CC BY
24
Since 1999
The tournai of scientific articles
Health
& millennium
Education
УДК 616 - 006.44 + 616.8-00 http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-10-45-48
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЯХ ПРИ ЛИМФОПРО-ЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ Ахмадеева Л.Р., Терегулова Д.Р., Бакиров Б.А. ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет», г. Уфа, Российская Федерация Аннотация. Заболеваемость лимфопролиферативными заболеваниями ежегодно растет, но благодаря современным достижениям в диагностике и лечении, увеличивается период выживаемости у таких пациентов. Клиницистам необходимо знать о возможности возникновения осложнений со стороны центральной нервной системы у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и множественной ми-еломой (ММ). Наиболее часто встречаются нарушения церебрального кровообращения (геморрагические инсульты -на фоне тромбоцитопении при хроническом лимфолейкозе, ишемические - вследствие тромбофилии и повышения вязкости крови при миеломной болезни), вторичные новообразования головного мозга (в том числе интракраниальные плазмоцитомы при ММ), токсическая лекарственно-индуцированная энцефалопатия, реже - прогрессирующая муль-тифокальная энцефалопатия, инфекционные осложнения в результате поражения иммунной системы. Клинические проявления церебральных нарушений зависят от локализации и степени инфильтрации нервных структур опухолевыми клетками и включают в себя головные боли, когнитивные нарушения, эпилептические приступы, изменения поведения, поражение черепных нервов, атактические, гиперкинетические, пирамидные нарушения. Развитие церебральных нарушений у пациентов с данными заболеваниями также усиливает тревогу и депрессию, снижает качество жизни, нарушает социальную адаптацию. Здесь мы представляем обзор зарубежной и отечественной литературы по заявленной теме. Ключевые слова: церебральные нарушения, лифопролифе-ративные заболевания, хронический лимфолейкоз, множественная миелома. CURRENT VIEW TO CEREBRAL DISORDERS IN LYMPHOPROLIFERATIVE DISEASES Akhmadeeva L.R., Teregulova D.R., Bakirov B.A. Bashkir state medical university, Ufa, Russian Federation Annotation. The incidence of lymphoproliferative diseases grows annually, but due to success in the diagnosis and treatment of these diseases, the survival in such patients increases. Clinicians should be aware of the possibility of the central nervous system complications in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) and multiple myeloma (MM). The most frequent of them are cerebral circulation disorders (hemorrhagic strokes - due to thrombocytopenia in CLL, ischemic - due to thrombophilia and increased blood viscosity in MM), secondary cerebral neoplasms (including intracranial plasmacytomas in MM), toxic drug-induced encephalopathy, less often - progressive multifo-cal encephalopathy, infectious complications as a result of immune system impairment. The clinical manifestations of cerebral disorders depend on the localization and degree of infiltration of the neural structures by tumor cells and include headaches, cognitive disorders, seizures, behavioral changes, cranial nerve damage, cerebellar, hyperkinetic, pyramidal disorders. The development of cerebral disorders in these patients also increases anxiety and depression, reduces the quality of life, disrupts social adaptation. Here we present an overview of foreign and Russian literature on this problem. Key words: cerebral disorders, lymphoproliferative diseases, chronic lymphocytic leukemia, multiple myeloma.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК [1] Широкова И. Повышая доступность лечения // Ремедиум. - 2015. N11. С. 24-27. [2] Williams A.M., Zent C.S., Janelsins M.C. What is known and unknown about chemotherapy-related cognitive impairment in patients with haematological malignancies and areas of needed research // British Journal of Hematology. 2016. Vol.174. N6. P.835-46. [3] Неврологические осложнения хронического лимфо-лейкоза у взрослых / Терегулова Д.Р., Бакиров Б.А., REFERENCES [1] Shirokova I. Povyshaja dostupnost' lechenija // Remedium. - 2015. - N11. - P. 24-27. [In Russian]. [2] Williams A.M., Zent C.S., Janelsins M.C. What is known and unknown about chemotherapy-related cognitive impairment in patients with haematological malignancies and areas of needed research // British Journal of Hematology. 2016. Vol.174. N6. P.835-46. [3] Neurological complications of chronic lymphocytic leukemia in adults / Teregulova D.R., Bakirov B.A., Baikov
Байков Д.Э., Ахмадеева Л.Р. // Неврологический вестник (журнал имени В.М.Бехтерева). 2015. Т.47. N3. C.59-66.
[4] Chronic lymphocytic leukemia and the central nervous system: a clinical and pathological study / Cramer S.C, Glaspy J.A, Efird J.T. [et al.] // Neurology. 1996. Vol. 46. P.19-25.
[5] The neurologic complications of B-cell chronic lymphocytic leukemia / Bower J.H., Hammack J.E. Shannon K. [et al.] // Neurology. 1997. Vol.48. P.407-412.
[6] Lopes Da Silva R. Spectrum of Neurologic Complications in Chronic Lymphocytic Leukemia // Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia. 2012. Vol. 12. N3. P. 164-79.
[7] Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) in chronic lymphatic leukemia (CLL). Review of the literature and case report / Holzapfel C., Kellinghaus C., Lüttmann R. [et al.] // Nervenarzt. 2002. Vol. 73. P.543-7.
[8] Rituximab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy / Sokol J., Lisa L., Zelenakova J. [et al.] // VnitrLek. 2017. Vol.63. N1.P.60-64.
[9] Терегулова Д.Р., Бакиров Б.А., Ахмадеева Л.Р. Неврологические осложнения множественной миеломы: обзор литературы и результаты собственных исследований // Неврология Сибири. 2015. №2. С.14-23.
[10] The spectrum of neurological manifestations in myeloma / Camacho J., Arnalich F., Anciones B. [et al.] // J. Med. 1985. Vol. 16. N 5 - 6. P. 597—611.
[11] Law L.Y., Nagao K.J. Paraneoplastic acute disseminated encephalomyelitis associated with multiple myeloma // Mult. Scle. Relat.Disord. 2017. Vol. 13. P.21-24.
[12] Multiple myeloma of the central nervous system: a clini-copathological review/ Al-Sobhi E., Osoba A.O., Karar A. [et al.] // Eastern Mediterranean Health Journal. 2009. Vol. 15. N6. P.1570-1579.
[13] Spectrum of Cerebrovascular Disease in Patients with Multiple Myeloma Undergoing Chemotherapy-Results of a Case Control Study / Hinduja A., Limaye K., Ravilla R. [et al.] // PLoS One. 2016.Vol. 11. N11. doi: 10.1371/jour-nal.pone.0166627.
[14] Ozyuvaci E., Akyol O., Sitilci T. Pain and Multiple Myeloma //Multiple Myeloma - A Quick Reflection on the
_Fast Progress [edited by Roman Hajek]. 2013. P.259-272.
D.E., Akhmadeeva L.R. // Nevrologicheskii Vestnik, Zhumal im.V.M.Bekhtereva. 2015. Vol.47. N3. P.59-66. [In Russ.]
[4] Chronic lymphocytic leukemia and the central nervous system: a clinical and pathological study / Cramer S.C, Glaspy J.A, Efird J.T. [et al.] // Neurology. 1996. Vol. 46. P.19-25.
[5] The neurologic complications of B-cell chronic lymphocytic leukemia / Bower J.H., Hammack J.E. Shannon K. [et al.] // Neurology. 1997. Vol.48. P.407-412.
[6] Lopes Da Silva R. Spectrum of Neurologic Complications in Chronic Lymphocytic Leukemia // Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia. 2012. Vol. 12. N3. P. 164-79.
[7] Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) in chronic lymphatic leukemia (CLL). Review of the literature and case report / Holzapfel C., Kellinghaus C., Lüttmann R. [et al.] // Nervenarzt. 2002. Vol. 73. P.543-7.
[8] Rituximab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy / Sokol J., Lisa L., Zelenakova J. [et al.] // Vnitr Lek. 2017. Vol.63. N1.P.60-64.
[9] Teregulova D.R., Bakirov B.A., Akhmadeeva L .R. Neurological complications of multiple myeloma: a literature review and the results of the own research // Nevrologiya Sibiri. 2015. №2. P.14-23. [In.Russian].
[10] The spectrum of neurological manifestations in myeloma / Camacho J., Arnalich F., Anciones B. [et al.] // J. Med. 1985. Vol. 16. N 5 - 6. P. 597—611.
[11] Law L.Y., Nagao K.J. Paraneoplastic acute disseminated encephalomyelitis associated with multiple myeloma // Mult. Scle. Relat.Disord. 2017. Vol. 13. P.21-24.
[12] Multiple myeloma of the central nervous system: a clini-copathological review/ Al-Sobhi E., Osoba A.O., Karar A. [et al.] // Eastern Mediterranean Health Journal. 2009. Vol. 15. N6. P.1570-1579.
[13] Spectrum of Cerebrovascular Disease in Patients with Multiple Myeloma Undergoing Chemotherapy-Results of a Case Control Study / Hinduja A., Limaye K., Ravilla R. [et al.] // PLoS One. 2016.Vol.11. N11. doi: 10.1371/jour-nal.pone.0166627.
[14] Ozyuvaci E., Akyol O., Sitilci T. Pain and Multiple Myeloma //Multiple Myeloma - A Quick Reflection on the
_Fast Progress [edited by Roman Hajek]. 2013. P.259-272.
Лимфопролиферативные заболевания — это злокачественные и доброкачественные новообразования, развивающиеся из клеток лимфоидного ряда, которые находятся на разных стадиях дифференцировки. Наиболее распространенными из них у взрослых являются хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и множественная миелома (ММ). В нашей стране ежегодно впервые диагностируется около 50 тысяч случаев онкогемато-логических заболеваний, их них у 15 тысяч выявляется «лимфопролиферативное заболевание» [1]. В связи с улучшением возможностей диагностики и лечениях этих заболеваний растут показатели пятилетней выживаемости у пациентов: например, при лейкозах - 60,3%, лимфоме Ходжкина - 87,7% и неходжкинской лим-фоме - 71,4% [2]. Поражение периферической нервной
системы при данных заболеваниях - это в основном лекарственно-индуцированные периферические поли-нейропатии, которые осложняют химиотерапию. Исследований по церебральным нарушениям у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями крайне мало, особенно в русскоязычной литературе. Все неврологические осложнения лимфопролиферативных заболеваний можно разделить на три основные группы: 1 -связанные с прямой лейкемической инфильтрацией оболочек и/или паренхимы мозга, 2 -осложнения, возникшие на фоне проведения лечения (миопатия при применении стероидов, винкристин-ас-социированная полинейропатия, нарушения церебрального кровоснабжения при лечении Ь-аспарагиназой, энцефалопатия (лучевая, токсико-
метаболическая, метотрексат-ассоциированная); 3 -инфекционные осложнения в результате поражения иммунной системы (Herpes zoster, Aspergillus ассоциированный менингит) [3]. Развитие церебральных нарушений у таких пациентов еще усиливает тревогу и депрессию, снижает качество жизни, нарушает социальную адаптацию.
Поражение нервной системы при ХЛЛ диагностируется достаточно редко и регистрируется примерно в 1% случаев [3]. Вовлеченность нервной системы по данным клинико-патологоанатомических исследований составляла от 17 до 71% случаев, несмотря на отсутствие в анамнезе и при осмотре неврологических симптомов у пациентов. Не было выявлено связи между поражением ЦНС, стадией, продолжительностью заболевания, полом, возрастом, иммунологическим фенотипом и количеством лейкоцитов в периферической крови [4]. Предполагается, что прогрессиро-вание заболевания по стадиям Рея предрасполагает к инфильтрации лейкоцитами мозговых оболочек. Согласно исследованию [5], у 6 из 8 пациентов с инфильтрацией центральной нервной системы отмечалось прогрессирование заболевания. Неврологические симптомы являлись дебютом проявлений ХЛЛ с инфильтрацией головного мозга и/или мозговых оболочек в 13 случаях, описанных в литературе [6]. Таким образом, поражение ЦНС при ХЛЛ встречается не так редко, как кажется.
Частота развития вторичных новообразований, в большинстве случаев - опухолей головного мозга, у больных ХЛЛ намного выше, чем в популяции, и составляет около 9%. Риск развития опухолей головного мозга среди пациентов с ХЛЛ выше у мужчин, при этом у трети пациентов их появлению предшествовала спонтанная ремиссия ХЛЛ в течение нескольких месяцев или лет. Повышение частоты и агрессивности течения заболевания выявлено у пациентов, получавших лечение аналогами нуклеозида [7]. У пациентов с ХЛЛ встречаются геморрагические осложнения, связанные с тромбоцитопенией вследствие нарушения развития тромбоцитов в костном мозге, либо с разрушением тромбоцитов в периферической крови ауто-антите-лами к тромбоцитам (иммунная тромбоцитопения). Иммунная тромбоцитопения является осложнением при лечении алемтузумабом и нередко приводит к смертельным кровотечениям, несмотря на отмену препарата. Лечение L-аспарагиназой не исключает развитие геморрагических или ишемических инсультов, тромбозов венозного синуса, которые могут возникнуть в течение 14 дней после завершения терапии. Возникновение интракраниальных кровотечений у пациентов с ХЛЛ имеет неблагоприятный прогноз [6]. В связи с увеличением периода выживаемости пациентов, актуальным является изучение неврологических
осложнений лечения ХЛЛ. Практически все препараты для лечения ХЛЛ являются нейротоксичными, что ограничивает возможности терапии. Нейротоксич-ность может проявиться на любом уровне нервной системы, при этом центральными проявлениями являются двигательные нарушения, изменение уровня сознания, вегетативные и психовегетативные нарушения, цефалгии и когнитивные нарушения. Неврологические осложнения зарегистрированы при применении хлорамбуцила, флударабина, ритуксимаба, кортико-стероидов. Хлорамбуцил нередко вызывает миокло-нии и эпилептические приступы даже в терапевтических дозах. Прием флударабина сопряжен с высоким риском развития прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии. Реже возникают неврологические осложнения, связанные с приемом ритуксимаба. Они проявляются в виде прогрессирующей мультифокаль-ной лекоэнцефалопатии, обратимой задней энцефалопатии, гипераммониевой энцефалопатии. При развитии умеренных и тяжелых проявлений нейротоксично-сти показана отмена препарата [6, 8].
Другим часто встречающимся побочным эффектом приема химиотерапевтических препаратов являются инфекционные осложнения. Длительное применение кортикостероидов в высоких дозах приводит к выраженным нарушениям работы иммунной системы, что проявляется развитием бактериальных, вирусных, грибковых, паразитарных инфекций.
Поражение ЦНС при ММ может быть первичным и проявляться при манифестации заболевания, а также вторичным при ее рецидиве. Клинические неврологические проявления зависят от локализации и степени инфильтрации нервных структур плазматическими клетками. Симптомы их вариабельны, включая головную боль, снижение памяти, эпилептические приступы, изменения поведения, поражение черепных нервов, атактические, гиперкинетические, пирамидные нарушения [9]. По сравнению с другими гемобласто-зами, инфильтрация лептоменингеальных оболочек клонами плазматических клеток при ММ встречается в 1% случаев. Описаны случаи обструктивной гидроцефалии в результате лептоменингеальной инфильтрации. Случаев с первичным поражением твердой мозговой оболочки встречалось достаточно мало - менинге-альные поражения выявлены у пациентов с III стадией миеломной болезни (в 85% случаев) и проявлялись заторможенностью (60%), нарушением сознания (25%), поражением черепных нервов (25%) [10]. Одним из проявлений паранеопластического синдрома при ММ описан случай острого диссеминированного энцефаломиелита в дебюте заболевания крови [15]. Интракрани-альные плазмоцитомы при ММ можно поделить на 4 группы: 1 - растущие вовнутрь из основания черепа, 2 -образующиеся из твердой мозговой оболочки или
мягких мозговых оболочек, 3 - назофарингеальные плазмоцитомы, возникающие из слизистой оболочки, 4 - интрапаренхимальные поражения без связи с вышеперечисленными структурами. Чаще всего интра-краниальные плазмоцитомы образуются из костных структур черепа и вовлекают твердую оболочку головного мозга. Изолированные плазмоцитомы в паренхиме головного мозга описаны в единичных случаях. Односторонняя гипестезия подбородка является начальным проявлением ММ у 15% пациентов и говорит о метастатическом поражении нижней челюсти [12]. Терапия интракраниальных плазмоцитом включает хирургическое лечение с последующей радиотерапией, при неоперабельных локализациях опухолей показана только лучевая терапия.
Нейровизуализационные методики являются основными в диагностике интракраниальных поражений при ММ, при этом магнитно-резонансная томография более чувствительна. Предиктором ухудшения прогноза у пациентов с ММ является обнаружение интра-краниальных плазмоцитом, средняя выживаемость таких пациентов составляет от 25 до 46 месяцев [9]. Для классического течения миеломной болезни характерны тромбофилия и повышение вязкости крови, что приводит к развитию цереброваскулярные осложнений, таких как инсульт и венозный тромбоз. Поражаются чаще мелкие сосуды, вызывая энцефалопатию с головным болями, нарушениям зрения, кожно-слизи-стыми кровотечениями, реже - очаговую неврологическую симптоматику. Золотым стандартом лечения в таких случаях является плазмаферез. Фактором риска для развития ишемического инсульта при ММ является почечная недостаточность, которая часто осложняет данное заболевание [13].
Для лечения ХЛЛ применяются разные протоколы химиотерапии, но оптимальная система лечения неврологических осложнений до сих пор не утверждена. Основными препаратами для лечения неврологических проявлений ХЛЛ являются метотрексат,
цитарабин, стероиды и флударабин, которые проходят через гематоэнцефалический барьер, при этом выраженный положительный эффект достигается введением высоких доз внутривенно или интратекально. Согласно проведенным исследованиям, флударабин и ли-посомальный цитарабин предпочтительны в использовании при поражении ЦНС, но необходима дальнейшая проверка их эффективности. Ранняя диагностика и быстрое начало агрессивной терапии делает более благоприятным прогноз у данной группы пациентов [6].
Для лечения неврологических осложнений миелом-ной болезни применяются системная и интратекальная химиотерапия, лучевая терапия и их сочетание, в редких случаях - хирургическое лечение. В целом, развитие неврологических осложнений, включая поражение центральной нервной системы, при ММ является прогностически неблагоприятными и характеризуется низким периодом средней выживаемости [14].
Таким образом, наиболее важными осложнениями со стороны нервной системы при ХЛЛ и ММ являются инфильтрация паренхимы и оболочек мозга опухолевыми клетками, вторичные новообразования головного мозга, оппортунистические инфекции, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, геморрагические осложнения в ЦНС, осложнения после проведения химиотерапии. Ранние диагностика и лечение, либо коррекция предыдущей стратегии терапии с акцентом на нервную систему могут дать положительный эффект и улучшить качество жизни пациентов. Развитие тревоги и депрессии у пациентов может усугублять неврологическую симптоматику, в связи с этим важно их уметь диагностировать и корректировать. Совместное ведение пациентов с лимфопролифе-ративными заболеваниями неврологом, психотерапевтом, психологом позволит избежать тяжелых инвали-дизирующих неврологических осложнений и улучшить качество жизни пациентов.
