CC BY
30Современные представления о психоневрологической системной красной волчанке
Ряпова Эльвина Игоревна,
студент, Медицинская академия им. С.И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» E-mail: elvina.ryapova@bk.ru
Яцков Игорь Анатольевич,
ассистент кафедры внутренней медицины № 2, Медицинская Академия им. С.И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» E-mail: egermd@yandex.ru
Целью данного исследования является изучение влияния аутоиммунного заболевания, а именно системной красной волчанки (СКВ) на нервную систему человека. Актуальность данного исследования обуславливается тем, что распространенность системной красной волчанки существенно различается в разных регионах мира, а также встречается в разных возрастных группах, однако наиболее часто развивается у молодых женщин и девочек-подростков. В данной работе представлены современные данные о психоневрологической системной красной волчанке, как о наименее изученном, но распространенном заболевании. Также подробно освещена патофизиология нейропсихиатрического вовлечения СКВ, которая является многофакторной и включает в себя образование различных воспалительных цитокинов, аутоантител и иммунных комплексов, приводящие к васкулопатическому, цитотоксическому и опосредованному аутоантителами поражению клеток головного мозга (нейронов).
Ключевые слова: психоневрологическая системная красная волчанка, нейроны, аутоантитела, микроваскулопатия, деми-елинизация.
Системная красная волчанка (СКВ) представляет собой хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, с разнообразием проявлений, вариантов течения и прогноза. СКВ характеризуется патологической выработкой аутоиммунных антител, а также размножением аутоагрессивных клонов киллерных клеток против здоровых тканей организма, которое приводит к повреждению и разрушению нормальных тканей и развитию аутоиммунного воспаления. Нарушение регуляции иммунной системы вызывает дисфункцию и поражение различных систем органов, в том числе центральной и периферической нервной системы.
Эпидемиология. Известно, что СКВ поражает несколько систем органов у женщин в 9 раз чаще, чем у мужчин. Распространенность в США составляет приблизительно 130 на 100 000 человек. На сегодняшний день имеются данные о том, что афроамериканцы, выходцы из Латинской Америки и жители Азии поражаются гораздо чаще [2].
При наличии подтвержденного диагноза системной красной волчанки, предрасположенность к поражению нервной системы отмечается как у детей, так и у взрослых людей. Известно, что у взрослых людей приблизительно 40% проявлений Neuropsychiatry systemic lupus erythematosus (NPSLE) развиваются до или во время постановки диагноза. Ретроспективное исследование NPSLE у 185 детей длительностью в 20 лет, продемонстрировало наличие проявлений NPSLE у 11%, тогда как у 16% признаки NPSLE проявились только в течение первого года [3]. Исследование 256 педиатрических пациентов с СКВ из Торонто, за которыми наблюдали в течение четырех лет, подтвердило совокупное повреждение органов, которые были связанные с проявлениями NPSLE. В данном исследовании, в течение периода наблюдения, летальность составила 2,3% (у 6 пациентов) [7].
Исследование взрослых людей выявило наличие 15 из 19 синдромов NPSLE, о чем сообщили следующие синдромы: головная боль (60%), судороги (15%), цереброваскулярные заболевания (6%), психозы (5%), черепная невропатия (1%) и двигательные расстройства (1%) [9]. Исследования, которые были направлены на проверку когнитивных функций у пациентов продемонстрировали, что распространенность общего диапазона расстройств настроения составляла 72%, а общий диапазон когнитивных расстройств составил 77%. [11].
Данные о нейрокогнитивных нарушениях у детей с СКВ немногочисленны. В отличие от взрослых людей, страдающих волчанкой, не существу-
ем о
о Л о
о сз о в
ет проверенных клинических и исследовательских нейропсихологических тестов для детей с данным заболеванием. Краткое обследование психического статуса (MMSE), показало распространенность нейрокогнитивных нарушений в 55% случаев у 75 детей [13]. В исследовании, которое было проведено в 1990 году у 21 педиатрического пациента с волчанкой были выявлены более низкие показатели решения сложных заданий по сравнению с пациентами с диагностированным ювенильным артритом [15]. Для дальнейшего изучения необходимо проведение дополнительных работ как в педиатрической, так и в взрослой популяции СКВ, с целью изучения патофизиологии проявлений NPSLE, а также рассмотрения сходств и различий между детьми и взрослыми, которые имеют важное значение при рассмотрении терапии.
Патофизиология и патогенез. Этиология проявлений NPSLE многофакторная и включает в себя продукцию аутоантител, микроангиопатию, производство провоспалительных цитокинов, а также преждевременный атеросклероз. Посмертные ги-стопатологические исследования у людей с СКВ выявляют широкий спектр аномалий головного мозга, вызванных мультифокальными микроинфарктами, кортикальной атрофией, макроскопическими инфарктами, ишемической демиелини-зацией и пятнистой демиелинизацией, подобной множественному склерозу [14]. Микроваскулопа-тия на сегодняшний день является наиболее частым микроскопическим обнаружением мозга при СКВ. В соответствии с изменениями мелких сосудов, исследования, проведенные с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) и магнитно-резонансной спектроскопии предполагают, что как церебральная атрофия, так и когнитивная дисфункция у пациентов с СКВ могут быть связаны с хронической диффузной церебральной ишемией [16].
Целостность гематоэнцефалического барьера играет важную роль в невропатологии, связанной с СКВ. Процессы, приводящие к дисфункции мозга при СКВ, имеют связь с аномальными взаимодействиями эндотелия и лейкоцитов, которые позволяют клеточным белкам получить доступ к центральной нервной системе [18]. Эндотели-альные клетки сосудов могут стимулироваться провоспалительными цитокинами или аутоантите-лами, которые повышают экспрессию белков адгезии на своей поверхности, облегчая проникновение лимфоцитов в центральную нервную систему. Уровни растворимой молекулы клеточной адгезии, которая присутствует в низкой концентрации на мембранах лейкоцитов и эндотелиальных клеток (ICAM-1), в сыворотке крови повышаются с активностью системного заболевания у пациентов с СКВ и нормализуются с наступлением рее миссии. Это подтверждает предположение о том, ц что активация эндотелиальных клеток и наруше-^ ние целостности гематоэнцефалического барьера
° могут быть важными и необходимыми для активами
г ции патологического процесса в головном мозге.
Антифосфолипидные антитела (aPL) представляют собой гетерогенную группу аутоантител, связанных с тромбозом, повторяющейся потерей плода и различными неврологическими проявлениями у пациентов с СКВ. Европейская группа ученых по СКВ изучила заболеваемость и смертность у 1000 пациентов с СКВ в течение 10-летнего периода [17]. В начале этого исследования насчитывалось 204 (20,4%) пациентов с aCL 108 (10,8%) пациентов с aCL ^ и 94 (9,4%) пациентов с вол-чаночным антикоагулянтом (LA). Наиболее частыми причинами смертности у пациентов за последние 5 лет наблюдения были установлены инсульты (11,8%), инфаркт миокарда (7,4%) и тромбоэмболия легочной артерии (5,9%). Снижение психомоторной скорости, дефицит вербальной памяти, снижение когнитивной эффективности и продуктивности в значительной степени коррелировали с повышенными уровнями aPL у взрослых пациентов [4].
В исследованиях Menon S. и соавт. с помощью различных нейропсихологических тестов сообщили о том, что пациенты с СКВ с постоянно повышенным уровнем aCL ^ в течение двух-трех лет показали значительно худшие результаты, чем пациенты с СКВ, с иногда повышенными титрами [10]. Отмечалось, что больше всего пострадали внимание, концентрация и скорость психомоторного движения. Hanly J.G. и соавт., наблюдая за 51 женщиной-пациентом с СКВ в течение пяти лет, обнаружили стойкое повышение уровня aCL ^ при явном снижении скорости психомоторного движения, в то время как стойкое повышение уровня aCL ^ коррелировало с проблемами, связанными с исполнительными функциями и способностями к рассуждению [5].
Связь между аутоантителами, целостностью гематоэнцефалического барьера и детским NPSLE изучена недостаточно. Связанные с волчанкой иммунные и сосудистые механизмы могут по-разному влиять на детей и подростков из-за нарушения нормальных этапов развития. Повреждение серого и белого вещества может иметь более серьезные последствия для пациентов, у которых миелиниза-ция лобных структур все еще продолжается [19].
Визуализация мозга. В ходе проведения исследования, группа ученых выявила уменьшение объемов головного мозга и мозолистого тела у взрослых пациентов с СКВ, которое связано с длительностью заболевания, когнитивными нарушениями и другими проявлениями со стороны центральной нервной системы [13]. При структурной магнитно-резонансной томографии (МРТ) большинство (70%) аномалий NPSLE представляют собой небольшие очаговые поражения, концентрирующиеся в перивентрикулярном и подкорковом белом веществе. Также распространены атрофия коры, дилатация желудочков, диффузное поражение белого вещества мозга и макроскопические инфаркты. МРТ выявляет множественные поражения белого вещества в перивентрикулярном, корковом и подкорковом соединении, в лобной доле чаще у пациентов с прошлыми проявлениями NPSLE [1].
Длительность заболевания и большее количество проявлений со стороны центральной нервной системы, включая изолированные когнитивные нарушения, имели связь с атрофией гиппокампа у пациентов с СКВ. Прогрессирование атрофии гиппокампа также имело связь с общей дозой кортико-стероидов и количеством событий NPSLE [9].
У детей с СКВ наблюдались аномалии головного мозга при ОФЭКТ, однако корреляция между проявлениями NPSLE и результатами ОФЭКТ не была четко прослежена [20]. В другом исследовании было обследовано 24 ребенка с СКВ и 20 детей из контрольной группы с помощью анатомической МРТ и магнитно-резонансной спектроскопии (MRS) головного мозга [б]. В результате обследования было выявлено 75% детей с СКВ, которые имели клинически очевидные проявления NPSLE и 46% с аномальными анатомическими снимками МРТ головного мозга. У четырех детей соотношение N-ацетилас-партат / креатин (NAA / Cr) было значительно ниже, чем в контрольной группе. У трех детей с рецидивами была обнаружена корреляция между течением заболевания и аномальным соотношением NAA / CR. Таким образом, MRS может быть полезен для мониторирования течения заболевания и эффективности фармакологического лечения у детей [12].
В настоящее время болезнь имеет четкую тенденцию к манифестации в более раннем возрасте и характеризуется тяжелым течением, резистентным к проводимой базисной терапии. Данная патология неуклонно приводит к инвалидизации пациента, а учитывая ее гендерную предрасположенность к женскому полу, в дальнейшем, может привести к невозможности вынашиваемости плода, развитию антифосфолипидного синдрома и вынужденному бесплодию [8]. Все это побуждает исследователей к поиску методов патогенетической коррекции, включая биологическую терапию моноклональными антителами, направленную на блокирование ключевых звеньев патогенеза, а также к поиску новых возможных механизмов самоподдержания органоспец-ифического аутоиммунного воспаления [18].
CONTEMPORARY IDEAS ABOUT PSYCHONEUROLOGICAL SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Ryapova E.I., Yatskov I.A.
Medical Academy named after S.I. Goergiyevskiy, Crimean Federal University named after V.I. Vernadskiy
The objective of the article if to investigate an impact on human nervous system the systemic lupus erythematosus (SLE) has. Relevance of the study is stipulated by the fact that prevalence of SLE differs substantially in different regions of the world and age-oriented groups. However, the aforementioned disease is most commonly found in cases when patients are young women and teen-girls. The scientific article demonstrates modern data about psycho-neurological systemic lupus erythematosus as about less studied, but widespread disease. The study displays pathophysiology of neural and psychiatric involvement of SLE in detail - the disease is multiple-factor and includes formation of many inflammatory cytokines, autoantibodies and immune complexes that lead to vasculopathic, cytokinik and brain cells (neurons) damage that also may be mediated by autoantibodies.
Keywords: psychoneurological systemic lupus erythematosus, neurons, autoantibodies, microvasculopathy, demyelination, brain cells damage.
References
1. Ahn GY, Kim D, Won S, Song ST, Jeong HJ, Sohn IW, et al. Prevalence, risk factors, and impact on mortality of neuropsychiatry lupus: a prospective, single-center study. Lupus. 2018;27(8):1338-47.
2. Alessi H, Dutra LA, Braga P Neto, Pedroso JL, Toso FF, Kayser C, et al. Neuropsychiatry Lupus in clinical practice. Arq Neurop-siquiatr. 2016;74(12):1021.
3. Fanouriakis A, Pamfil C, Rednic S, Sidiropoulos P, Bertsias G, Boumpas DT. Is it primary neuropsychiatric systemic lupus er-ythematosus? Performance of existing attribution models using physician judgment as the gold standard. Clin Exp Rheumatol. (2016)
4. Gelb S, Stock AD, Anzi S, Putterman C, Ben-Zvi A. Mechanisms of neuropsychiatric lupus: The relative roles of the blood-cerebrospinal fluid barrier versus blood-brain barrier. J Autoimmun. 2018;91:34-44.
5. Hanly JG, Urowitz MB, Sanchez-Guerrero J, et al. Short-term outcome of neuropsychiatric events in systemic lupus erythe-matosus upon enrollment into an international inception cohort study. Arthritis Rheum. 2008; 59:721-729.
6. Kivity S, Agmon-Levin N, Zandman-Goddard G, Chapman J, Shoenfeld Y. Neuropsychiatric lupus: a mosaic of clinical presentations. BMC Med. 2015;13:43.
7. Kowal C, Degiorgio LA, Lee JY, et al. Human lupus autoantibod-ies against NMDA receptors mediate cognitive impairment. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006; 103
8. Magro-Checa C, Zirkzee EJ, Beaart-van de Voorde LJJ, Mid-delkoop HA, van der Wee NJ, Huisman MV, et al. Value of multidisciplinary reassessment in attribution of neuropsychiatric events to systemic lupus erythematosus: prospective data from the Leiden NPSLE cohort. Rheumatology. (2017) 56:1676-83.
9. Matsueda Y, Arinuma Y, Nagai T, et al. Elevation of serum anti-glucose-regulated protein 78 antibodies in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Lupus Sci Med. 2018;
10. Menon S, Jameson-Shortall E, Newman Hall-Craggs SP, et al. A longitudinal study of anticardiolipin antibody levels and cognitive functioning in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011;42(4):735-741.
11. Papadaki E, Fanouriakis A, Kavroulakis E, Karageorgou D, Sid-iropoulos P, Bertsias G, et al. Neuropsychiatric lupus or not? Cerebral hypoperfusion by perfusion-weighted MRI in normal-appearing white matter in primary neuropsychiatric lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. (2018) 77:441-8.
12. Piga M, Peltz MT, Montaldo C, Perra D, Sanna G, Cauli A, et al. Twenty-year brain magnetic resonance imaging follow-up study in Systemic Lupus Erythematosus: Factors associated with accrual of damage and central nervous system involvement. Autoimmun Rev. 2015;14(6):510-6
13. Profaci CP, Munji RN, Pulido RS, et al. The blood-brain barrier in health and disease: important unanswered questions. J Exp Med. 2020
14. Sabatino JJ, Pröbstel A-K, Zamvil SS. B cells in autoimmune and neurodegenerative central nervous system diseases. Nat Rev Neurosci. 2019;20:728-745.
15. Schwartz N, Stock AD, Putterman C. Neuropsychiatric lupus: new mechanistic insights and future treatment directions. Nat Rev Rheumatol. (2019) 15:137-52.
16. Shimizu F, Schaller KL, Owens GP, et al. Glucose-regulated protein 78 autoantibody associates with blood-brain barrier disruption in neuromyelitis optica. Sci Transl
17. Shimizu F, Takeshita Y, Hamamoto Y, et al. GRP 78 antibodies are associated with clinical phenotype in neuromyelitis optica. Ann Clin Transl Neurol. 2019;
18. Stock AD, Gelb S, Pasternak O, Ben-Zvi A, Putterman C. The blood brain barrier and neuropsychiatric lupus: new perspectives in light of advances in understanding the neuroimmune interface. Autoimmun Rev. 2017;16(6):612-9
19. Tay SH, Mak A. Diagnosing and attributing neuropsychiatric events to systemic lupus erythematosus: time to untie the Gordian knot? Rheumatology. (2017) 56(suppl_1): i14-i23.
20. Zardi EM, Giorgi C, Zardi DM. Diagnostic approach to neuropsy-chiatric lupus erythematosus: what should we do? Postgrad Med. 2018;130(6):536-47.
C3
о
о Л о
о
сз
о в
