CC BY
145
В.Ю. Петров, Г.И. Сосков, Т.Г. Плахута, Э.В. Агеенкова
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОФИЗИОЛОГИИ И ТЕРАПИИ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЫ
ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава, ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Измайловская ДГКБ Департамента здравоохранения г. Москвы
Первичная иммунная тромбоцитопения, обычно называемая идиопатическая тромбоцитопени-ческая пурпура (ИТП), является приобретенным аутоиммунным заболеванием, характеризующимся изолированной тромбоцитопенией.
Классификация ИТП может быть основана на возрасте пациентов (ИТП у взрослых и ИТП у детей) и длительности заболевания (острая и хроническая). Клинические особенности ИТП у взрослых отличаются от течения ИТП у детей. У детей заболевание чаще начинается остро, обычно спустя 2-3 недели после перенесенной вирусной инфекции или иммунизации [1-5]. Тогда как для взрослых характерно скрытое начало без предшествующих вирусных или других заболеваний и первично-хроническое течение.
При расчете частоты встречаемости принимается пороговое значение тромбоцитов менее 50-109/л. Ежегодно фиксируется от 1,6 до 3,2 случая развития ИТП на 100 000 населения. Медиана
возраста среди взрослых пациентов с ИТП составляет 56 лет [6]. У детей, по нашим данным, пик заболевания приходится на возраст 1-6 лет (59%) и 12-15 лет (28%), что связано, во-первых, с режимом прививочного календаря и интенсивной вакцинацией детей этого возраста, а, во-вторых, с ростом заболеваемости детей инфекционными заболеваниями, обусловленными особенностями иммунного ответа организма ребенка в эти возрастные периоды, так называемыми «критическими периодами иммунной системы» [7].
Заболевание одинаково часто встречается как у лиц мужского, так и женского пола [6, 7]. Чаще ИТП у взрослых диагностируются случайно при исследовании клинического анализа крови. Считается, что у лиц с выявленной тромбоцитопенией в пределах 100-150 • 109/л, у которых в течение 6 месяцев не отмечается дальнейшее снижение числа тромбоцитов, маловероятно усугубление заболевания, однако не ясно, имеют ли они в даль-
нейшем больший риск по сравнению с популяцией в целом по развитию других аутоиммунных заболеваний [8]. У взрослых клиническая симптоматика и течение ИТП разнообразны — от полностью бессимптомного течения до тяжелого, с выраженными кровотечениями из различных органов вплоть до внутричерепного кровоизлияния [9]. У детей, как правило, ИТП начинается остро и проявляется выраженной клинической картиной (кожные геморрагии, кровотечения) на фоне значительной тромбоцитопении <50-109/л [1-5, 7].
Патофизиология ИТП
Несмотря на то, что окончательно этиология ИТП до настоящего времени не установлена, за последние годы был достигнут прогресс в понимании патогенеза развития ИТП. Представления о возникновении ИТП исключительно вследствие появления антитромбоцитарных антител (АТ), сопровождающегося повышенным разрушением тромбоцитов, были оспорены в ходе современных клинических и экспериментальных исследований. Выявлен более сложный механизм разрушения тромбоцитов с участием Т-лимфоцитов, которые играют существенную роль в этом процессе [10].
Роль В-лимфоцитов. Проведенные Harrington в 1951 г. исследования впервые показали, что разрушение тромбоцитов при ИТП вызвано некими плазменными факторами [11], позже названными антитромбоцитарными АТ [12, 13]. Обычно у большинства пациентов идентифицируются антитром-боцитарные АТ, направленные к гликопротеидам (GP) класса IIb/IIIa и Ib/IX [4, 14, 15]. Однако необходимо отметить, что у 50% пациентов анти-тромбоцитарные АТ при ИТП не обнаруживаются, и, кроме того, выздоровление при ИТП может наблюдаться и несмотря на наличие у пациентов повышенного уровня антитромбоцитарных АТ [16].
Роль Т-лимфоцитов. Т-лимфоциты также, как оказалось, участвуют в патогенезе ИТП. Ряд исследований показал, что в процессе выработки антитромбоцитарных АТ В-лимфоцитами требуется помощь конкретных антигенов CD4+ T-лимфо-цитов (хелперов) [18]. Тромбоцито-реактивные Т-лимфоциты были обнаружены в крови пациентов с ИТП, мишенью этих клеток являлись GP IIb/IIIa [19]. У пациентов синтез АТ отмечался после воздействия Т-лимфоцитов на GP IIb/IIIa, а не после воздействия нативных белков [20]. Дифференци-ровка этих неизвестных эпитопов in vivo и причина подобной устойчивой Т-клеточной активации остаются невыясненными. Предположительно, эти эпитопы, как правило, не обнаруживаются силами иммунной защиты и могут быть выявлены иммунной системой только при определенных обстоятельствах, например, при инфекции [21]. Другим доказательством участия Т-лимфоцитов, по данным исследований, является тот факт, что у
больных хронической ИТП довольно часто отмечается увеличение числа НЬА^К+ Т-лимфоцитов, а также увеличение количества интерлейкина 2 рецепторов, увеличение соотношения ТИ1/ТИ2 и расширение моноклональных Т-лимфоцитов [22]. Наконец, у пациентов с ИТП было установлено увеличение количества CD3+Т-лимфоцитов, участвующих в клеточно-опосредованной цитотоксич-ности. Кроме того, у больных с активным течением ИТП было выявлено наличие цитотоксических Т-лимфоцитов против собственных тромбоцитов
[23]. По нашим данным, основанным на наблюдении 388 детей с острой ИТП, у 92,6% пациентов отмечалось повышение уровня CD3+ Т-лимфоци-тов и уменьшение уровня CD4+ Т-лимфоцитов, а также увеличение CD19 В-лимфоцитов [7].
Подавление иммунологической толерантности. Появление антитромбоцитарных АТ и ан-титромбоцитарных цитотоксических Т-лимфоци-тов является следствием потери антигенами (АГ) иммунологической толерантности. Т-лимфоциты, опознав пептиды с помощью нативных GPIIb/IIIa при нормальном процессе, предотвращают проникновение их в тимус (негативный отбор), поскольку GPIIb/IIIa, как было показано, находятся на поверхности эпителиальных клеток и образуются из стромы тимуса в начале внутриутробной жизни
[24]. Вместе с тем Filion а1. показали, что ауто-токсичные Т-лимфоциты, направленные против GPIIb/IIIa, присутствуют в периферической крови всех здоровых лиц [25]. Это означает, что механизмы периферийной толерантности имеют решающее значение для предотвращения активации ау-тотоксичных Т-лимфоцитов. В ходе исследований по изучению механизмов иммунной защиты у пациентов с ИТП выявлены существенные моменты. Среди них — уменьшение количества CD4+CD25+ нормальных Т-лимфоцитов и нарушение их супрессивной активности по сравнению со здоровыми субъектами [26]. Кроме того, CD3+ Т-лимфоциты у пациентов с активными проявлениями ИТП изменяют экспрессию генов, связанных с апоптозом, и в значительной степени более резистентны к кор-тикостероидной терапии по сравнению с обычными лимфоцитами [27].
Поскольку в иммунном конфликте задействованы В-лимфоциты, аутотоксичные клоны подавляются костным мозгом. Если некоторые В-лим-фоциты и подавляют периферические механизмы, то важна функциональная сбалансированность в ингибирующем действии Fc-рецепторов, что может влиять на поддержание толерантности [28].
Роль антиген-презентирующих клеток (АРСэ) в подавлении толерантности при ИТП в ходе исследований на модели остается неясной, но эти клетки имеют решающее значение в образовании из гликопротеинов тромбоцитов новых неизвестных эпитопов. Экспрессия АРСэ этих новых пептидов, с одновременной стимуляцией молекул,
активирует Т-лимфоциты, которые распознаются как дополнительные АГ тромбоцитов [29]. Таким образом, это позволяет признать новую, самостоятельную детерминанту или эпитоп распространения, который может играть важную роль в активации и хронизации ИТП. Клоны Т-лимфоцитов, которые реагируют с неизвестными эпитопами, могут избежать нежелательной селекции в тимусе, в том случае, если эти факторы присутствуют в субпороговой концентрации [30].
Роль межклеточных взаимодействий. Межклеточные взаимодействия имеют важное значение для активации Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и макрофагов. Оптимально для Т-клеточной активации требуется два импульса. Первый импульс для рецепторов Т-лимфоцитов — это образование комплексов пептидов с комплексом гистосовмес-тимости. Второй импульс обеспечивается взаимодействием CD28, CD2 и LFA-1 на Т-лимфоци-тах с их кофакторными лигандами В7, LFA-3 и ICAM-1, соответственно, на АРСК. Активированные Т-клетки производят цитокины, которые способствуют В-клеточной дифференцировке и выработке АТ. Дальнейшее взаимодействие Т-клеток с В-клетками посредством CD154 (CD40-CD40L) является необходимым для поддержания аутоиммунизации тромбоцитов [10]. Тромбоциты самоэкспрессируются CD154. В норме на поверхности тромбоцитов уровень CD154 низкий, но повышается после активации тромбоцитов [31]. Повышение уровня CD154 и относящейся к нему РНК было обнаружено в тромбоцитах и мегакари-оцитах больных ИТП, и они способны управлять активацией аутореакций В-лимфоцитов, что позволило предположить возможную активную роль тромбоцитов в аутоиммунном процессе [32]. Наконец, было отмечено повышение уровня CD80 (В7-1) на тромбоцитах у пациентов с ИТП, а также показано влияние B7/CD28 кофактора в патогенезе данного заболевания [30].
Механизмы развития ИТП. Появление ауто-АТ к тромбоцитам и их фагоцитоз считается основным механизмом разрушения тромбоцитов при ИТП [29]. Как исследования in vitro, так и клинические исследования показали, что селезенка является основным местом образования аутоАТ к тромбоцитам [33], а также доминирующим органом, в котором происходит блокада Fc-рецепторов макрофагов IgG [34]. В меньшей степени такая деактивация аутоантител происходит в печени. Функционально имеется два различных класса Fc-рецепторов: активирующие и ингибирующие рецепторы, которые передают свои сигналы через иммунорецепторы тирозинкиназы, соответственно активируя или ингибируя эти процессы. Клинические данные, наряду с информацией, полученной на моделях животных, свидетельствуют о том, что высокое сродство FcyRI не играет существенную роль при ИТП [30, 34]. С другой стороны,
накопленные доказательства указывают на то, что рецепторы FcyRIIA и FcyRIIIA с низким уровнем сродства несут основную ответственность за удаление нагруженных АТ тромбоцитов [34].
Наличие АТ против GP Ib/IX было связано с резистентностью к терапии внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ) как у моделей мышей [35], так и в ретроспективной группе пациентов с ИТП [36]. Эти результаты указывают на возможность прямой цитотоксичности и разрушения под этим влиянием тромбоцитов, а не только за счет АТ-за-висимых Fc-рецепторов путем фагоцитоза макрофагов.
Недавние исследования in vitro представили доказательства о прямом цитотоксическом воздействии Т-лимфоцитов на тромбоциты [23]. Происходит ли подобное цитотоксическое действие Т-лимфоцитов по отношению к мегакариоцитам костного мозга, в настоящее время остается неясным [30, 34].
Данные ряда научных исследований аутоло-гичных тромбоцитов с использованием меченного индия111 показали значительную неоднородность тромбоцитов в кровотоке у пациентов с хронической ИТП. Несмотря на то, что продолжительность жизни тромбоцитов у большинства пациентов значительно снижалась, у некоторых исследуемых она лишь слегка уменьшалась. Кроме того, период обновления тромбоцитов часто был субнормальным, в целом только у 40% пациентов этот период сокращался [34]. На основании этого был сделан вывод, что антитромбоцитарные АТ оказывают влияние на созревание мегакариоцитов, что приводит к сокращению выработки тромбоцитов. Исследования in vitro показали, что АТ, которые тропны к комплексу GpIb-IX-V, могут вызывать тромбоцитопению, препятствуя мегакариопоэзу и формированию протромбоцитов [37, 38].
Современные подходы к терапии пациентов с ИТП
Несмотря на неоднократно проведенные рандомизированные исследования, до сих пор не существует единого мнения по лечению ИТП. Кроме того, у ряда пациентов побочные реакции от терапии могут превышать проблемы, вызванные самой ИТП [39]. При выборе терапии больных ИТП должны приниматься во внимание возраст пациента, тяжесть заболевания, а также социальные условия больного. В отличие от детей, взрослые пациенты, особенно старше 60 лет, имеют более высокий риск возникновения опасных, приводящих к летальному исходу кровотечений [39]. Вместе с тем специфическая терапия может и не назначаться, несмотря на уровень тромбоцитов <20-109/л и наличие обширных кровотечений. Действительно, в настоящее время все чаще применяется симптоматическая терапия пациентов с
ИТП, даже имеющих риск кровотечений [40-43]. Что касается острой ИТП у детей, то, по нашему мнению, выжидательная тактика не оправдана, так как это может приводить к хронизации ИТП и вытекающим из этого последствиям. Детям с выраженным геморрагическим синдромом (кожные геморрагии, кровотечения) и тромбоцитопенией менее 50-109/л показано назначение специфической терапии. Терапию ИТП подразделяют на терапию первой и второй линии.
Терапия первой линии. После того, как принято решение о назначении пациенту с ИТП специфической терапии и больной находится в состоянии, не угрожаемом жизни, стандартными препаратами первой линии для него являются кортикостерои-ды. Механизмы действия кортикостероидов при ИТП по-прежнему неясны, хотя, как известно, они уменьшают разрушение тромбоцитов, покрытых АТ, макрофагами; снижают выработку антитром-боцитарных АТ, а также укрепляют сосудистую стенку капилляров [44]. На практике назначается преднизолон per os в дозе 1-2 мг/кг в день однократно или дробно с учетом суточного ритма. Примерно 2/3 детей на фоне кортикостероидной терапии достигают полного или частичного ответа, и в большинстве случаев в течение 1-й недели лечения [1-3, 5, 7]. Однако среди взрослых пациентов с ИТП только у 10-15%, получавших преднизолон, сохраняется в дальнейшем стойкая ремиссия заболевания [40]. Проведенные два больших нерандомизированных исследования показали, что короткий курс терапии высокими пероральными дозами дексаметазона (40 мг/сут в течение 4 дней подряд) был более эффективен по сравнению с терапией стандартными дозами [44, 45]. Однако, несмотря на такой эффект, использование этого режима, как первой очереди терапии, в настоящее время не признано. По нашим данным, у детей с ИТП эффективность терапии кортикостероидами в дозе 2-3 мг/кг массы тела с учетом суточного ритма в течение 3 недель с последующей постепенной отменой или переводом на прерывистый курс составляет в среднем 78%, длительная ремиссия (более 5 лет) отмечена нами у 65% пациентов, получавших кортикостеро-идную терапию [7].
Терапия ВВИГ рекомендуется пациентам с угрожающими жизни кровотечениями и для кор-тикорезистентных больных [5, 7]. Доказано, что положительный эффект ВВИГ при ИТП связан с временным подавлением ретикулоэндотелиальной системы, так называемым механизмом «блокады макрофагов» [4, 7, 46]. Для усиления иммуномо-дулирующего эффекта ВВИГ необходимо присутствие циркулирующих иммунных комплексов, которые снижают выход провоспалительных ци-токинов из моноцитов.
Препарат ВВИГ должен отвечать следующим требованиям: 1) обеспечение высокого уровня вирусной безопасности; 2) максимально сохраненен-
ная природная нативная структура иммуноглобулинов; 3) минимальное содержание полимеров, агрегированных частиц и активаторов прекаллик-реина. Важно обращать внимание на вспомогательные вещества в препарате ВВИГ: общеизвестно, что глицин признан лучшим и наиболее безопасным вспомогательным веществом, благодаря чему не только минимизируется возможность развития побочных эффектов, но и нет необходимости учитывать общую углеводную нагрузку на пациента, как это бывает в случаях применения в качестве стабилизатора мальтозы. Кроме того, известны аллергические реакции на мальтозу как таковую вплоть до развития анафилактоидных реакций.
Из существующих в настоящее время препаратов ВВИГ всем критериям, предъявляемым к современным нормальным иммуноглобулинам человека, отвечает Интратект — иммуноглобулин последнего поколения нормальных иммуноглобулинов человека, обладающий не только высокой иммунобиологической эффективностью, но и отличной переносимостью. Интратект является единственным ВВИГ, в производстве которого впервые использована инновационная, самая современная методика очищения белка — катионообменная хроматография, позволяющая, с одной стороны, максимально сохранить природную нативную структуру иммуноглобулинов, а, с другой стороны, получить чистую фракцию антител IgG, свободную от полимеров, агрегированных частиц, активатора прекалликреина. Интратект выпускается в виде готового к применению изотонического раствора, не содержит сахара, в качестве вспомогательного вещества-стабилизатора содержит глицин, благодаря чему минимизирована возможность развития побочных эффектов после введения препарата.
Существует несколько схем терапии ВВИГ. В обычной практике стандартная доза составляет 0,8-1 г/кг в сутки в течение 1-2 дней. Примерно у 80% пациентов при терапии ВВИГ достигается повышение уровня тромбоцитов более 50-109/л, из них более чем в половине случаев достигается полная ремиссия. Количество тромбоцитов повышается после 1-го дня терапии и, как правило, достигает максимального значения в течение первой недели после лечения [47]. Однако такой эффект носит временный характер и сохраняется в течение не более 3-4 недель, после чего количество тромбоцитов может снизиться до первоначального уровня [5, 7, 40]. По нашим данным, эффективность терапии ВВИГ составляет 63%, длительная ремиссия отмечена нами у 48% детей с ИТП [7].
Таким образом, терапия ВВИГ является идеальной в случае необходимости быстрого повышения уровня тромбоцитов (при угрожающих жизни кровотечениях), а также может применяться в комплексе с кортикостероидной терапией.
Повысить уровень тромбоцитов можно применяя анты-Б который эффективен у резус-поло-
жительных не спленэктомированных пациентов [4, 48]. Анти^ ^ блокирует D-АГ эритроцитов. По опубликованным на сегодняшний день данным, эффективность внутривенного курса анти^ Ig у взрослых пациентов с ИТП в дозе 50 дг/кг составляет 70% [48]. Повышение уровня тромбоцитов отмечалось по истечении 72 ч от начала терапии и сохранялось более 21 дня у 50% ответивших на лечение. Было показано, что увеличение дозы анти^ ^ до 75 дг/кг не только быстрее повышает число тромбоцитов по сравнению со стандартной дозой 50 дг/кг, но и дольше сохраняется эффект от терапии. Кроме того, по сравнению с ответом в течение первых суток от начала лечения применение анти^ значительно эффективнее применения кортикостероидов и практически аналогично по эффективности ВВИГ [49]. У нескольких пациентов с хронической ИТП было применено подкожное введение анти^. Ни у одного из пациентов при этом способе введения препарата не было отмечено гемолитических или каких-либо других осложнений. Кроме того, эффективность данного способа введения, как оказалось, аналогична той, которая отмечена при внутривенном введении [50].
Повторная или поддерживающая терапия ВВИГ или анти^ ^ позволяет примерно у 40% взрослых пациентов с ИТП избежать спленэкто-мии. Применение анти^ ^ позволяет значительно снизить затраты на лечение по сравнению с терапией ВВИГ [30, 51].
На фоне применения как ВВИГ, так и анти^ может наблюдаться незначительный аутогемо-лиз, а на фоне терапии ВВИГ, кроме того, могут отмечаться головная боль, тошнота, рвота, что может быть расценено как признаки внутричерепного кровоизлияния [52]. Наличие некоторых сахарозосодержащих примесей в препарате может вызывать острую почечную недостаточность [53]. При применении анти^ ^ редко, но может отмечаться внутрисосудистый гемолиз и ДВС-синдром [54]. Анти^ ^ не должен применяться у пациентов с положительной прямой пробой Кумбса и при анемии менее 100 г/л в связи с риском усугубления анемии [30].
Применение анти^ ^ у детей с рефрактерной ИТП также может быть эффективно, как и у взрослых пациентов и, по данным [4], эффективность составляет 88,2%.
Особый подход в плане терапии требуют пациенты с внутренними кровотечениями или выраженным кожным геморрагическим синдромом. Таким больным требуется госпитализация, с ограничением двигательного режима в связи с возможным усугублением кровотечений; следует избегать применения транквилизаторов, которые могут нарушать функцию тромбоцитов; проводить контроль АД и других необходимых показателей [5, 7, 40, 55]. Несмотря на отсутствие на сегодняшний день систематической оценки эффективности различных
схем терапии, всеми признается, что при ИТП в случае наличия угрожающих жизни кровотечений, лечебные мероприятия должны включать:
• ВВИГ в дозе 0,8-1 г/кг в сутки, повторяется на следующий день, если количество тромбоцитов остается менее 50-109/л;
• внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1 г/кг в сутки в течение 3 дней;
• внутривенное введение тромбоцитной массы (либо 10 и каждые 4-6 ч или 3 и/ч).
Что касается терапии пациентов с ИТП тромбоцитной массой, то мнения спорные. Хотя у пациентов с ИТП отмечается быстрое разрушение тромбоцитов, введение тромбоцитной массы по витальным показаниям может приводить к гемоста-тическому эффекту, хоть и временному. Трансфузия тромбоцитной массой должна проводиться после терапии ВВИГ, при этом отмечается лучший гемостатический эффект [56]. Мы считаем, что применение тромбомассы у детей с ИТП не показано как ввиду малоэффективности, так в связи с возможной изоиммунизацией [5, 7].
Если критическое кровотечение продолжается несмотря на введение ВВИГ, метилпреднизолона, тромбомассы, то эффективным может быть применение рекомбинантного человеческого фактора УПа (Ново-сэвен) [57-61]. Мы имеем собственный опыт применения Ново-сэвен у детей с ИТП, в основном это были девочки-подростки с хроническим течением ИТП, осложненным маточным кровотечением. На фоне терапии заметно быстрее создавался гемостаз, что позволило избежать у пациентов выраженной анемизации и впоследствии вести этих больных на обычной для них терапии [62, 63].
Терапия второй линии. У кортикорезистент-ных больных ИТП второй линией терапии является спленэктомия. Общеприняты следующие критерии для спленэктомии:
• выраженная длительная тромбоцитопения менее 10-109/л;
• высокий риск опасных для жизни кровотечений при тромбоцитопении менее 30-109/л;
• ИТП с непрерывно рецидивирующим течением, требующая постоянной кортикостероидной терапии для поддержания безопасного уровня тромбоцитов [4, 5, 7, 30].
По данным 47 различных исследований, проведенных у 2623 пациентов с ИТП, полный ответ с повышением уровня тромбоцитов до 150-109/л отмечался в среднем у 66% больных [64]. Из них у 456 больных отмечена длительная (в течение 5 лет) ремиссия. Большинство рецидивов ИТП после спленэктомии, как показали исследования, происходят в течение первых 2 лет после операции [65]. Среди взрослых пациентов с ИТП отмечено, что чем моложе пациент, тем лучший эффект достигается у него после спленэктомии [64]. По нашим данным, эффективность спленэктомии у детей с хроническим течением ИТП составляет 72% [5].
Иногда отрицательный эффект от спленэкто-мии может быть связан с наличием у пациентов добавочных селезенок, которые во время оперативного вмешательства не замечены и которые впоследствии могут вновь стать причиной рецидива тромбоцитопении [64, 65].
Альтернативным обычному методу спленэкто-мии является лапароскопическая спленэктомия. Опыт показал, что при данном методе уменьшается кровопотеря, улучшается течение послеоперационного периода и уменьшается процент смертности по сравнению с лапаротомической спленэктомией (0,2% и 1,0% соответственно) [64, 66].
Спленэктомированные пациенты имеют невысокий риск развития инфекций, связанных со спленэктомией. Подобные осложнения с большей вероятностью могут отмечаться у пациентов младше 5-летнего возраста. Поэтому им рекомендуется предварительная вакцинация перед спленэктомией и антибактериальная терапия в послеоперационном периоде [67]. Хотя нет конкретных данных относительно эффективности вакцинации против безоболочечных бактерий (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae B и Neisseria meningitides), все же целесообразна иммунизация таких пациентов не менее чем за 2 недели до предстоящей спленэк-томии. Что касается длительной профилактической антибактериальной терапии у пациентов после спленэктомии, то мнения на этот счет противоречивы. Так, в США это является не обязательным моментом, тогда как в Великобритании пожизненная терапия антибиотиками входит в обязательные стандарты ведения пациентов, подвергшихся спленэктомии [68]. Мы придерживаемся мнения о целесообразности вакцинации детей младше 5 лет перед спленэктомией. Что касается антибактериальной терапии, то нами она проводится только в послеоперационном периоде в течение 5-7 дней и во время интеркуррентных заболеваний [66].
Терапия пациентов с ИТП при неэффективности спленэктомии. Около 30% пациентов с ИТП (как детей, так и взрослых) могут быть отнесены к категории, не отвечающих на спленэктомию [5, 69]. Понятно, что у таких больных шанс получить эффект от терапии намного ниже и целью лечения является достижение у них уровня тромбоцитов 20-30*109/л, при котором может быть уменьшен риск особо опасных кровотечений [40].
Подобная тактика включает назначение кор-тикостероидов, эффективность которой, однако, невысока, а побочные действия от которой с длительностью применения могут усиливаться.
У взрослых пациентов с хронической ИТП известно о применении анти-CD20 моноклональных антител (Rituximab) до и после спленэктомии. Rituximab блокирует В-лимфоциты, вырабатывающие антитромбоцитарные АТ [70]. Этот препа-
рат может применяться длительно, до 6-12 месяцев, и имеет незначительные побочные действия [70]. Недавние исследования указывают на то, что Ш1;ихшаЬ оказывает существенное влияние на клеточный иммунитет [71]. Как показали наблюдения, на фоне терапии Т-клеточный иммунитет нормализуется спустя 3-6 месяцев от начала лечения [70, 71]. Анализ данных литературы показывает, что эффективность Ш1ихтаЬ составляет от 25 до 75% (в среднем 60%), причем нет существенной разницы между спленэктомированными и неспле-нэктомированными пациентами. Продолжительность эффекта от терапии составляла в среднем 10 месяцев, а в 15-20% случаев отмечалась более длительная ремиссия [72]. Кроме того, есть данные, что использование Ш1ихтаЬ позволяет в течение, по крайней мере, одного года отсрочить спленэк-томию у 40% пациентов с хронической ИТП. Сведений о применении и эффективности Ш1ихтаЬ в детской практике у пациентов с ИТП до настоящего времени не опубликовано.
По данным литературы, некоторые другие препараты также могут быть эффективны (хотя и не всегда) при лечении больных хронической ИТП [73]. Это даназол, дапсон, азатыопрын, цык-лофосфамыд, циклоспорин А, рекомбынантный интерферон и др. Эффективность их не превышает 30-35% и, как правило, отмечается только спустя несколько недель от начала терапии [4, 40].
Перспективы в терапии ИТП. В ходе ряда исследований было отмечено, что пациенты с ИТП имеют нормальный или слегка повышенный уровень тромбопоэтина в плазме или сыворотке крови, однако этот уровень всегда ниже, чем при тромбоцитопении, связанной с мегакариоцитар-ной гипоплазией [74-76]. Это связано, вероятно, с активным поглощением и разрушением мегака-риоцитами тромбопоэтина при ИТП. Основываясь на этом, было предположено, что стимулирование мегакариопоэза может приводить к повышению числа тромбоцитов у пациентов с ИТП.
Первые попытки использования рекомби-нантного тромбопоэтына были неудачны из-за высокой реактогенности препарата и низкого терапевтического эффекта, поэтому исследования были прекращены [77]. Однако в последнее время возобновились клинические испытания второго поколения тромбопоэтина, точнее, веществ, стимулирующих выработку тромбопоэтина [78]. Новый препарат AMG 531 не имеет никакого сходства с тромбопоэтином, но способен связывать и активировать рецепторы тромбопоэтина. Предварительные результаты исследований, которые приводятся в литературе, свидетельствуют о том, что подкожное введение AMG 531 в течение 1-6 недель приводит к удвоению первоначального числа тромбоцитов и их число повышается до 50-109/ л у 75% пациентов с ИТП, при этом побочные действия препарата сведены к минимуму [79, 80].
Как показали проведенные исследования, более длительное применение AMG 531 до 48 недель позволило у большинства пациентов повысить уровень тромбоцитов до 100 • 109/л и более, причем у половины пациентов стало возможным отменить предшествующую ранее иммуносупрессив-ную терапию [79, 81]. Наиболее распространенной побочной реакцией на данную терапию являлась незначительная головная боль. Каких-либо других тяжелых осложнений у пациентов не наблюдалось. На сегодняшний день применение AMG 531 рассматривается как альтернативный спленэкто-мии метод лечения пациентов с рефрактерной формой ИТП и может быть в дальнейшем включен в стандарт терапии ИТП [79-81].
Другим перспективным препаратом для лечения пациентов с ИТП может стать Eltrombopag (органическое соединение гидразона). В исследовании участвовали 114 взрослых пациентов с хронической ИТП. Им назначался E1trombopag в дозе 50 мг однократно в день в течение 6 недель. Части пациентов, не ответивших на лечение в течение 3 недель, доза препарата была увеличена до 75 мг в сутки. У 59% пациентов на фоне терапии E1trombopag было отмечено повышение уровня тромбоцитов до 50-109/л и более. Важно отметить, что и проявления кровоточивости у пациентов на фоне данной терапии отмечались реже и были менее интенсивными [82, 83].
К сожалению, нет данных по использованию указанных выше препаратов в педиатрической
практике, и мы не можем оценить их эффективность у детей с ИТП. Однако уже тот факт, что новые методы терапии у взрослых пациентов с ИТП являются перспективными, позволяет надеяться на то, что со временем и у детей будет возможно их эффективное и безопасное применение.
Заключение
Несмотря на то, что основные принципы патофизиологии развития ИТП известны уже более полувека, новые важные открытия были сделаны сравнительно недавно. Понятия о патогенезе развития тромбоцитопении перешли от традиционных воззрений, что тромбоцитопения обусловлена выработкой аутоАТ к тромбоцитам, приводящим к их разрушению, к более сложным механизмам, при которых нарушение выработки тромбоцитов и их разрушение связаны также с Т-клеточным опосредованным воздействием. И эти процессы, как выяснилось, не менее важны и играют значительную роль в патофизиологии тромбоцитопении. Кроме того, новые подходы к терапии, такие как применение И^ихтаЬ у взрослых пациентов с ИТП, показали их эффективность. Эти данные особо важны для тех пациентов, которым необходимо отсрочить или избежать спленэктомию. Факторы тромбопоэ-за (AMG531, E1trombopag) могут стать прорывом в терапии ИТП, в том числе рефрактерных форм заболевания, ввиду их высокой эффективности, показанной в ходе проведенных исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. Петров В.Ю., Плаху та Т.Г., Сосков Г.И. Вакциноин-дуцированная острая тромбоцитопеническая пурпура у детей. Педиатрия. 2006; 6: 8-12.
2. Петров В.Ю., Якунина Л.Н., Плахута Т.Г. Идиопати-ческая тромбоцитопеническая пурпура у детей, ассоциированная с введением туберкулина. Педиатрия. 2004; 4: 34-37.
3. Петров В.Ю., Якунина Л.Н., Плахута Т.Г. и др. Сравнительная характеристика острой тромбоцитопенической пурпуры у детей, ассоциированной с ОРВИ и гриппом. Педиатрия. 2004; 2: 30-36.
4. Донюш Е.К. Современное состояние вопроса об идиопа-тической тромбоцитопенической пурпуре у детей. Педиатрия. 1999; 2: 56-77.
5. Агеенкова Э.В. Течение, диагностика и лечение острой и хронической тромбоцитопенической пурпуры у детей: Авто-реф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2000.
6. Neylon AJ, SaundersPW, Howard MR et al. Clinically significant newly presenting autoimmune thrombocytopenic purpura in adults: aprospective study of a population-based cohort of 245 patients. Br. J. haematol. 2003; 122: 966-974.
7. Петров В.Ю. Современные аспекты этиопатогенеза, клинического течения и терапии острой тромбоцитопенической пурпуры у детей. Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. М., 2005.
8. Stasi R, Amadori S, Osborn J et al. Long-term outcome of otherwise healthy individuals with incidentally discovered borderline thrombocytopenia. PLoS Med. 2006; 3: 24.
9. Cohen YC, Djulbegovic B, Shamai-Lubovitz O et al. The bleeding risk and natural history of idiopathic thrombocytopenic purpura in patients with persistent low platelet counts. Arch. Int. Med. 2000; 160: 1630-1638.
10. Beardsley DS. ITP in the 21st century. Hematology. Ehe Education Program of the American Society of Hematology Amer-
ican Society of Hematology. Sem. Hematol. 2006: 402 -407.
11. Harrington WJ, Minnich V, Hollingsworth JW et al. Demonstration of a thrombocytopenic factor in the blood of patients with thrombocytopenic purpura. J. Lab. Clin. Med. 1951; 38: 1-10.
12. Shulman NR, Marder VJ, Weinrach RS. Similarities between known antiplatelet antibodies and the factor responsible for thrombocytopenia in idiopathic purpura. Physiologic, serologic and isotopicstudies. Ann. NY Acad. Sci. 1965; 124: 499-542.
13. van Leeuwen EF, vander Ven JT, Engelfriet CP et al. Specificity of autoantibodies in autoimmune thrombocytopenia. Blood. 1982; 59: 23-26.
14. Mc Millan R, Wang L, Tani P. Prospective evaluation of the immunobead assay for the diagnosis adult chronic immune thrombocytopenic purpura (ITP). J. Thromb. Haemost. 2003; 1: 485-491.
15. Brighton TA, Evans S, Castaldi P A et al. Prospective evaluation of the clinical usefulness of an antigenspecific assay (MAIPA) in idiopathic thrombocytopenic purpura and other immune thrombocytopenias. Blood. 1996; 88: 194-201.
16. Stockelberg D, Hou M, Jacobsson S et al. Detection of platelet antibodies in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). A comparative study using flow cytometry, a whole platelet ELISA, and an antigen capture ELISA. Eur. J. Haematol. 1996; 56: 72-77.
18. Semple JW. Immune pathophysiology of autoimmune thrombocytopenic purpura. Blood Rev. 2002; 16: 9-12.
19. Kuwana M, Kaburaki J, Ikeda Y. Autoreactive T cells to platelet GPIIb-IIIa in immune thrombocytopenic purpura. Role in production of anti-platelet autoantibody. J. Clin. Invest. 1998; 102: 1393-1402.
20. Kuwana M, Kaburaki J, Kitasato H, et al. Immunodomi-nant epitopes on glycoprotein IIb-IIIa recognized by autoreactive
T cells in patients with immune thrombocytopenic purpura. Blood. 2001; 98: 130-139.
21. Zhou B, Zhao H,Yang RC et al. Multi-dysfunctional pathophysiology in ITP. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2005; 54: 107-116.
22. Semple JW, Milev Y, Cosgrave D et al. Differences in serum cytokine levels in acute and chronic autoimmune thrombocy-topenic purpura: relationship to platelet phenotype and antiplate-let T-cell reactivity. Blood. 1996; 87: 4245-4254.
23. Olsson B, Andersson PO,J ernas M et al. T-cell-mediated cytotoxicity toward platelets in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Nature Med. 2003; 9: 1123 -1124.
24. Gruel Y, Boizard B, Daffos F et al. Determination of platelet antigens and glycoproteins in the human fetus. Blood. 1986; 68: 488-492.
25. Filion MC, Proulx C, Bradley AJ et al. Presence in peripheral blood of healthy individuals of autoreactive T cells to a membrane antigen present on bone marrow-derived cells. Blood. 1996; 88: 2144-2150.
26. Liu B, Zhao H, Poon MC et al. Abnormality of CD4(+) CD25(+) regulatory T cells i n idiopathic thrombocytopenic purpura. Eur. J. Haematol. 2007; 78: 139-143.
27. Olsson B, Andersson PO, Jacobsson S et al. Disturbed ap-optosis of T-cells in patients with active idiopathict hrombocyto-penic purpura. Thromb Haemost. 2005; 93: 139-144.
28. Takai T. Roles of Fc-receptors in autoimmunity. Nat. Rev. Immunol. 2002; 2: 580-592.
29. Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic pur-pura.N. Engl. J. Med. 2002; 346: 995-1008.
30. Stasi R, Evangelista ML, Stipa L et al. Idiopathic throm-bocytopenic purpura: current concepts in pathophysiology and management. Thrombosis and Haemostasis. 2008; 99 (1): 4-13.
31. Hermann A, Rauch BH, Braun M et al. Platelet CD40 ligand (CD40L)-subcellular localization, regulation of expression, and inhibition by clopidogrel. Platelets. 2001; 12: 74-82.
32. Solanilla A, Pasquet JM, Viallard JF et al. Platelet-associated CD154 in immune thrombocytopenic purpura. Blood. 2005; 105: 215 -218.
33. Kuwana M, Okazaki Y, Kaburaki J et al. Spleen is a primary site for activation of platelet-reactive T and B cells in patients with immune thrombocytopenic purpura. J. Immunol. 2002; 168: 3675-3682.
34. Louwes H, Zeinali Lathori OA, Vellenga E et al. Platelet kinetic studies in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Am. J. Med. 1999; 106: 430-434.
35. Webster ML, Sayeh E, Crow M et al. Relative efficacy of intravenous immunoglobulin G in ameliorating thrombocytopenia induced by antiplatelet GPIIbIIIa versus GPIbalpha antibodies. Blood. 2006; 108: 943-946.
36. Go RS, Johnston KL, Bruden KC. The association between platelet autoantibody specificity and response to intravenous im-munoglobulin G in the treatment of patients with immune throm-bocytopenia. Haematologica. 2007; 92: 283-284.
37. Chang M, Nakagawa PA, Williams SA et al. Immune thrombocytopenic purpura (ITP) plasma and purified ITP monoclonal autoantibodies inhibit megakaryocytopoiesis in vitro. Blood. 2003; 102: 887-895.
38. Takahashi R, Sekine N, Nakatake T. Influence of monoclonal antiplatelet glycoprotein antibodies on in vitro human meg-akaryocyte colony formation and proplatelet formation. Blood. 1999; 93: 1951-1958.
39. Portielje JE, Westendorp RG, Kluin-Nelemans HC et al. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocyto-penic purpura. Blood. 2001; 97: 2549-2554.
40. Stasi R, Provan D. Management of immune thrombocyto-penic purpura in adults. Mayo Clinic. Proc. 2004; 79: 504-522.
41. Cines DB, Bussel JB. How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Blood. 2005; 106: 2244-2251.
42. George JN. Management of patients with refractory immune thrombocytopenic purpura. J. Thromb. Haemost. 2006; 4: 1664-1672.
43. Bussel J. Treatment of immune thrombocytopenic purpura in adults. Sem. Hematol. 2006; 43: S3 -10.
44. Cheng Y, Wong RS, Soo YO et al. Initial treatment of immune thrombocytopenic purpura with high-dose dexamethasone.
N. Engl. J. Med. 2003; 349: 831-836.
45. Mazzucconi MG, Fazi P, Bernasconi S et al. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA experience. Blood. 2007; 109: 1401-1407.
46. Lazarus AH, Crow AR. Mechanism of action of IVIG and anti-D in ITP. Transfus. Apher. Sci. 2003; 28: 249-255.
47. Godeau B, Lesage S, Divine M et al. Treatment of adult chronic autoimmune thrombocytopenic purpura with repeated high-dose intravenous immunoglobulin. Blood. 1993; 82: 14151421.
48. Scaradavou A, Woo B, Woloski BM et al. Intravenous anti-D treatment of immune thrombocytopenic purpura: experience in 272 patients. Blood. 1997; 89: 2689-2700.
49. Newman GC, Novoa MV, Fodero EM et al. A dose of 75 microg/kg/d of i.v.anti-D increases the platelet count more rapidly and for a longer period of time than 50 microg/kg/d in adults with immune thrombocytopenic purpura. Br. J. Haematol. 2001; 112: 1076-1078.
50. Meyer O, Kiesewetter H, Hermsen M et al. Replacement of intravenous administration of anti-D by subcutaneous administration in patients with autoimmune thrombocytopenia. Ped. Blood Cancer. 2006; 47: 721-722.
51. Cooper N, Woloski BM, Fodero EM et al. Does treatment with intermittent infusions of intravenous anti-D allow a proportion of adults with recently diagnosed immune thrombocytopenic purpura to avoid splenectomy? Blood. 2002; 99: 1922-1927.
52. Kattamis AC, Shankar S, Cohen AR. Neurologic complications of treatment of childhood acute immune thrombocytopenic purpura with intravenously administered immunoglobulin G. J. Pediatr. 1997; 130: 281-283.
53. Katz U, Achiron A, Sherer Y et al. Safety of intravenous immunoglobulin (IVIG) therapy. Autoimmunity Rev. 2007; 6: 257-259.
54. Gaines AR. Disseminated intravascular coagulation associated with acute hemoglobinemia or hemoglobinuria following Rh(0)(D) immune globulin intravenous administration for immune thrombocytopenic purpura. Blood. 2005; 106: 1532-1537.
55. British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task Force. Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. Br. J. Haematol. 2003; 120: 574-596.
56. Carr JM, Kruskall MS, Kaye JA et al. Efficacy of platelet transfusions in immune thrombocytopenia. Am. J. Med. 1986; 80: 1051-1054.
57. Culic S. Recombinant factor VIIa for refractive haemorrhage in autoimmune idiopathic thrombocytopenic purpura. Br. J. Haematol. 2003; 120: 909-910.
58. Barnes C, Blanchette V, Canning P et al. Recombinant FVIIa in the management of intracerebral haemorrhage in severe thrombocytopenia unresponsive to platelet-enhancing treatment. Transfus. Med. 2005; 15: 145-150.
59. Busani S, Marietta M, Pasetto A et al. Use of recombinant factor VIIa in a thrombocytopenic patient with spontaneous in-tracerebral haemorrhage. Thromb. Haemost. 2005; 93: 381-382.
60. Savani BN, Dunbar CE, Rick ME. Combination therapy with rFVIIa and platelets for hemorrhage in patients with severe thrombocytopenia and alloimmunization. Am. J. Hematol. 2006; 81: 218-219.
61. Wrobel G, Dobaczewski G, Patkowski D et al. Experiences with recombinant activated factor VII in the treatment of severe refractory thrombocytopenia. Ped. Blood Cancer. 2006; 47: 729-730.
62. Петров В.Ю., Сосков Г.И., Плахута Т.Г. и др. Особенности терапии маточных кровотечений у девочек с геморрагическими заболеваниями. Сб. тезисов IX Национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2002: 345.
63. Вдовин В.В., Свирин П.В., Петров В.Ю. и др. Опыт применения рекомбинантного фактора VII-НовоСэвен у детей с патологией гемостаза. Сб.: Клиническое применение рекомби-нантного VII активированного фактора свертывания крови. Материалы IV рабочего совещания руководителей федеральных, окружных и региональных центров и отделений детской гематологии и онкологии России. М.: МАКС Пресс, 2003: 17-18.
64. Kojouri К, Vesely SK,Terrell DR et al. Splenectomyf or adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood. 2004; 104: 2623-2634.
65. N a jean Y, Rain JD, Billot ey C. The site of destruction of autologous 111 In-labelled platelets and the efficiency of splenectomy in children and adults with idiopathic thrombocytopenic purpura: a study of 578 patients with 268 splenectomies. Br. J. Haematol. 1997; 97: 547-550.
66. Поддубньш И.В., Толстое K.H., Исаев АЛ, и др. Лапароскопическая спленектомия у детей. Хирургия. 2007; 6: 69-76.
67. Schilling RF. Estimating the risk for sepsis after splenectomy in hereditary spherocytosis. Ann. Intern. Med. 1995; 122: 187-188.
68. Davi.es JM, Barnes R, Milligan D. Update of guidelines for the prevention and treatment of infection in patients with an absent or dysfunctional spleen. Clin. Med. 2002; 2: 440-443.
69. Stasi R, Stipa E, Masi M et al. Long-term observation of 208 adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Am. J. Med. 1995; 98: 436-442.
70. Stasi R, PaganoA, Stipa E et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2001; 98: 952-957.
71. Stasi R, Del Poeta G, Stipa E et al. Responseto B-cell depleting therapy with rituximab reverts the abnormalities of T cell subsets in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2007; 110: 2614-2616.
72 .Arnold DM, Dentali F, Crowther MA et al. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann. Intern. Med. 2007; 146: 25-33.
73. Godeau B, Fain O, Porcher R et al. Rituximab is an alternative to splenectomy in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura: results of a multicenter prospective phase 2
Study. Blood. 2006; 108: 478.
74. Chang M, Qian JX, Lee SM et al. Tissue uptake of circulating thrombopoietin is increased in immune-mediated compared with irradiated thrombocytopenic mice. Blood. 1999; 93: 2515-2524.
75. Kosugi S, Kurata Y, Tom iyamaY et al. Circulating thrombopoietin level in chronic immune thrombocytopenic purpura. Br. J. Haematol. 1996; 93: 704-706.
76. Porcelijn L, Folman CC, Bossers B et al. The diagnostic value of thrombopoietin level measurementsin thrombocytopenia. Thromb. Haemost. 1998; 79: 1101-1105.
77. Kuter DJ. New thrombopoietic growth factors. Blood. 2007; 109: 4607-4616.
78. Li J, Yang C, Xia Y et al. Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin. Blood. 2001; 98: 3241-3248.
79. Bussel JB, Kuter DJ, George JN et al. AMG531, a throm-bopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 1672-1681.
80. Newland A, Caulier MT, Kappers-Klunne M et al. An open-label, unit dose-finding study of AMG531, a novel throm-bopoiesis-stimulating peptibody, in pa-tients with immune thrombocytopenic purpura. Br. J. Haematol. 2006; 135: 547-553.
81. KuterD, Bussel JB, George J et al. Long-term dosing of AMG 531 in thrombocytopenic patients with immune thrombocytopenic purpura: 48-week update. Blood. 2006; 108: 476.
82. Bussel JB, Cheng G, Saleh M et al. Analysis of bleeding in patients with immune thrombocytopenic purpura (ITP): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of eltrombopag, an oral platelet growth factor. Blood. 2006; 108: 475.
83. Bussel J, Provan A, Shamsi T et al. Eltrombopag raises platelet count and reduces bleeding compared with placebo during short-term treatment in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a phase III study. Haematologica. 2007; 92 (1): 1814.
