CC BY
81
оригинальные статьи Журнал фундаментальной медицины и биологии
УДК 618.4-08
Т.Г. Арутюнян, Ж.А. Эльжорукаева, Е.И. Саркисова, А.А. Лысенко, В.А. Линде
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РЕГУЛЯЦИИ РОДОВОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии,
акушерско-гинекологический отдел
Цель: изучение содержания кортикотропин-рилизинг гормона, субстанции Р, простагландина F2a, ней-рокининов А и В, интерлейкинов 6 и 8, релаксина и кортизола в крови и околоплодных водах, их взаимоотношения и влияние на биомеханизм родов.
Материалы и методы: Методом ИФА исследовалась сыворотка крови и околоплодные воды 100 рожениц, разделенных на 3 группы. В 1-ю группу включены 40 рожениц с самопроизвольными физиологическими родами, 2-я группа - 20 женщин с дискоординацией родовой деятельности и экстренным оперативным родоразрешением. 3-я группа - 40 пациенток с ,,незрелой" шейкой матки и плановым кесаревым сечением.
Результаты: Повышение концентрации кортикотропин-рилизинг гормона, релаксина и кортизола в сыворотке крови в сочетании с низким содержанием простагландина F2a повышает вероятность развития аномалий родовой деятельности.
Выводы: Характер родовой деятельности и исход родов зависит не только от абсолютных величин биологических веществ в изучаемых средах но и от их соотношения.
Ключевые слова: кортикотропин-рилизинг-гормон, околоплодные воды, физиологические роды, дис-координация, кесарево сечение.
T.G.Arutyunan, Z.A. Elzhorukaeva, E.I. Sarkisova, A.A. Lisenko, V.A. Linde
ACTUAL VIEW OF REGULATION LABOUR ACTIVITY
Rostov Research Institute for Obstetrics and Pediatry Ministry of Public Health, Department of Obstetrics and Gynecology
Purpose: To learn content of corticotropin-releasing hormone, substance P, neurokinin A and B, interleukin 6, and 8, relaxin and cortisol in blood and amniotic fluid, their relationships and their impact on biomechanics of birth.
Materials and methods: For 100 parturient woman et term (40 with physiological labor, 20 urgently caesarian, 40 with the planned caesarian section), maintenance of substance P, neurokinins A and B, corticotropin -realising hormone, rellaxin, cortisol, prostaglandin F2a, interleukins 6 and 8 in the blood and amniotic fluid in the first period of labor and during an operation caesarian section, is studies by the method of fluorescence immunoassay.
Results: Increasing concentrations of corticotropin-releasing hormone, relaxin, and serum cortisol in combination with low-prostaglandin F2a increases the risk of abnormalities of labor.
Summary: The nature of labor and birth outcome depends not only on the absolute values of biological agents in the medium under study but also on their relationship.
Keywords: corticotrophin-releasing hormone, amniotic fluid, physiological labor, discoordination, Caesarian operation.
оригинальные статьи
Журнал фундаментальной медицины и биологии
Введение
действуют
В настоящее время механизмы, лежащие в основе инициации родовой деятельности, остаются неясными, при этом их знание имеет большое практическое значение как для регуляции родовой деятельности, так и для предотвращения развития преждевременных родов, т.е. наиболее важных проблем акушерства [1]. Именно с нарушением родового процесса связаны такие осложнения, как асфиксия плода, травматически-гипоксическое повреждение мозга ребенка, акушерские кровотечения, послеродовые воспалительные заболевания и другие осложнения.
В последние годы все большее значение уделяется плодовому фактору в инициации родовой деятельности. При физиологическом течении беременности это происходит в генетически закрепленный срок, а при развитии патологии — на фоне срыва компенсаторных механизмов в системе мать-плацента-плод [2]. По данным автора, плод выделяет ряд биологически активных веществ, таких как кортизол, дегидроэпиандростерон сульфат, миоглобин, которые с мочой попадают в околоплодные воды, достигают зоны непосредственного контакта плодовых и материнских тканей и запускают каскадный механизм развития родовой деятельности.
Большинство имеющихся в литературе работ, касающихся регуляции сократительной деятельности матки, посвящено изучению какого-либо одного из ее нарушений. Роль и взаимосвязь многосторонних звеньев регуляции и патогенеза изменений контрактильной активности матки исследованы недостаточно [3].
Это обусловливает актуальность уточнения мо-лекулярно-клеточных механизмов регуляции родовой деятельности. Сократительная активность миометрия координируется сочетанным действием различных биологически активных веществ, выступающих в качестве ее ингибиторов или активаторов. Нарушение продукции этих компонентов может обусловливать изменение контрактильной способности матки [4].
При изучении основных механизмов инициации срочных родов вне поля зрения исследователей остался вопрос о роли кортикотропин - рилизинг гормона в инициации родов. Последний представляет собой пептид, состоящий из 41 аминокислоты, и играет ключевую роль в формировании системного ответа на действие стресса [5].
Известно, что на процессы созревания и раскрытия шейки матки оказывают действие и провос-палительные цитокины — интерлейкины 6 и 8 (^6 и ^8). Стимулируя освобождение макрофагами ферментов, расщепляющих внеклеточный матрикс, вырабатываемый цервикальными фибробластами, они способствуют созреванию шейки матки [6].
Многие ученые подчеркивают важность участия тахикининов в регуляции родовой деятельности. К ним относятся нейрокинины А и В ^А и NB), субстанция Р ^Р). Синтезируемые в дорсальных ядрах рогов спинного мозга и накапливающиеся в плотных везикулах нервных окончаний, воз-
на ткань шейки матки и вызывают так называемое нейрогенное воспаление. При этом происходит дестабилизация структуры коллагена и соединительнотканного вещества шейки матки, а также гидратация и разрыхление коллагеновой сети со снижением концентрации коллагена [7].
За последние годы большое внимание уделяется изучению «гормона родов» - релаксину, обусловливающему лизис хряща лонного сочленения, расслабление связок малого таза, раскрытие шейки матки и другие эффекты. Выделены клеточные рецепторы, с которыми связывается этот полипептид — LGR7 и LGR8. Однако его динамика в процессе родовой деятельности, особенно при ее нарушении, изучена недостаточно и требует дальнейших исследований [8].
Остается не до конца ясной роль биохимических субстанций в околоплодных водах или крови женщины, обеспечивающих родовую деятельность, и их взаимоотношений при нормальных и осложненных родах.
Цель работы - изучение содержания кортико-тропин-рилизинг гормона (CRG), субстанции Р (SP), нейрокининов А и В (NA, NB), интерлейки-нов 6 и 8 (IL6, IL8), релаксина и кортизола, про-стагландина F2a, а также и их взаимоотношений в крови и околоплодных водах, и влияние на биомеханизм родов.
Материалы и методы
Были обследованы 100 рожениц, разделенные на 3 группы. В 1-ю группу с самопроизвольными родами вошли 40 женщин. Во 2-ю группу были включены 20 беременных, у которых роды завершились кесаревым сечением по экстренным показаниям (со стороны матери или плода). 3-ю группу исследования составили 40 пациенток с "незрелой" шейкой матки, у которых родоразрешение проведено путем операции кесарева сечения в плановом порядке. По возрасту, массе тела, росту, паритету, течению беременности клинические группы были сопоставимы. Определение указанных выше соединений проводился методом иммуноферментного анализа (наборы фирмы BACHEM GROUP (USA), BENDER MEDSYSTEMS (Европа). Материалом исследования служила сыворотка рожениц, взятая в первом периоде родов, и околоплодные воды, полученным также в первом периоде родов или во время операции кесарева сечения. Статистический анализ осуществляли с помощью программ Statistica (версия 5,1 фирмы statsoft, Inc). Исследование было одобрено на заседании локального этического комитета. Информированное согласие было получено у всех пациенток.
Результаты и обсуждение
Результаты исследований показали, что в группе женщин, у которых беременность завершилась оперативными родами в плановом порядке (3-я группа), уровень CRG в сыворотке крови был в 1,5 раза ниже, чем у женщин контрольной группы, и в 1,4 раза ниже результата в группе рожениц
оригинальные статьи
Журнал фундаментальной медицины и биологии
с дискоординацией родовой деятельности (p<0,05) и составил 62,73нг/мл (25,33-226,4). Содержание CRG в сыворотке крови женщин в 1-ой группе (контрольная) и во 2-ой группе (дискоординация родовой деятельности) достоверно не отличалось - 92,49нг /мл (52,22-137,14) и 86,53нг /мл (45,14 — 202,45). Данная метаболическая ситуация свидетельствует об изменениях продукции CRG, участвующего в процессах регуляции родовой деятельности.
Что касается системы медиаторов нейроген-ного воспаления, то здесь отмечался иной характер изменений. Так, у рожениц всех трех групп, концентрация SP в сыворотке крови достоверно не отличалась. Содержание NA в 1-й и 3-й группах достоверно не отличалось, в то время как в 2-й группе женщин его уровень превышал в 5,9 и 7,6 раз (p<0,05) соответственно результат, полученный в группах сравнения — и составлял 80,53 нг/мл (45,12-198,45). В то же время активность NB у женщин 2-й группы в 2 раза, а 3-й группы в 1,7 раза оказалась ниже нормы (р<0,05). В группе контроля (физиологические роды) этот показатель был равен 56,07 нг/мл (34,99-77,23). Разнонаправленные изменения уровней NA и NB обусловливают возможное участие из в процессах дискоординации родовой деятельности.
При сопоставлении результатов IL6 и IL8, полученных в сыворотке крови, выявлены значительные изменения. Так, в контрольной группе и в группе с дискоординацией родовой деятельности, концентрация цитокинов достоверно не отличалась, а в группе женщин с плановым оперативным родоразрешением концентрация IL6 в 1,7 и 1,4 раза , а IL8 в 2,3 и 2,4 раза была ниже показателя во 2-й и 3-й группах (p<0,05) и была равна 3,58нг/ мл (1,3-8,24) и 17,31нг/мл (9,32 — 167,0) соответственно. При этом уровень релаксина как во 2-й, так и во 3-й группе соответствовал данным контрольной группы и составил 356,48нг/мл (243,56522,0). Обращало на себя внимание выраженное уменьшение уровня pF2a во 2-й группе женщин с дискоординацией родовой деятельности — 4088нг/ мл (1462,0-7469,0) в 1,7 раз (p<0,05) по сравнению с аналогичными величинами в контрольной группе женщин — 7149нг/мл (3206,0-8362,0) и в группе рожениц с плановым оперативным родоразреше-нием - 7112,0 нг/мл (2676,0 — 8916,0). Это позволяет считать, что имеет место быть нарушение в системе компонентов, обеспечивающих нормальную родовую деятельность.
Достаточно интересным явилось соотношение кортизола в исследуемых группах. Высокий уровень кортизола отмечался у рожениц 2-й группы (дискоординация родовой деятельности) — 1415,7нг/мл (683,1 — 1699,2) (p<0,05), что превышает в 2,4 раза показатель при физиологических родах и в 1,5 раза показатели в группе с плановым кесаревым сечением.
C целью определения роли плода в инициации родовой деятельности было исследовано содержание исследуемых веществ в околоплодных водах.
Полученные результаты свидетельствуют о
том, что еще в начале родовой деятельности в околоплодных водах концентрация CRG в группе контроля была — 36,17нг/мл (6,46-90,81), что в 1,5 раза ниже результата 3-й группы и в 1,9 раза показателя 2-й группы (p<0,05). Аналогичный результат наблюдался и с содержанием NA у рожениц наблюдаемых групп. В то же время указанные процессы развивались на фоне высокого уровня содержания NB в группе контроля и в группе рожениц, которые были родоразрешены путем операции кесарево сечение в плановом порядке. Содержание уровня SP в исследуемых клинических группах достоверно не отличалось.
В процессе родовой деятельности наблюдались изменения и в продукции IL6 и IL8. Концентрация IL6 в околоплодных водах женщин во второй группе составила 230нг/мл (86,21 — 269,8), что в 2 раза превышает таковую в группе с плановым родораз-решением (p<0,05). В то же время уровень IL8 во 2-й группе оказался в 2,4 раза ниже по сравнению с контрольной и был равен 275,6нг/мл (135,55 — 470,6) (p<0,05). Стойкое сохранение высокого уровня IL6 и низкого уровня IL8 во 2-й группе рожениц в околоплодных водах, по-видимому, является одним из важных факторов развития дис-координации родовых сил, поскольку нарушается характерная для цитокинов при физиологическом течении родов индукция выброса простагланди-на F2a и гормона стресса - кортизола. При этом, при физиологическом течении родов наблюдалось повышение продукции релаксина в околоплодных водах. Уровень этого гормона в контрольной группе составил 16,6нг/мл (8,98-25,8), в группе с плановым оперативным родоразрешением — 14,42нг/ мл (6,56 — 50,64), а при экстренной операции — 13,48нг/мл (3,8 — 19,32) (p<0,05). Такой выраженный дисбаланс данных биорегуляторов приводит к стойкому гипертонусу миометрия, а низкое содержание релаксина в группе с экстренным оперативным родоразрешением и высокий уровень IL6 вероятно снижает экспрессию матричных метал-лопротеиназ в шейке матки [9], что обусловливает её ригидность и приводит к отсутствию динамики раскрытия или к дистоции шейки матки.
Выводы
Резюмируя полученные данные, можно заключить, что особенности подготовки, характер родовой деятельности и исход родов зависит не только от абсолютных величин биологических субстратов в сыворотке крови и околоплодных водах, но и от их соотношения. При этом проведенное исследование позволило уточнить некоторые механизмы развития аномалий родовой деятельности. В частности, дискоординация родовой деятельности отмечалась при высокой концентрации в сыворотке крови кортикотропин — рилизинг гормона, релаксина и кортизола в сочетании с низким уровнем простагландинов F2a накануне родов, а также высоким показателем IL6 и низкими цифрами IL8, кортизола и простагландинов F2a в околоплодных водах.
2.
4.
Журнал фундаментальной медицины и биологии
ЛИТЕРАТУРА
оригинальные статьи
Carole R. Mendelson Minireview: Fetal-Maternal Hormonal Signaling in Pregnancy and Labor. Mol Endocrinol, July 2009, 23(7):947-954.
Сидорова И.С. Физиология и патология родовой деятельности. М: Медицинское информационное агентство 2006; 42-114.
О.А.Кузьмина. Проблема регуляции родовой деятельности в современном акушерстве. Международный медицинский журнал. 2005; № 4; 61-64.
Бондаренко О.Н., Галстян Г.Р., Кузнецова Т.В. и др. Метаболизм L-аргинина у больных сахарным диабетом с диабетической полинейропатией и язвенными дефектами стоп. Пробл эндокринол 2004; 50: 1: 3-9.
Gravanis A., A.N. Margioris. The corticotropin-releasing factor (CRF) family of neuropeptides in inflammation: potential therapeutic applications. Curr. Med. Chem. 2005; 12: 1503-1512.
F. Sata, S. Toya. Proinflammatory cytokine polymorphisms and the risk of preterm birth and low birthweight in a Japanese population. Molecular Human Reproduction, Vol.15, No.2 pp. 121-130, 2009.
Jocelyn N. Pennefather, Eva Patak et al. Regulation of the Stimulant Actions of Neurokinin A and Human Hemokinin-1 on the Human uterus: A corparison with Histamin Biol Reprod 2006; 75: 334-341.
Vodstrcil L.A. Decreased expression of the rat myometrial relaxin receptor (RXFP1) in late pregnancy is partially mediated by the presence of the conceptus / L.A. Vodstrcil, O. Shynlova, J.W Verlander et al. // Biol. Reprod. - 2010. - Vol. 83, N 5. -P. 818- 824. Щербаков В.И. Преждевременные роды и новые стратегии их коррекции: обзор литературы / В.И. Щербаков, Л.И. Еремеева // Бюллетень СО РАМН. - 2008. - № 3(131). - С. 38-44.
