики слюны и косвенно увеличивают риск мукозита.
Большую роль в развитии мукози-та может играть выраженная степень гранулоцитопении во время лечения, особенно нейтропении. У пациентов, получающих химиотерапию, обычно развивается оральный мукозит, когда количество нейтрофилов падает ниже 500 клеток/мкл. Это состояние ослабленного иммунитета в сочетании с отсутствием слизистого барьера дает пациенту дополнительный риск системной инфекции, поскольку развитие тяжелого мукозита увеличивает частоту стрептококкового сепсиса [21 ]. Тромбоцитопения, связанная с лечением, может вызвать кровотечение из язв СОПР.
Наличие в анамнезе медицинских манипуляций может ухудшать состояние слизистой оболочки полости рта. Сопутствующая патология в организме может влиять на риск развития муко-зита. Например, у пациентов, получающих противораковую терапию и имеющих сопутствующую патологию, такую как псориаз, при котором наблюдается избыточная пролиферация эпителия, подвержены меньшему риску мукозита, чем пациенты с болезнью Аддисона, при которой имеется высокий уровень провоспалительных цитокинов [7].
Роль генетических факторов в развитии мукозита становится все более очевидной. Гены могут влиять на риск развития мукозита двумя путями. Во-
первых, они могут воздействовать на ферменты, которые метаболизируют химиотерапевтические препараты. Так, у пациента, у которого отсутствует часть гена, контролирующего дигидроприри-мидин дегидрогеназу, повышается риск токсичности при применении фторура-цила, а оценка генетических вариаций фолат-метаболизирующих ферментов может помочь в выявлении пациентов с повышенным риском токсичности метотрексата. Необходимо заметить, что дефицит ферментов относительно редок. Напротив, различия в экспрессии генов, связанных с сигнальными путями патогенеза ОМ, встречаются чаще. Например, генетический полиморфизм, связанный с экспрессией медиаторов воспаления, таких как TNF -а, влияет на риск развития ОМ [24]. Среди пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, получающих лучевую терапию, также были получены геномные различия, обусловливающие риск развития мукозита [25].
Сама опухоль является биологически активной и может способствовать токсичности противоракового лечения. Воспалительный ответ, вызванный опухолью, вместе с воспалением в результате цитолиза, обусловленного лечением, может приводить к развитию побочных эффектов, включая ОМ [26]. Полученные из опухолей пептиды и белковые продукты могут напрямую менять нормальную реакцию клеток на облучение или химиотерапию либо усиливать местное разрушение тканей. Недавно она была признана фактором риска развития мукозита, хотя ее роль как модификатора риска требует дополнительного изучения [27].
Заключение
Из всех токсических реакций, связанных с лучевой терапией, мукозит остается наиболее распространенной и тяжелой формой острых лучевых повреждений. Клинические исследования, проведенные в мире за последние 20 лет, показали, что мукозит является результатом сложной серии последовательных биологических событий. Растущий интерес к мукозиту побудил к более глубокому изучению его патобиологии и факторов риска его возникновения, прежде всего, для разработки мишеней для его лечения и возможной профилактики.
n M T E P A T y P A
1. Jehn P., Stier R., Tavassol F, et al. // Oncol. Res. and Treat. - 2019. - Vol.42, N6. - P. 342-349.
2. Sonis ST // Oral Oncol. - 1998. - Vol.4, N1. -P.39-43.
3. Sonis ST // Nat. Rev. Cancer. - 2004. - Vol.4. -P.277-284.
4. Villa A., Sonis ST. //Curr. Opin. Oncol. - 2015. -Vol.27, N3. - P.159-164.
5. Logan R.M., Gibson R.J., Bowen J.M., et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2008. - Vol.62, N1. - P.33-41.
6. Sonis S.T. // Crit. Rev. Oral Biol. Med. - 2002. -Vol.13, N5. - P.380-389.
7. Sonis ST // Oral Oncol. - 2009. - Vol.45, N12. -P.1015-1020.
8. Al-Dasooqi N., Gibson R.J., Bowen J.M., et al. // Exp. Biol. Med. - 2010. - Vol.235, N10. - P.1244-1256.
9. Sonis S.T. // J. Support Oncol. - 2007. - Vol.5 (suppl. 4). - P.3-11.
10. Ortiz F, Acuna-Castroviejo D., Doerrier C., et al. // J. Pineal Res. - 2015. - Vol.20. - P.3751-3761.
11. Volpato L.E.R., Silva T.C., Oliveira T.M., et al. // Rev Bras. Otorinolaringol. - 2007. - Vol.73. - P.562-568.
12. Chen YK., Hou H.A., Chow J.M., et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2011. - Vol.30, N6. -P.753-759.
13. Sonis ST, Elting L.S., Keefe D., et al. // Cancer. -2004. - Vol.100 (9 Suppl). - P.1995-2025.
14. Blijlevens N., Sonis S.T. // Ann Oncol. - 2007. -Vol.18, N5. - P.817-826.
15. Al-Ansari S., Zecha J., Barasch A., et al. // Curr. Oral Health Rep. - 2015. - Vol.2, N4. - P.202-211.
16. Hensley M.L., Hagerty K.L., Kewalramani T, et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol.27, N1. - P.127-145.
17. Ciorba M.A. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. -2012. - Vol.10, N9. - P.960-968.
18. Elting L.S., Cooksley C.D., Chambers M.S., et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2007. - Vol.68. -P. 1110-1120.
19. Keefe D.M., Schubert M.M., Elting L.S., et al. // Cancer. - 2007. - Vol.109, N5. - P.820-831.
20. Napenas J.J., Brennan MT, Bahrani-Mougeot FK., et al. // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. - 2007. - Vol.103, N1. - P.48-59.
21. Peterson D.E., Boers-Doets C.B., Bensadoun R.J., et al. // Ann. Oncol. - 2015. - Vol.26 (suppl.5). -P.139-151.
22. Napenas J.J., Shetty K.V, Streckfus C.F // Gen. Dent. - 2007. - Vol.55, N4. - P.335-344.
23. El-Sayed S., Nabid A., Shelley W., et al. // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol.20. - P.3956-3963.
24. Santos P.S., Coracin FL., Barros J.C., et al. // Clin. Transplant. - 2011. - Vol.25, N2. - P.325-328.
25. Russi E.G., Raber-Durlacher J.E., Sonis ST // Mediat. Infl. - 2014, Article ID 518261. - 14 p.http:// dx.doi.org/10.1155/2014/518261
26. Soga Y, Yamasuji Y, Kudo C., et al. // Support Care Cancer. - 2009. - Vol.17, N5. - P.581-587.
27. Saunders D.P., Epstein J.B., Elad S., et al. // Support Care Cancer. - 2013. - Vol.21, N11. -P.3191-3207.
Поступила 03.06.2019 г.
