CC BY
115
ЦЕЛИАКИЯ: ВГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ
© Коллектив авторов, 2016
П.В. Шумилов1,2, Ю.Г. Мухина1, О.К. Нетребенко1, О.В. Рязанова1, Н.Е. Щигалева2, A.A. Коваленко1, Е.Е. Левина1, А.П. Пономарева2
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ ЦЕЛИАКИИ: ОПРЕДЕЛЯЮЩАЯ РОЛЬ В КЛИНИЧЕСКИХ ВАРИАНТАХ ТЕЧЕНИЯ
!ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, 2ФГБУ Российская детская клиническая больница МЗ РФ, Москва, РФ
Целиакией страдает 0,5—1% населения земного шара, отмечается неуклонный рост непереносимости глютена. Исследования в геномике и протеомике внесли важный вклад в понимание генетических, биохимических и иммунологических механизмов развития целиакии. Целиакия является мультифакториальной патологией. Для развития заболевания и его манифестации важна комбинация нескольких патогенетических механизмов. Степень нарушений отдельных звеньев патогенеза и их сочетание у разных пациентов различны, это обусловливает большое разнообразие клинических проявлений и их выраженность. Современной особенностью клинической картины целиакии является преобладание малосимптомных атипичных форм. Атипичная целиакия чаще манифестирует в младшем школьном и подростковом возрасте с минимальными и неспецифичными гастроинтестинальными проявлениями, субклиническими дефицитными синдромами и внекишечными проявлениями. Представленные клинические наблюдения и данные литературы позволяют говорить о сложностях патогенеза целиакии и неоднозначности клинических симптомокомплексов, что значительно затрудняет ее своевременную диагностику.
Ключевые слова: целиакия, дети, патогенез, атипичные формы, внекишечные проявления. Цит.: П.В. Шумилов, Ю.Г. Мухина, О.К. Нетребенко, О.В. Рязанова, Н.Е. Щигалева, АА. Коваленко, Е.Е. Левина, А.П. Пономарева. Современные представления о патогенетических механизмах целиакии: определяющая роль в клинических вариантах течения. Педиатрия. 2016; 95 (6): 110-121.
P.V. Shumilov1,2, Y.G. Muhina1, O.K. Netrebenko1, O.V. Ryazanova1, N.E. Schigaleva2, A.A. Kovalenko1, E.E. Levina1, A.P. Ponomareva2
MODERN UNDERSTANDING OF CELIAC DISEASE PATHOGENETIC MECHANISMS: DEFINING ROLE IN COURSE CLINICAL VARIANTS
!Pirogov Russian National Research Medical University, 2Russian Children's Clinical Hospital, Moscow, Russia
0,5—1% of the population of the globe suffers from celiac disease; there is a steady increase of gluten intolerance. Research in genomics and proteomics made an important contribution to understanding of genetic, biochemical and immunological mechanisms of celiac disease. The
110
Контактная информация:
Шумилов Петр Валентинович - д.м.н., проф., зав. каф. госпитальной педиатрии им. акад. В.А. Таболина ПФ ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, заместитель главного врача по медицинской части ФГБУ Российская детская клиническая больница МЗ РФ Адрес: Россия, 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1
Тел.: (495) 936-93-74, E-mail: [email protected] Статья поступила 5.09.16, принята к печати 16.11.16.
Contact Information:
Shumilov Peter Valentinovich - MD., prof. of Hospital Pediatrics Department named after Academician V.A. Tabolin, Pirogov Russian National Research Medical University, Deputy chief physician for the medical unit, Russian Children's Clinical Hospital
Address: Russia, 117997, Moscow, Ostrovityanova str., 1
Tel.: (495) 936-93-74, E-mail: [email protected]
Received on Sep. 5, 2016,
submitted for publication on Nov. 16, 2016.
extent of individual pathogenesis elements violations and their combination in different patients varies; it causes a wide variety of clinical manifestations and their severity. Modern characteristic of celiac disease clinical pictureis the prevalence of oligosymptomatic atypical forms. Atypical celiac disease often manifests in early school age and adolescence with minimal non-specific gastrointestinal symptoms, subclinical deficient syndromes and extra-intestinal manifestations. The presented clinical observations and literature data allow to speak about complexities of celiac disease pathogenesis and ambiguity of clinical symptoms, which greatly complicates its timely diagnosis.
Keywords: celiac disease, children, pathogenesis, atypical forms, extra-intestinal manifestations. Quote: P.V. Shumilov, Y.G. Muhina, O.K. Netrebenko, O.V. Ryazanova, N.E. Schigaleva, AA. Kovalenko, E.E. Levina, A.P. Ponomareva. Modern understanding of celiac disease pathogenetic mechanisms: defining role in course clinical variants. Pediatria. 2016; 95 (6): 110-121.
Целиакия - хроническая генетически детерминированная аутоиммунная Т-клеточно-опосредованная энтеропатия, обусловленная стойкой непереносимостью глютена или соответствующих проламинов и характеризующаяся специфическими изменениями слизистой оболочки (СО) тонкой кишки (ТК), появлением аутоантител (ААТ) и широким спектром глютен-опосредованных клинических проявлений.
По современным данным, целиакией страдает 0,5-1% населения земного шара, и эпидемиология болезни имеет существенные региональные особенности. По данным мультицентро-вых исследований, заболеваемость целиакией в Европе достигает 1%. Высокая заболеваемость выявлена также в Марокко, Алжире, Тунисе, Египте, что связывают с высоким потреблением ячменя в этих странах. Среди жителей Западной Сахары частота выявления целиакии является самой высокой в мире (5,6%). Вероятно, это связано с традиционно коротким периодом грудного вскармливания, ранним введением прикорма (в т.ч. и глютенсодержащих продуктов, поступающих в этот регион с гуманитарной помощью в больших количествах), а также высокой частотой близкородственных браков [1-6]. В противоположность этому, низкий уровень заболеваемости целиакией отмечен в Японии, Китае, Корее, где основным злаком в рационе питания является рис. Однако в связи с глобализацией и постепенным изменением пищевых привычек частота выявления глютеновой энте-ропатии в этих странах также постепенно растет [7, 8].
Таким образом, стойкой эпидемиологической закономерностью является неуклонный рост непереносимости глютена на Земле. В частности, в США за последние 15 лет заболеваемость целиакией увеличилась в 5 раз [9]. Причинами этого могут служить следующие факторы: рост потребления глютена во всем мире; раннее ведение злаковых прикормов у детей первого года жизни на фоне уменьшения длительности естественного вскармливания; появление новых сортов пшеницы с повышенным содержанием клейковины; использование в сельском хозяйстве пестицидов и удобрений, повышающих иммуногенность клейковины; ускоренные методики при производстве
хлебобулочных изделий (сокращение периода брожения), увеличивающие в них содержание токсичных пептидов глютена.
Данные о частоте целиакии в детской популяции, особенно в Российской Федерации, единичные и очень противоречивые. Произошедший в 80-х годах прошлого столетия феномен «шведской эпидемии» характеризовался значительным ростом диагностированной целиакии у детей раннего возраста на фоне отсроченного (с 6 месяцев) введения в прикорм глютенсодер-жащих продуктов, что у большинства младенцев совпало с отменой грудного вскармливания. Снижением заболеваемости до исходного уровня было достигнуто при введении злаков в более ранние сроки, с 4 месяцев, что повысило вероятность введения прикорма на фоне естественного вскармливания. Результаты этих наблюдений позволили предположить влияние грудного молока как протективного фактора в реализации наследственной предрасположенности к целиакии [10, 11]. Дальнейшие исследования подтвердили это предположение [12, 13] и позволили существенно пересмотреть международные рекомендации по вскармливанию детей раннего возраста.
Патогенез целиакии характеризуется сложными механизмами взаимодействия генетических и негенетических факторов, приводящими к гиперрегенераторной атрофии СО ТК и связанному с ней синдрому мальабсорбции.
Обычно пищевые белки расщепляются пеп-тидазами на мелкие пептиды и аминокислоты, прежде чем они могут быть транспортированы через кишечный эпителий. Высокое содержание пролина в глиадине пшеницы и других видах глютена родственных злаков [14] делает эти белки устойчивыми к действию протеолити-ческих ферментов в условиях недостаточности глютамин-специфической цистеинэндопротеазы и пролинэндопептидазы у больных. Токсичные олигопептиды с высоким содержанием пролина и глютамина накапливаются в ТК и могут оказывать токсическое воздействие у генетически восприимчивых лиц [15].
Показано, что некоторые компоненты глиа-дина отвечают за цитотоксическое и иммуно-модулирующее действие, другие - за высвобож-
111
Таблица 1
HLA-DQ2-генотипы, ассоциированные с риском развития целиакии [32]
Серологический тип Гапло-тип DQ2 генотип DQ2 тип Риск развития целиакии
DR3-DQ2/ DR3-DQ2 1 2 DQBI*0201-DQAI*0501/ DQBI*0201-DQAI*0501 DQ2.5cis +DQ2.5cis Высокий риск
DR3-DQ2/ DR7-DQ2 1 2 DQBI*0201-DQAI*0501/ DQBI*0202-DQAI*0201 DQ2.5cis +DQ2.2 Высокий риск
DR3-DQ2/ Другой 1 2 DQBI*0201-DQAI*0501/Другой DQ2.5cis Выявлена ассоциация
DR5-DQ7/ DR7-DQ2 1 2 DQBI*0301-DQAI*0505/ DQBI*0202-DQAI*0201 DQ2.5trans Непостоянный высокий риск
DR7-DQ2/ Другой 1 2 DQBI*0202-DQAI*0201/Другой DQ2.2 Ассоциация не выявлена
дение провоспалительных цитокинов. Помимо иммуногенных эффектов, пептиды глиадина могут непосредственно влиять на функции и структуру кишечной стенки, нарушая ее барьерную функцию [16, 17]. Токсичные пептиды глю-тена (поламины и глютеины), повреждая зону-лин-зависимые структуры, снижая содержание F-актина в энтероцитах, ингибируя эпителиальный клеточный рост и стимулируя апоптоз энтероцитов, вызывают нарушение плотных межклеточных контактов, нарушение и реорганизацию цитоскелета энтероцитов, тем самым повышают межклеточную проницаемость СО ТК (рис. 1).
Такие пептиды а-глиадина, как Р31-43, обладают способностью проникать внутрь клеток. Накопление их в лизосомах приводит к повышению уровня свободных радикалов и вызывает окислительный стресс [17, 19-22].
Известно, что употребление в пищу глютена является необходимым, но недостаточным условием для развития патологического процесса в СО ТК. Для развития целиакии важно сочетание предрасполагающих и средовых факторов.
Генетическая предрасположенность заболевания обусловлена ассоциацией с генами глав-
Рис. 1. Структура мукозального барьера кишечника [18].
ZO1 - белок плотных контактов 1; МЬСК - киназа легких цепей миозина.
ного комплекса гистосовместимости человека (MCH II) HLA-DQ2 (DQA1*0501, DQB1*0201) и HLA-DQ8 (DQA1*0301, DQB1*0302), расположенными на коротком плече хромосомы 6 человека. Гетеродимер DQ2 обнаруживается примерно у 90-95%, а DQ8 - у 5-10% больных [23, 24], что в основном согласуется и с отечественными данными [25]. Эпидемиологические исследования показывают, что среди лиц первой степени родства частота целиакии может достигать 20% [26] с конкордантностью 75-80% у монозиготных близнецов и 10% - у дизиготных [27]. У HLA-DQ2 и HLA-DQ8-негативных лиц цели-акия развивается крайне редко. По данным К. Karell и соавт., только у 4 из 1008 европейцев, несмотря на отсутствие HLA-DQ2 и HLA-DQ8, был верифицирован диагноз целиакия [28]. В других исследованиях, проводимых в США и Италии, частота DQ2/8-негативных лиц, страдающих целиакией, составила от 0,16 до 0,9% [29-31]. В то же время следует, что до 20% здоровых лиц в популяции являются носителями атипичных локусов HLA-DQ2 и HLA-DQ8.
David van Heel и соавт. [32] при метаанализе генетических исследований выявили HLA-DQ2-генотипы, ассоциированные с целиакией, и рассчитали риск развития заболевания (табл. 1).
Результаты продолжающихся исследований генома человека у больных целиакией и их родственников позволяют предположить связь развития целиакии не только с генами системы HLA. Среди кандидатных генов, связанных с риском развития целиакии, выделяют гены, регулирующие проницаемость кишечной стенки, продукцию провоспалительных цитокинов, активацию и миграцию естественных киллеров, Т- и В-лимфоцитов (рис. 2) [33-36]. Однако полиморфизмы и мутации в представленных генах являются минорными, и их частота среди пациентов с целиакией в большинстве случаев не превышает 2,5-4%.
Таким образом, становится очевидным, что не только генетические факторы могут детерминировать манифестацию целиакии, но факторы
112
Рис. 2. Основные кандидатные гены, ассоциированные с риском развития целиакии [36].
внешней среды, среди которых метаболиты компонентов пищи (в частности, глютена) способны оказывать воздействие на экспрессию ряда генов, тем самым модулируя риск развития заболевания. Эти механизмы изучает нутригеноми-ка, включающая в себя основные направления: нутригенетику (влияние компонентов пищи и продуктов их метаболизма на состояние здоровья индивидуума) и нутритивную эпигенетику. Последняя изучает процессы взаимодействия нутриентов с генетическим материалом, изменение активности определенных генов в условиях отсутствия структурных перестроек самой молекулы ДНК [37]. Нутриенты могут воздействовать на геном как макроорганизма, так и микрофлоры кишечника, что также оказывает влияние на различные метаболические изменения в организме человека.
Эпигенетические механизмы определяют время и место экспрессии определенных генов. Повреждения в эпигенетической регуляции генов могут привести к существенным феноти-пическим изменениям. Особенностью эпигенетических изменений является то, что они сохраняются при клеточном делении и могут наследоваться. Выделяют три основных механизма эпигенетических изменений: метилирование ДНК, модификация гистонов и РНК-интерференция.
Предполагается, что нутриенты, в частности, глютен могут влиять на процессы метилирования ДНК [38], вызывая модификацию ее молекулы без изменения самой нуклеотидной последовательности. Метилирование заключа-
ется в присоединении метильной группы к цито-зину в составе СРО-нуклеотида. Метилирование ДНК вне СРО-нуклеотидов происходит в стволовых и эмбриональных клетках. Метилирование СрО-островков (участков частых повторов СРО-нуклеотидов), локализованных в промоутерной зоне, может изменить транскрипцию этого гена вплоть до полного его блокирования.
Другим возможным эпигенетическим механизмом в развитии непереносимости глютена является РНК-интерференция, механизм подавления экспрессии гена на этапе трансляции. В данном механизме задействованы малые неко-дирующие молекулы РНК длиной 21-29 нукле-отидов - микроРНК. Уже описано более 700 микроРНК и этот список постоянно пополняется. По современным оценкам, каждая третья мРНК человека регулируется на этапе трансляции при участии комплекса ферментов, как минимум одной микроРНК. Результатом этого может быть частичная или полная приостановка трансляции белка с мРНК или распад мРНК при участии РНКаз цитоплазмы [39, 40].
Исследования закономерностей изменений микроРНК при целиакии немногочисленны и проводились, как правило, в небольших группах больных, однако полученные результаты позволяют сделать ряд выводов. При исследовании 7 разновидностей микроРНК (ш1И-31-5р, ш1И-192-3р, ш1И-194-5р, ш1И-551а, ш1И-551Ъ-5р, ш1И-638 и ш1И-1290) в фибробластах СО двенадцатиперстной кишки (ДПК) у детей, страдающих целиакией, отмечалась дисрегуля-
113
ция ш1И-192/194, участвующих в матричном ремоделировании. Так, отмечено значительное снижение микроРНК 192-5р. Эти изменения были значимыми, по сравнению с контрольной группой, и зависели от выраженности гистологических изменений в биоптатах СО ДПК. В период ремиссии на фоне соблюдения строгой безглютеновой диеты значимых различий между уровнями микроРНК больных целиакией и контрольной группой выявлено не было. Сходные изменения были выявлены при определении уровней микроРНК в сыворотке крови. Следует отметить, что у взрослых пациентов, для которых более характерно латентное или атипичное течение заболевания, достоверно значимых различий уровней микроРНК с контрольной группой выявлено не было [41, 42].
Исследования клеточных моделей показывают, что пептиды глиадина совместно с медиаторами воспаления способны модулировать экспрессию гена кодирующего фермент,
участвующий в образовании оксида азота, высокие концентрации которого приводят к гибели клеток, нарушая энергетический обмен в митохондриях и репликацию ДНК [43, 44]. Повышенные уровни активных форм кислорода и оксида азота способствуют увеличению уровня тканевой трансглутаминазы в СО ТК, что приводит к снижению уровня РРЛИ & у и нарушениям процессов, контролирующих воспаление. РРЛИ & у (рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами) - группа ядерных рецепторов, которые являются факторами транскрипции, регулируют процессы синтеза мРНК, связываясь с определенными локусами молекул ДНК. РРЛИ & у, играют существенную роль в процессах клеточной дифференцировки и метаболических процессах, а также способствуют уменьшению экспрессии генов, ответственных за воспаление [45, 46]. Предполагается, что снижение РРЛИ & у также может способствовать активации ядерного фактора кВ (NF-кB) [45, 46]. NF-кB - универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, цитокинов и хемокинов, активацию и пролиферацию лимфоцитов. Одним из важных свойств NF-кB является его способность защищать клетку от апоптоза [47].
Результаты исследований показывают, что на фоне хронического воспаления, вызванного употреблением глиадинсодержащих продуктов, отмечается общая дисрегуляция экспрессии генов в системе NF-кB-сигнального пути. Устойчивая патологическая активация NF-кВ в СО кишечника пациентов, страдающих целиа-кией, приводит к длительной физиологической и патологической индукции экспрессии генов, кодирующих синтез медиаторов воспаления, и способствует хронизации воспалительного процесса. Выявленные изменения уровней метилирования нескольких NF-кB-связанных промоторов в кишечнике пациентов, страдающих цели-
акией, сохранялись в течение 2-летнего периода применения безглютеновой деты, были менее выражены, чем у пациентов с острым течением заболевания и достигали исходных значений в более длительные сроки при условии продолжения соблюдения диеты [47-49].
Различные нутриенты, в т.ч. растительные полифенолы, каротиноиды и жирные кислоты, обладают потенциалом для модулирования предрасположенности к хроническим воспалительным заболеваниям желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и могут применяться в качестве лечебного питания при целиакии [50, 51]. Эти компоненты действуют посредством различных механизмов, включая уменьшение продукции медиаторов воспаления за счет воздействия на экспрессию соответствующих генов. Так, витамин Е уменьшает активацию NF-kB с последующим уменьшением высвобождения провоспалительных цитоки-нов [52]. Полифенолы и каротиноиды обладают антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Мишенью для этих соединений также является NF-кВ-сигнальный путь [53, 54]. Противовоспалительная активность флаво-ноидов, помимо снижения концентрации лей-котриенов, ингибирования эйкозаноид-проду-цирующих ферментов, обусловлена снижением экспрессии iNOS [50]. Омега-3-жирные кислоты ингибируют активацию фактора транскрипции NF-kB, также их проитвоспалительный эффект опосредован PPAR & у-рецепторами. В ряде исследований показан протективный эффект по отношению к цитотоксическому воздействию глиадина некоторых фитонутриентов: ликопи-на, кверцитина, витамина С и тирозола [55]. Они оказывают также защитное воздействие на ДНК, обеспечивая ее структурную стабильность.
Некоторые питательные вещества оказывают антиоксидантное действие и модулируют экспрессию генов и активность клеток иммунной системы и могут использоваться в качестве инструмента диетотерапии, а, возможно, и дие-топрофилактики при целиакии, но это требует дальнейших фундаментальных и обширных эпидемиологических исследований.
Кишечный микробиом имеет ключевую роль в развитии хронического воспаления кишечника. Также показана его роль в предрасположенности и развитии целиакии. Имеются исследования по изучению зависимости состава кишечной микробиоты (КМБ) и генотипа, пред-распологающего к развитию целиакии. В группе детей с генетической предрасположенностью отмечается снижение бифидобактерий (ББ). При повышенном риске целиакии повышалось количество Staphylococcus spp., Bacteroides fragilis. Наличие ББ и лактобактерий (ЛБ) приводит к толерогенному состоянию и снижает риск развития целиакии и ряда аутоиммунных заболеваний [56]. В исследовании E. Sancheze и соавт. были установлены штаммы бактероидов, связанные с повышенным риском развития целиакии.
114
У детей с высоким риском с первых месяцев жизни отмечаются доминирование B. vulgatus и снижение количества B. ovatus, B. plebeius, B. uniformis по сравнению с детьми с низким риском развития целиакии [57]. Эти исследования показывают, что изменение КМБ у детей с генетическим риском развития целиакии наступает до введения в рацион глютена и до начала клинических признаков болезни. При активных проявлениях болезни выявлено доминирование B. fragilis [58]. В экспериментальных исследованиях на культуре клеток эти штаммы вызывают повышение кишечной проницаемости и усиление провоспалительного ответа. Указанные бактерии являются носителем гена металлопротеи-назы, обладающей желатиназной активностью и наиболее сильным разрушающим эффектом на клетки кишечника.
Некоторые штаммы клостридий (C. perfrin-gens, C. difficile) [59] также способны вызывать дисфункцию иммунной системы и активизировать воспалительный ответ ТЪ1/ТЪ17-клеток, являясь предрасполагающим фактором к развитию целиакии.
Исследование КМБ у больных целиакией является относительно новым направлением в изучении патогенеза этого заболевания. Вопрос о первичности нарушения состава микрофлоры у пациентов остается открытым: или же генетически детерминированный патологический иммунный ответ у предрасположенных лиц приводит персистенции определенных штаммов бактерий в кишечнике, еще до первого введения в рацион глютена, и приводит к предрасположенности и последующему развитию болезни [57, 60], или же условно патогенные штаммы, характерные для семей страдающих целиакией, вызывают повреждение кишечного барьера и активацию иммунного ответа на глютен [58]. Ответ на этот вопрос требует дальнейших фундаментальных исследований с многочисленными группами больных и их родственников.
Целиакия характеризуется сложным взаимодействием между генетическими и средовыми факторами. Повреждение СО ТК у больных цели-акией индуцируется взаимодействием врожденной и адаптивной иммунной реакции на поступивший в организм глютен в виде мощного про-воспалительного ответа, массивной межэпителиальной инфильтрации, апоптоза энтероцитов, приводящих к атрофии ворсин и гиперплазии крипт. Адаптивные иммунные реакции главным образом проявляются на уровне собственной пластинки СО, а врожденный иммунный ответ - на уровне эпителиального слоя (рис. 3). Связующую роль между двумя звеньями иммунной системы играют дендритные клетки, выполняя роль антигенпрезентирующих клеток.
Вследствие нарушенной оральной толерантности глютен воспринимается как патологический антиген. После дезаминирования под действием тканевой трансглютаминазы (ТГ2)
пептиды глютена в комплексе с молекулами MHC-II HLA-DQ2 или HLA-DQ8 презентиру-ются дендритными клетками наивным CD4+ Т-лимфоцитам, вызывая их дифференцировку в глютен-сенсибилизированные провоспалитель-ные ТЪ1/ТЪ17-клетки. Эти Т-клетки продуцируют комплекс провоспалительных цитокинов (ИФНу, ФНОа, ИЛ18 и ИЛ21) [62], который вызывает активную миграцию воспалительных клеток в СО ТК и повреждение тканей. В частности, ИФНу вызывает активный выброс матриксной металлопротеиназы, вызывающей повреждение энтероцитов и плотных межклеточных контактов. В ответ на это воздействие как стрессорного фактора эпителиальные клетки активно продуцируют ИЛ 15 и экспресси-руют на своей поверхности молекулы MHC-I MICA. Межэпителиальные лимфоциты, которые у больных целиакией на 70% представлены CD8+ Т-лимфоцитами [63], в ответ на такую стимуляцию приобретают свойства подобные NK-клеткам, начинают экспрессировать NKG2D-рецепторы, которые совместно с ИЛ15 вызывают апоптоз МГСА+-клеток, в т.ч. энтероцитов [64].
В собственной пластинке СО запускается каскад антителообразования. Сенсибилизированные CD4+ Т-лимфоциты выступают в роли антигенпрезентирующей клетки для В-лимфоцитов, способствуя их дифференциров-ки в В-клетки памяти и плазматические клетки, продуцирующие АТ к глютену, его дезаминиро-ванным пептидам, и ААТ к тканевой трансглю-таминазе, структурам цитоскелета энтероцитов и плотных межклеточных контактов.
Ключевая роль в иммунном воспалении при целиакии принадлежит ИЛ15. Он непосредственно вызывает апоптоз энтероцитов, повреждение плотных межклеточных контактов, активацию и созревание дендритных клеток и блокирует регуляторные Т-клетки (Treg) [65, 66]. Его
Рис. 3. Иммунный ответ на пептиды глютена у больных целиакией [61].
ДК - дендритные клетка, ТГ2 - трансглютаминаза 2-го типа, МЭЛ - межэпителиальные лимфоциты, ИФНу -интерферон у, ФНОа - фактор некроза опухоли а, ИЛ -интерлейкин, TCR - рецептор Т-клеток, MICA - полипептид А, связанный с белками MHC класса I, NRG2D - NK (натуральные киллеры) - клетки-активирующий фактор 2D.
115
длительная избыточная продукция при плохо контролируемой целиакии или рефрактерных формах может быть одной из причин развития Т-клеточной лимфомы кишечника. Другая ключевая роль принадлежит тканевой трансглюта-миназе (ТГ2), а точнее ее комплексу с глютеном, который индуцирует глютен-сенсибилизирован-ные СБ4+ Т-лимфоциты стимулировать образование аутореактивных анти ТГ2 В-клеток. ТГ2, дезаминируя глютен, делает его пептиды более реактогенными. ААТ к ТГ2 могут сами непосредственно оказывать провоспалительный эффект, имея сродство к Толл-подобным рецепторам 4-го типа (ТЬИ4), которые присутствуют на поверхности энтероцитов и большинства иммунокомпе-тентных клеток.
Исследования в области геномики и протео-мики внесли важный вклад в понимание генетических, биохимических и иммунологических механизмов, участвующих в молекулярных процессах развития непереносимости глютена и целиакии в частности, персистенции хронического воспаления в СО кишечника и в организме в целом. Целиакия является мультифакториаль-ной патологией. Для развития заболевания и его манифестации важна комбинация нескольких патогенетических механизмов (рис. 4). Степень нарушений отдельных звеньев патогенеза и их сочетание у разных пациентов различны, что обусловливает большое разнообразие клинических проявлений и их выраженность.
Проблема поздней диагностики целиакии остается актуальной до настоящего времени. Соотношение диагностируемых и недиагности-руемых случаев целиакии составляет от 1:5 до 1:13. Современной особенностью клинической манифестации целиакии является преобладание малосимптомных или атипичных форм болезни с минимальными и неспецифичными гастроинте-стинальными проявлениями, субклиническими дефицитными синдромами, отсроченными аутоиммунными поражениями. Но в прогностическом плане малосимптомность целиакии не делает эти варианты течения более благоприятными, так как риск серьезных осложнений и формирование аутоиммунной и онкологической патологии при их поздней диагностике и отсутствии адекватной диетотерапии остается высоким.
В настоящее время соотношение типичной («классической») и атипичной (малосимптом-ной) целиакии составляет 1:6.
«Классическая» целиакия с выраженными гастроинтестинальными проявлениями в виде персистирующей диареи, полифекалии, приводящих к нарушению физического развития, признакам белково-энергетической недостаточности и полидефицитных состояний (синдром мальабсорбции) чаще манифестирует в возрасте 1-2 лет жизни ребенка и, как правило, не вызывает затруднений при постановке диагноза. При отсутствии неоправданно раннего назначения аглютеновой диеты диагноз целиакии выстав-
Рис. 4. Мультифакториальные механизмы развития целиакии [36].
ляется и верифицируется и серологически, и морфологически в первые 6 месяцев со дня появления первых симптомов в 75% случаев.
Атипичная форма целиакии чаще отмечается при манифестации в младшем школьном и подростковом возрасте, при этом не всегда формируются отчетливые симптомы кишечной энтеропатии. Симптомы поражения ЖКТ часто носят стертую форму, и в 70% случаев ошибочно выставляется диагноз синдром раздраженного кишечника. В последнее время все больше работ посвящено атипичной целиакии, где заболевание описывается с точки зрения «целиакия в развитии». У большинства обследованных детей абдоминальные симптомы имели место в какое-то время ранее, при этом рецидивирующие боли в животе, редкие рвоты и снижение аппетита отмечены у всех больных, но они оставались без должного внимания врача. У пациентов с атипичной целиакией в той или иной мере в анамнезе выявляются абдоминальный болевой синдром в 77% случаев, метеоризм - 72%, запоры - 18% и лишь у 40% отмечается диарея [67]. Превалирующей симптоматикой, в т.ч. и у детей, являются внекишечные проявления (табл. 2). Симптомы поражения нервной системы чаще проявляются в виде хронической усталости, «затуманенного сознания», головной боли, мигрени, тревожно-депрессивных состояний, реже отмечаются полинейропатии, атаксия и даже эпилептический синдром. Эти симптомы могут быть объяснены сосудистыми нарушениями со стороны ЦНС, при исследовании которой у пациентов с целиакией выявлялись ^А-депозиты с ААТ к ТГ2 вокруг сосудов головного мозга (мозжечок, мост и продолговатый мозг). Глютеновая атаксия, которая проявляется нарушением походки и координации, обусловлена перекрестной иммунологической реакцией между глютеном и клетками Пуркинье в коре мозжечка. Около 20% больных целиакией имеют признаки атрофии мозжечка при магнитно-резонансной томографии.
Часто отмечаются симптомы со стороны опорно-двигательного аппарата в виде миалгии, артралгий, «летучих» артритов, этиологическая природа которых долго остается неясной,
116
Таблица 2
Внекишечные проявления атипичной формы целиакии у детей [68]
Симптомы Частота, %
Отставание в росте 78
Неврологические расстройства 55,9
Дефицит массы тела 54,2
Анемия 32,2
Атопический дерматит 27,1
Кариес 25,4
ОРВИ чаще 4 раз в год 22
Абдоминальные симптомы 18,6
Задержка полового развития у девочек 15,3
Остеопороз/остепения 8,5
Алопеция 13,6
Аутоиммунный тиреоидит 10,2
Ожирение 8,5
Мышечная слабость, судороги вплоть до тетании 6,8
Витилиго 3,4
Псориаз 1,7
и пациенты длительно наблюдаются с диагнозом реактивного артрита.
Среди серьезных аутоиммунных осложнений целиакии особо выделяются поражения эндокринной системы в виде сахарного диабета (СД) 1-го типа, аутоиммунного тиреоидита, хронической надпочечниковой недостаточности. Частота СД среди больных целиакией составляет 3-8%, что значительно выше, чем в общей популяции. В исследовании Д.А. Данилова диагноз аутоиммунный тиреоидит был установлен у детей в младшем школьном возрасте у 2,3% наблюдаемых больных целиакией, в подростковом возрасте - у 7,5%. Возможна задержка полового развития: среди девочек-подростков, страдающих целиакией, она наблюдалось у 10%. При этом было установлено двукратное снижение уровня фолликулостимулирующего гормона по сравнению с возрастной нормой (р<0,01) [68]. Это может быть одним из объяснений повышенного риска женского бесплодия среди больных целиакией.
У детей, как с «классической», так и атипичной целиакией часто выявляется задержка физического развития (до 70% больных). И не всегда это можно объяснить только наличием синдрома мальабсорбции различной степени выраженности. В школьном и подростковом возрасте отмечено достоверное снижение сывороточного уровня соматотропного гормона [68]. Патогенетические механизмы данного нарушения требуют дальнейшего изучения.
Одними из частых проявлений целиакии являются нарушения минерального и витаминного обмена. Часто выявляются дефицитные анемии (20%), гиповитаминозы (В6, В12, Б, Е, К, фолиевой кислоты), дефицит цинка, селена, нарушения фосфорно-кальциевого обмена, осте-опороз и остеопения.
Изменения гематологического характера при целиакии могут быть единственными или первыми признаками болезни. Наиболее часто встречается железодефицитная анемия (ЖДА), часто в сочетании с дефицитами фолиевой кислоты, витамина В12 и меди. Дефицитная анемия часто присутствует при выраженных признаках мальабсорбции и белково-энергетической недостаточности. В этих случаях отмечается снижение сывороточного железа и гемоглобина средне-тяжелой степени. Выраженность дефицитных состояний зависит от длительности болезни, ее клинико-морфологической характеристики и успешности основного лечения. Анемические состояния у больных целиакией дошкольного и младшего школьного возраста наблюдаются у 18%, в подростковом возрасте частота анемий возрастает до 50% [68]. По данным ЦНИИГ, в 16,6% железодефицитная анемия была единственным клиническим признаком целиакии взрослых, а у детей - в 23,7% [69]. Среди больных, страдающих рефрактерной микроцитар-ной железодефицитной анемией, у 46-48% выявляется целиакия. У этих больных имеются снижение сывороточного железа, ферритина и повышение общей железосвязывающей способности, меняются соотношение содержания растворимого рецептора к трансферрину и концентрации ферритина сыворотки. Дефицит железа - результат не только морфологических изменений СО ТК, а также механизмов экспрессии транспортных белков, участвующих во всасывании железа. Значительные повреждения кишечных ворсин, энтероцитов приводят к изменению активности транспортных белков железа (транспортера двухвалентных ионов, транспортера железа - ферропортина 1). Возрастание их активности связано с появлением этих белков не только на апикальной поверхности ворсины, но и в качестве компенсаторного механизма по всей ее длине. Следует указать, что формирование транспортных белков осуществляется в зрелых энтероцитах, и поэтому от качества пролиферативных процессов и сроков восстановления нормальной СО зависят поступление ионов железа, а, следовательно, и купирование анемии. При резком углублении крипт повышается экспрессия рецептора к трансферрину, так как эти рецепторы локализуются на крипталь-ных клетках. Описанные изменения относятся к компенсаторным механизмам при ЖДА при целиакии. Кроме того, противовоспалительные цитокины (ФНОа) подавляют экспорт железа из энтероцита. Следует также помнить, что анемические состояния могут сопровождать желудочно-кишечные кровотечения, которые наблюдаются при сочетании целиакии с другими хроническими заболеваниями пищеварительного тракта или развитии аутоиммунного процесса.
Другим частым внекишечным проявлением целиакии является нарушение фосфор-но-кальциевого обмена. Частота остеопении у
117
детей при целиакии достигает 33%, что требует соответствующего лечения и диетотерапии. Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) у детей с целиакией зависит от костного возраста, размера тела, физической активности, возраста постановки диагноза и своевременности начала и длительности аглиадиновой диеты. У детей с целиакией на аглиадиновой диете сохраняются физиологические закономерности накопления костной массы и темпы ремоделиро-вания. Однако даже на фоне аглиадиновой диеты средние значения МПКТ остаются ниже, чем у практически здоровых детей [70], и это обусловливает необходимость постоянной метаболической поддержки.
В качестве примеров ниже приводим клинические случаи, свидетельствующие о трудностях диагностики целиакии.
Пример № 1. Девочка, 9 лет.
До 5 лет ребенок развивался без особенностей. В 5-летнем возрасте появляются боли в животе, жидкий стул с прожилками алой крови до 5-6 раз в сутки. По месту жительства проведена ректроманоскопия, при которой был выявлен язвенно-геморрагический колит. Была назначена терапия сульфосалазином. На фоне лечения состояние нормализовалось, боли и кровь в стуле исчезли. В периоды отмены сульфоса-лазина 1-2 раза в год отмечались обострения. Доза сульфосалазина к 8-летнему возрасту ребенка была повышена до 1500 мг/сут. При эндоскопическом и морфологическом исследовании желудка и кишечника по месту жительства в возрасте 8 лет были выявлены: антральный гастрит, бульбит, дуоденит; морфологические признаки малоактивного гастрита; диффузный колит, в куполе слепой и восходящей кишки множественные эрозии, терминальный илеит, множественные петехиальные кровоизлияния, множественные подслизистые фолликулы с эрозирован-ными верхушками в подвздошной кишке. У ребенка на момент обследования в течение 4 месяцев сохранялись признаки ЖДА. По результатам обследования был выставлен диагноз: язвенный колит тотальный, хроническое рецидивирующее течение; хронический гастродуоденит; железодефицитная анемия средне-тяжелая.
Учитывая отсутствие стойкого эффекта от проводимой терапии, ребенок направлен на госпитализацию в отделение гастроэнтерологии РДКБ. При поступлении физическое развитие низкое (масса тела и рост ниже 10-го перцентиля). Гемоглобин 96 г/л, снижены показатели МСН и МСНС, сывороточное железо 1,1 мкмоль/л (норма 9-12 мкмоль/л), общая железосвя-зывающая способность 86,2 мкмоль/л (норма 42-77 мкмоль/л). Способность насыщения трансферрина железом 1,3%. Девочка была обследована на маркеры целиакии: ]^А-АТ к ТГ2, которые в 3 раза превышали норму. Была проведена биопсия СО тощей кишки и морфологическое исследование: фрагмент СО с резко выраженными структурными изменениями; ворсины резко укорочены, широкие, отмечаются углубленные крипты, соотношение ворсины/крипты - 1:2-1:3; в эпителии ворсин большое количество СБ3+ межэпите-
лиальных лимфоцитов (более 40 на 100 энтероцитов); собственная пластинка СО с диффузной лимфоплазмо-цитарной инфильтрацией. Заключение: энтеропатия по Marsh 3A.
Ребенок соблюдал строгую аглютеновую диету, получал салофальк 500 мг 3 раза, азатиоприн. На фоне аглютеновой диеты через 6 месяцев отмечено восстановление структуры СО ТК, титры IgA-AT к ТГ2 и уровень гемоглобина нормализовались. На фоне комплексной терапии клинические признаки поражения ЖКТ в течение 2 лет не отмечались. Клинический диагноз: Целиакия, типичная форма. Язвенный колит. Хронический гастродуоденит. Железодефицитная анемия II степени.
Пример № 2. Девочка, 15 лет.
Ребенок от I беременности, I родов на 38-й неделе. Масса тела при рождении 2800 г, длина 51 см. До 10 лет выраженные отклонения в состоянии здоровья не отмечались. С 10-летнего возраста девочка стала жаловаться на быструю утомляемость, слабость, головокружение, обмороки. Обследовалась минимально. Получала лечение по поводу вегето-сосудистой дисто-нии. В возрасте 13 лет участились обморочные состояния, выявлено снижение гемоглобина до 60 г/л, повышение уровня трансаминаз: АЛТ до 300 ед/л, АСТ до 250 ед/л. Периодически получала лечение по поводу анемии. В возрасте 14 лет была госпитализирована в связи с анемией (гемоглобин 79-92 г/л). Выявлено умеренное повышение трансаминаз. Получала лечение препаратами железа и урсодезоксихолевой кислоты, однако через 6 мес уровень трансаминаз сохранялся повышенным (АЛТ - 354 ед/л, АСТ - 249 ед/л).
Для исключения аутоиммунной и вирусной патологии печени ребенок был госпитализирован в отделение гастроэнтерологии РДКБ. При поступлении физическое развитие: масса тела - 10-й перцентиль, рост - 25-50-й перцентиль. При осмотре признаки белково-энегетической недостаточности, по органам и системам без особенностей. Маркеры вирусных гепатитов были отрицательными, клетки LE не обнаружены, ENA, ASMA, LKM1 - отрицательны; церу-лоплазмин 41 мг/100 мл (норма 22-60 мг/100 мл). В анализах крови отмечались колебания гемоглобина 81-103 г/л, MCHC - 261-310, снижение сывороточного железа до 4-6 мкмоль/л, ферритин - 26 мкг/л; снижение общего холестерина до 2,33-3,2 ммоль/л. Содержание меди в моче не повышено. УЗИ печени: правая доля - 105 мм, левая - 44 мм, контуры ровные, паренхима обычной эхогенности. Показатели эласто-метрии печени не изменены. Пункционная биопсия печени - мелко- и крупноклеточное ожирение гепато-цитов, явление хронического перипортального гепатита реактивного характера минимальной степени активности по Кнодель.
При обследовании было выявлено 7-кратное увеличение титра IgA-АТ к ТГ2 (72,5 при норме 0,1). При морфологическом исследовании СО ТК: ворсины укорочены, расширены, листовидной формы, в некоторых полях зрения уплощены, крипты углублены, соотношение ворсины/крипта 1:2-1:3; определяются многочисленные межэпителиальные CD3+ лимфоциты; собственная пластинка с умеренно выраженной
118
лимфоплазмоцитарной инфильтрацией. Заключение: энтеропатия по Marsh 3A-3B. Клинический диагноз: целиакия, хронический перипортальный гепатит минимальной степени активности, жировая дистрофия печени, железодефицитная анемия II степени.
Пример № 3. Девушка, 16 лет.
Больная от I беременности, протекавшей с анемией. В 13-летнем возрасте появились острые боли в животе, рвота, изжога, разжиженный стул до
5 раз в сутки. За последние 3 месяца похудела на 15 кг, прекратились менструации. При ФГДЭС по месту жительства выявлены: хронический очаговый гастрит, эрозивный бульбит. Получала эрадикацион-ную терапию с положительной динамикой. Однако каждые 2-3 месяца вновь отмечались обострения в виде болей, рвот, кашицеобразного стула до 5 раз в сутки. При повторной ФГДЭС сохранялись явления гастродуоденита, рубец на месте язвенного дефекта ДПК. Выявлены умеренные признаки анемии, врачом эндокринологом диагностирован диффузный зоб I степени.
Для верификации диагноза и подбора терапии была госпитализирована в отделение гастроэнтерологии РДКБ. Физическое развитие низкое, гармоничное (масса тела - менее 3-го перцентиля, рост - 3-й перцентиль). Жалуется на выпадение волос, отсутствие менструаций. При обследовании в анализах крови: снижение гемоглобина до 80 г/л, сывороточное железо 3 мкмоль/л, снижение альбуминов до 31 г/л, увеличение активности трансаминаз до 62 ед/л. ANCA, ENA, анти-dsDNA - отрицательные результаты. Кальпротектин увеличен в 12 раз (685,5 мкг/г). Выявлено значительное увеличение титра IgA-AT к ТГ2>200 (увеличение в 20 раз), IgG-АТ к ТГ2 103 (увеличение в 10 раз). При морфологическом исследовании СО ТК: ворсинчатость не прослеживается, крипты занимают всю толщину СО, большое количество межэпителиальных лимфоцитов; в собственной пластинке большое количество плазматических клеток. Заключение: энтеропатия по Marsh 3B. При морфологическом исследовании биоптатов СО из
6 отделов ТК: признаки очагового минимально выраженного колита.
По данным ультразвукового исследования и
содержания гормонов щитовидном железы эндокринологом выставлен диагноз аутоиммунного тиреоиди-та, медикаментозного эутиреоза.
При контрольном обследовании в отделении на фоне аглютеновой диеты в течение 3 и 8 месяцев была отмечена значительная положительная динамика. Клинический диагноз: целиакия, хронический гастродуоденит, язвенная болезнь 12-перстной кишки в стадии рубцевания, аутоиммунный тиреоидит, медикаментозный эутиреоз, аменорея.
Представленные клинические наблюдения и данные литературы позволяют говорить о сложностях патогенеза целиакии и неоднозначности клинических симптомокомплексов при данном заболевании, что значительно затрудняет своевременную диагностику. Поздняя диагностика целиакии, отсутствие адекватной диетотерапии значительно увеличивают риск формирования серьезных осложнений и существенно ухудшают прогноз и качество жизни больных детей. Выделение групп риска, нуждающихся в проведении обследования на целиакии, является актуальным как в детском, так и во взрослом возрасте. В России отсутствовали единые рекомендации по диагностике и лечению целиа-кии для детей и взрослых. 2-3 марта 2016 г. на 42-й Научной сессии ЦНИИГ был создан и принят Национальный консенсус по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых. Рекомендации были составлены с учетом основных положений Европейского и Американского (2013) консенсусов по диагностике и лечению целиакии, Федеральных клинических рекомендаций по оказанию медицинской помощи детям с целиакией Союза педиатров России (2015) и данных литературы. Внедрение единой программы обследования и лечения больных целиакией открывают новые возможности для практического здравоохранения страны.
Конфликт интересов: авторы подтвердили отсутствие конфликта интересов и финансовой поддержки исследования, о которых необходимо сообщить.
Литература
1. Mustalahti K, Catassi C, Reunanen A, Fabiani E, Heier M, McMillan S, Murray L, Metzger MH, Gasparin M, Bravi E, Mäki M. The prevalence of celiac disease in Europe: results of a centralized, international mass screening project. Ann. Med. 2010; 42 (8): 587-595.
2. Ratsch IM, Catassi C. Coeliac disease: a potentially treatable health problem of Saharawi refugee children. Bull. World Health Organ. 2001; 79: 541-545.
3. Catassi C, Rätsch IM, Gandolfi L, Pratesi R, Fabiani E, El Asmar R, Frijia M, Bearzi I, Vizzoni L. Why is coeliac disease endemic in the people of Sahara? Lancet. 1999; 354 (9179): 647-648.
4. Boudraa G, Hachelaf W, Benbouabdellah M, Belkadi M, Benmansour FZ, Touhami M. Prevalence of coeliac disease in diabetic children and their first- degree relatives in west Algeria: screening with serological markers. Acta Paediatr. 1996; 412 (Suppl.): 58-60.
5. Catassi C, Abu-Zakey M, Kriszad, Fasano A. Celiac disease among school-children in Egypt: results of a pilot study.
11th International Symposium on celiac disease. Belfast, 2004: 70.
6. Bouguerra R, Ben Salem L, Chaäbouni H, Laadhar L, Essais O, Zitouni M, Haouet S, Ben Slama C, Ben Ammar A, Zouari B, Makni S. Celiac disease in adult patients with type 1 diabetes mellitus in Tunisia. Diabetes Metab. 2005; 31 (1): 83-86.
7. Makharia GK. Celiac disease screening in southern and East Asia. Dig. Dis. 2015; 33 (2): 167-174.
8. Makharia GK, Mulder CJ, Goh KL, Ahuja V, Bai JC, Catassi C, Green PH, Gupta SD, Lundin KE, Ramakrishna BS, Rawat R, Sharma H, Sood A, Watanabe C, Gibson PR. World Gastroenterology Organization-Asia Pacific Association of Gastroenterology Working Party on Celiac Disease. Issues associated with the emergence of coeliac disease in the Asia-Pacific region: a working party report of the World Gastroenterology Organization and the Asian Pacific Association of Gastroenterology. J. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 29 (4): 666-677.
119
9. Catassi C, Kryszak D, Bhatti B, Sturgeon C, Helzlsouer K, Clipp SL, Gelfond D, Puppa E, Sferruzza A, Fasano A. Natural history of celiac disease autoimmunity in a USA cohort followed since 1974. Ann. Med. 2010; 42 (7): 530-538.
10. Ivarsson A, Persson LA, Nyström L, Ascher H, Cavell B, Danielsson L, Dannaeus A, Lindberg T, Lindquist B, Stenhammar L, Hernell O. Epidemic of coeliac disease in Swedish children. Acta Paediatr. 2000; 89 (2): 165-171.
11. Ivarsson A, Hernell O, Stenlund H, Persson LA. Breastfeeding protects against celiac disease. Am. J. Clin. Nutr. 2002; 75 (5): 914-921.
12. AkobengAK, Ramanan AV, Buchan I, Heller RF. Effect of breast feeding on risk of coeliac disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Arch. Dis. Child. 2006; 91 (1): 39-43.
13. Eidelman AI. Breastfeeding and the use of human milk: an analysis of the American Academy of Pediatrics 2012 Breastfeeding Policy Statement. Breastfeed Med. 2012; 7 (5): 323-324.
14. Jabri B, Kasarda DD, Green PH. Innate and adaptive immunity: the yin and yang of celiac disease. Immunol. Rev. 2005; 206: 219-231.
15. Trynka G, Wijmenga C, van Heel DA A genetic perspective on coeliac disease. Trends Mol. Med. 2010; 16 (11): 537-550.
16. Elli L, Dolfini E, Bardella MT. Gliadin cytotoxicity and in vitro cell cultures. Toxicol. Lett. 2003; 146 (1): 1-8.
17. Maiuri L, Troncone R, Mayer M, Coletta S, Picarelli A, De Vincenzi M, Pavone V, Auricchio S. In vitro activities of A-gliadin-related synthetic peptides: damaging effect on the atrophic coeliac mucosa and activation of mucosal immune response in the treated coeliac mucosa. Scand. J. Gastroenterol. 1996; 31 (3): 247-253.
18. Turner JR. Intestinal mucosal barrier function in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2009; 9 (11): 799-809.
19. Ciccocioppo R, Di Sabatino A, Corazza GR. The immune recognition of glutenin coeliac disease. Clin. Exp. Immunol. 2005; 140 (3): 408-416.
20. Shan L, Molberg 0, Parrot I, Hausch F, Filiz F, Gray GM, Sollid LM, Khosla C. Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue. Science. 2002; 297 (5590): 2275-2279.
21. Schumann M, Richter JF, Wedell I, Moos V, Zimmermann-Kordmann M, Schneider T, Daum S, Zeitz M, Fromm M, Schulzke JD. Mechanisms of epithelial translocation of the alpha(2)-gliadin-33mer in coeliac sprue. Gut. 2008; 57 (6): 747-754.
22. Heyman M, Menard S. Pathways of gliadin transport in celiac disease. Ann. NY Acad. Sci. 2009; 1165: 274-278.
23. Sollid LM. Molecular basis of celiac disease. Sollid LM. Molecular basis of celiac disease. Annu. Rev. Immunol. 2000; 18: 53-81.
24. Tollefsen S, Arentz-Hansen H, Fleckenstein B, Molberg O, Raki M, Kwok WW, Jung G, Lundin KE, Sollid LM. HLA-DQ2 and -DQ8 signatures of gluten T cell epitopes in celiac disease. J. Clin. Invest. 2006; 116 (8): 2226-2236.
25. Янкина Г.Н. Клинико-генетические и иммуномор-фологические аспекты целиакии у детей. Стратегия реабилитации: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. Томск, 2014: 45.
26. Ploski R, Ek J, Thorsby E, Sollid LM. On the HLA-DQ (alpha 1*0501, beta 1*0201)-associated susceptibility in celiac disease: a possible gene dosage effect of DQB1*0201. Tissue Antigens. 1993; 41 (4): 173-177.
27. van Belzen MJ, Koeleman BP, Crusius JB, Meijer JW, Bardoel AF, Pearson PL, Sandkuijl LA, Houwen RH, Wijmenga C. Defining the contribution of the HLA region to cis DQ2-positive coeliac disease patients. Genes Immun. 2004; 5 (3): 215-220.
28. Karell K, Louka AS, Moodie SJ, Ascher H, Clot F, Greco L, Ciclitira PJ, Sollid LM, Partanen J. HLA types in celiac disease patients not carrying the DQA1*05-DQB1*02 (DQ2) heterodimer: results from the European Genetics Cluster on Celiac Disease. Hum. Immunol. 2003; 64 (4): 469-477.
29. Megiorni F, Mora B, Bonamico M, Barbato M, Nen-na R, Maiella G, Lulli P, Mazzilli MC. HLA-DQ and risk gradient for celiac disease. Hum. Immunol. 2009; 70 (1): 55-59.
30. Pietzak MM, Schofield TC, McGinniss MJ, Nakamu-ra RM. Stratifying risk for celiac disease in a large at-risk United States population by using HLA alleles. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2009; 7 (9): 966-971.
31. Harmon GS, Lebeck LK, Weidner N. Gluten-dependent enteropathy and atypical human leukocyte antigen alleles. Hum. Pathol. 2011; 42 (8): 1112-1116.
32. van Heel DA, Hunt K, Greco L, Wijmenga C. Genetics
in coeliac disease. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2005; 19 (3): 323-339.
33. Catassi C, Fasano A. Celiac disease. Curr. Opin. Gastroenterol. 2008; 24 (6): 687-691.
34. Holopainen P, Mustalahti K, Uimari P, Collin P, Mäki M, Partanen J. Candidate gene regions and genetic heterogeneity in gluten sensitivity. Gut. 2001; 48 (5): 696-701.
35. Cataldo F, Scola L, Piccione M, Giuffr'e M, Crivello A, Forte GI, Lio D, Corsello G. Evaluation of cytokine polymorphisms (TNF alpha, IFN gamma and IL10) in Down patients with coeliac disease. Dig. Liver Dis. 2005; 37 (12): 923-927.
36. Dieli-Crimi R, Cénit MC, Núñez C. The genetics of celiac disease: A comprehensive review of clinical implications. J. Autoimmun. 2015; 64: 26-41.
37. Watanabe A, Y amada Y, Yamanaka S. Epigenetic regulation in pluripotent stem cells: a key to breaking the epigenetic barrier. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2013; 368 (1609): 20120292.
38. Ross SA. Diet and DNA methylation interactions in cancer prevention. Ann. NY Acad. Sci. 2003; 983: 197-207.
39. Mann DL. MicroRNAs and the failing heart. N. Engl. J. Med. 2007; 356 (25): 2644-2645.
40. Bostjancic E, Glavac D. Importance of microRNAs in skin morphogenesis and diseases. Acta Dermatovenerol. Alp. Pannonica Adriat. 2008; 17 (3): 95-102.
41. Vaira V, Roncoroni L, Barisani D, Gaudioso G, Bosari S, Bulfamante G, Doneda L, Conte D, Tomba C, Bardella MT, Ferrero S, Locatelli M, Elli L. microRNA profiles in coeliac patients distinguish different clinical phenotypes and are modulated by gliadin peptides in primary duodenal fibroblasts. Clin. Sci. (Lond). 2014; 126 (6): 417-423.
42. Marson A, Kretschmer K, Frampton GM, Jacobsen ES, Polansky JK, MacIsaac KD, Levine SS, Fraenkel E, von Boehmer H, Young RA Foxp3 occupancy and regulation of key target genes during T-cell stimulation. Nature. 2007; 445 (7130): 931-935.
43. Maiuri MC, De Stefano D, Mele G, Iovine B, Bevilacqua MA, Greco L, Auricchio S, Carnuccio R. Gliadin increases iNOS gene expression in interferon-gamma-stimulated RAW 264.7 cells through a mechanism involving NF-kappa B. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2003; 368 (1): 63-71.
44. De Stefano D, Maiuri MC, Iovine B, Ialenti A, Bevilacqua MA, Carnuccio R. The role of NF-kappaB, IRF-1, and STAT-1alpha transcription factors in the iNOS gene induction by gliadin and IFN-gamma in RAW 264.7 macrophages. J. Mol. Med. (Berl). 2006; 84 (1): 65-74.
45. Thomas KE, Sapone A, Fasano A, Vogel SN. Gliadin stimulation of murine macrophage inflammatory gene expression and intestinal permeability are MyD88-dependent: role of the innate immune response in Celiac disease. J. Immunol. 2006; 176 (4): 2512-2521.
46. Maiuri L, Ciacci C, Ricciardelli I, Vacca L, Raia V, Rispo A, Griffin M, Issekutz T, Quaratino S, Londei M. Unexpected role of surface transglutaminase type II in celiac disease. Gastroenterology. 2005; 129 (5): 1400-1413.
47. Lawrence T. The nuclear factor NF-kappaB pathway in inflammation. Cold. Spring. Harb. Perspect. Biol. 2009; 1 (6): a001651.
48. Maiuri MC, De Stefano D, Mele G, Fecarotta S, Greco L, Troncone R, Carnuccio R. Nuclear factor kappa B is activated in small intestinal mucosa of celiac patients. J. Mol. Med. (Berl). 2003; 81 (6): 373-379.
49. Fernandez-Jimenez N, Castellanos-Rubio A, Plaza-Izurieta L, Irastorza I, Elcoroaristizabal X, Jauregi-Miguel A, Lopez-Euba T, Tutau C, de Pancorbo MM, Vitoria JC, Bilbao JR. Coregulation and modulation of NFKB-related genes in celiac disease: uncovered aspects of gut mucosal inflammation. Hum. Mol. Genet. 2014; 23 (5): 1298-1310.
50. Calder PC, Albers R, Antoine JM, Blum S, Bourdet-Sicard R, Ferns GA, Folkerts G, Friedmann PS, Frost GS, Guarner F, L0vik M, Macfarlane S, Meyer PD, M'Rabet L, Serafini M, van Eden W, van Loo J, Vas Dias W, Vidry S, Winklhofer-Roob BM, Zhao J. Inflammatory disease processes and interactions with nutrition. Br. J. Nutr. 2009; 101 (Suppl. 1): S1-45.
51. Calder PC. Fatty acids and inflammation: the cutting edge between food and pharma. Eur. J. Pharmacol. 2011; 668 (Suppl. 1): S50-58.
52. Cook-Mills JM, McCary CA. Isoforms of vitamin E differentially regulate inflammation. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. 2010; 10 (4): 348-366.
53. Hecker M, Preiss C, Klemm P, Busse R. Inhibition by antioxidants of nitric oxide synthase expression in murine
120
macrophages: role of nuclear factor kappa B and interferon regulatory factor 1. Br. J. Pharmacol. 1996; 118 (8): 21782184.
54. Heber D, Lu QY. Overview of mechanisms of action of lycopene. Exp. Biol. Med. (Maywood). 2002; 227 (10): 920-923.
55. De Stefano D, Maiuri MC, Simeon V, Grassia G, Soscia A, Cinelli MP, Carnuccio R. Lycopene, quercetin and tyrosol prevent macrophage activation induced by gliadin and IFN-gamma. Eur. J. Pharmacol. 2007; 566 (1-3): 192-199.
56. Olivares M, Castillejo G, Varea V, Sanz Y. Double-blind, randomised, placebo-controlled intervention trial to evaluate the effects of Bifidobacterium longum CECT 7347 in children with newly diagnosed coeliac disease. Br. J. Nutr. 2014; 112 (1): 30-40.
57. Sánchez E, De Palma G, Capilla A, Nova E, Pozo T, Castillejo G, Varea V, Marcos A, Garrote JA, Polanco I, López A, Ribes-Koninckx C, García-Novo MD, Calvo C, Ortigosa L, Palau F, Sanz Y. Influence of environmental and genetic factors linked to celiac disease risk on infant gut colonization by Bacteroides species. Appl. Environ. Microbiol. 2011; 77 (15): 5316-5323.
58. Sánchez E, Laparra JM, Sanz Y. Discerning the role of Bacteroides fragilis in celiac disease pathogenesis. Appl. Environ. Microbiol. 2012 Sep; 78 (18): 6507-6515.
59. Azimirad M, Rostami-Nejad M, Rostami K, Naji T, Zali MR. The Susceptibility of Celiac Disease Intestinal Microbiota to Clostridium difficile Infection. Am. J. Gastroenterol. 2015; 110 (12): 1740-1741.
60. Дубровская М.И., Мухина Ю.Г., Кафарская Л.И., Шумилов П.В. Современные представления о механизмах формирования иммунного ответа слизистой оболочки кишечника у детей раннего возраста. Трудный пациент. 2006; 4 (6): 9-14.
61. Escudero-Hernández C, Peña AS, Bernardo D. Immu-nogenetic Pathogenesis of Celiac Disease and Non-celiac Gluten Sensitivity. Curr. Gastroenterol. Rep. 2016; 18 (7): 36.
62. Fina D, Sarra M, Caruso R, Del Vecchio BG, Pallone F, MacDonald TT, et al. Interleukin 21 contributes to the mucosal T helper cell type 1 response in coeliac disease. Gut. 2008; 57 (7): 887-892.
63. Захарова И.Н., Боровик Т.Э., Рославцева ЕА., Анд-рюхина Е.Н., Дмитриева ЮА., Дзебисова Ф.С. Целиакия у детей: решенные и нерешенные вопросы этиопатогенеза. Вопросы современной педиатрии. 2011; 10 (4): 30-35.
64. Tang F, Chen Z, Ciszewski C, Setty M, Solus J, Tretiakova M, Ebert E, Han J, Lin A, Guandalini S, Groh V, Spies T, Green P, Jabri B. Cytosolic PLA2 is required for CTL-mediated immunopathology of celiac disease via NKG2D and IL15. J. Exp. Med. 2009; 206 (3): 707-719.
65. Benahmed M, Meresse B, Arnulf B, Barbe U, Mention JJ, Verkarre V, et al. Inhibition of TGF-beta signaling by IL15: a new role for IL15 in the loss of immune homeostasis in celiac disease. Gastroenterology. 2007; 132 (3): 994-1008.
66. Benahmed M, Belhadj Hmida N, Moes N, Buyse S, Abdeladhim M, Louzir H, et al. IL15 renders conventional lymphocytes resistant to suppressive functions of regulatory T cells through activation of the phosphatidylinositol 3-kinase pathway. J. Immunol. 2009; 182 (11): 6763-6770.
67. Volta U, De Giorgio R. New understanding of gluten sensitivity. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012; 9: 295-299.
68. Данилов ДА. Атипичная целиакия у детей. Клинико-лабораторные аспекты: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2015.
69. Всероссийский консенсус по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых. М., 2016: 41.
70. Щеплягина Л А, Банина Т.В., Мухина Ю.Г., Круг-лова И.В., Моисеева Т.Ю. Костная минеральная плотность у детей с целиакией. Вопросы практической педиатрии. 2008; 3 (2): 22-26.
РЕФЕРАТЫ
КОРМЛЕНИЕ ГРУДЬЮ И СЦЕЖЕННЫМ МОЛОКОМ: СВЯЗЬ С ОТИТАМИ И ДИАРЕЕЙ У ДЕТЕЙ ГРУДНОГО ВОЗРАСТА
Задача исследования - изучить связь между видами кормления грудным молоком и случаями возникновения отита и диареи у детей первого года жизни. В течение 12 месяцев после родов женщины (п=813; 62% уровень ответов) заполняли анкету, по которой оценивали социо-демографические данные, случаи возникновения отитов и диареи, время начала/окончания кормления грудью или сцеженным молоком и прикорм. Женщины, сразу изъявившие желание кормить детей исключительно сцеженным молоком, не участвовали в исследовании. Логистические и отрицательные биномиальные регрессии были проведены в полной выборке (п=491), в подвыборках без прикорма (п=106) и кормящих только сцеженным молоком (п=49). Исследование показало, что большая продолжительность кормления сцеженным молоком связана с повышенным шансом возникновения среднего отита (ОШ 6 мес 2,15, 95% ДИ 1,01-4,55) в подвы-борке без прикорма. Больший срок вскармливания
грудным молоком (ОШ 6 мес 0,7, 95% ДИ 0,54-0,92; уровень заболеваемости за 6 мес (УЗ 6 мес) 0,74, 95% ДИ 0,63-0,91) и кормление грудью (ОШ 6 мес 0,7, 95% ДИ 0,54-0,89; УЗ 6 мес 0,74, 95% ДИ 0,63-0,88) были связаны с меньшим числом случаев возникновения диареи, а более длительный срок искусственного вскармливания был связан с повышенным риском возникновения диареи (ОШ 6 мес 1,34, 95% ДИ 1,131,54) в полной выборке. Данные результаты позволяют сделать вывод, что тип и режим вскармливания влияют на здоровье ребенка. Кормление грудью можно считать предпочтительным способом по сравнению с кормлением сцеженным молоком, поскольку оно позволяет снизить риск возникновения отита, а кормление грудью по сравнению с искусственным вскармливанием может снизить риск возникновения диареи.
Kelly M. Boone, Sheela R. Geraghty, Sarah A. Keim. The Journal of Pediatrics. 2016; 174: 118-125.
121
