CC BY
18
« Современные представления о клинических,
морфологических и молекулярно-биологических предикторах чувствительности рака молочной железы к химиотерапии
CV CV
us
И
ш и
X ш
и
Е.Ю. Зубарева, М.А. Сеньчукова
ГБУЗ «Оренбургский областной клинический онкологический диспансер»; Россия, 460021 Оренбург, проспект Гагарина, 11; ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 460000 Оренбург, ул. Советская, 6
Контакты: Евгения Юрьевна Зубарева tishkova_evgeniy@mail.ru
В лечении рака молочной железы особое место занимает неоадъювантная химиотерапия, оценка эффективности которой имеет ключевое значение для коррекции проводимой терапии, а также для определения прогноза заболевания. В настоящем обзоре приведены современные данные о физикальных, инструментальных и морфологических методах исследования, используемых для оценки эффективности неоадъювантного лечения. Мы рассмотрели данные об ассоциации различных характеристик развития опухолевого процесса с ответом на неоадъювантную химиотерапию, среди них характеристики пациенток (возраст, статус регионарных лимфатических узлов, лимфоваскулярная инвазия, молекулярно-генетические особенности) и опухоли (размер, гистологический тип, степень дифференцировки, выраженность лимфоидной инфильтрации, молекулярно-биологические и моле-кулярно-генетические особенности). Один из разделов статьи посвящен такому перспективному предиктивному маркеру ответа опухоли на проводимое лечение, как уровень тканевой гипоксии. В данном разделе рассмотрены известные в настоящее время механизмы, которые обеспечивают влияние тканевой гипоксии на чувствительность опухоли к лекарственному лечению. Обсуждены перспективы применения комплексного анализа предиктивных маркеров эффективности химиотерапевтического лечения.
Ключевые слова: рак молочной железы, неоадъювантная химиотерапия, предиктивный маркер, тканевая гипоксия, индуцированный гипоксией фактор, ангиогенез, эпителиально-мезенхимальный переход
Для цитирования: Зубарева Е.Ю., Сеньчукова М.А. Современные представления о клинических, морфологических и молекулярно-биологических предикторах чувствительности рака молочной железы к химиотерапии. Успехи молекулярной онкологии 2020;7(2): 20-8.
DOI: 10.17650/2313-805X-2020-7-2-20-28
The modern views of the clinical, morphological and molecular biological predictors of breast cancer sensitivity to chemotherapy
E.Yu. Zubareva, M.A. Sen'chukova
Orenburg Regional Clinical Oncology Dispensary; 11 Prospekt Gagarina, Orenburg 460021, Russia; Orenburg State Medical University, Ministry of Health of Russia; 6 Sovetskaya St., Orenburg 460000, Russia
In the treatment of breast cancer, the neoadjuvant chemotherapy is vitally important and the evaluation of its effectiveness is crucial for determining the further therapy treatment, as well as the prognosis of the disease. This review provides current data of the physical, instrumental, morphological, molecular biology and genetics analysis used for the estimation of the neoadjuvant treatment effectiveness. Thus, review discusses the data concerning association of the disease peculiarities with the efficient therapeutic response to neoadjuvant chemotherapy including characteristics of patients (age, status of regional lymph nodes, presence of the lymphovascular invasion) and tumors (size, histo-logical type, degree of differentiation, severity of the lymphoid tumor infiltration, molecular biological and genetic peculiarities). Particular attention is paid to such a promising predictive marker of the breast cancer response to chemotherapy as the level of tissue hypoxia. This section discusses the currently known mechanisms that might enable the effect of tissue hypoxia on the sensitivity of the tumor to drug treatment. The prospects for the use of a comprehensive analysis of predictive markers of the effectiveness of chemotherapeutic treatment are discussed.
Key words: breast cancer, neoadjuvant chemotherapy, predictive marker, tissue hypoxia, hypoxia-inducible factor, angiogenesis, epithelialmesenchymal transformation
For citation: Zubareva E. Yu., Sen'chukova M.A. The modern views of the clinical, morphological and molecular biological predictors of breast cancer sensitivity to chemotherapy. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2020;7(2):20—8. (In Russ.).
Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место возрастную группу от 30 до 69 лет [1]. В России на фо-в структуре заболеваемости среди женского населения. не снижения уровня смертности от этой патологии Максимальная заболеваемость РМЖ приходится на (на 19,25 % за 10 лет) отмечается неуклонный рост
заболеваемости РМЖ (на 22,15 % за 10 лет) [2]. Важно отметить, что лечение этой патологии у пациенток с агрессивными биологическими характеристиками карцином предполагает многократные курсы дорогостоящей лекарственной терапии даже на ранних стадиях заболевания [3, 4]. Согласно результатам проведенных исследований социально-экономическое бремя РМЖ в 2014 г. составило 34,76 млрд руб., что превышает данный показатель при раке почки, яичников, предстательной железы, легкого и меланомы вместе взятых [5, 6]. С учетом того, что большая часть экономических затрат на лечение РМЖ приходится на химиотерапию, определение чувствительности опухоли к используемым лекарственным препаратам имеет принципиальное значение. Более того, важность поиска предиктивных маркеров ответа опухоли на проводимую терапию обусловлена еще и тем, что неэффективное лечение — не только необоснованные экономические затраты, но и отрицательное влияние на здоровье пациенток.
Среди методов лекарственного лечения РМЖ нео-адъювантная химиотерапия (НАХТ) занимает особое место. В настоящее время установлены следующие показания к проведению НАХТ: местно-распростра-ненный РМЖ (стадии Т0-4Ш-3М0, Т4ШМ0), в том числе инфильтративно-отечная форма; инвазивный первично-операбельный РМЖ (Т2ШМ0, Т2ШМ0, ТЗ^МО, ТЗШМО) с тройным негативным фенотипом или HER2-положительным статусом, а также лю-минальный В тип рака высокого риска высокий уровень Ю-67) [7]. Основные цели НАХТ — подавление активного опухолевого процесса, уменьшение размера опухоли, что дает возможность выполнить радикальную операцию и увеличить долю органосо-храняющего лечения, а также достижение полного лекарственного патоморфоза, который является маркером благоприятного прогноза заболевания [4].
При этом оценка эффективности лечения имеет ключевое значение для выбора тактики последующей терапии и определения прогноза заболевания. Эффективность химиотерапевтического лечения определяют с использованием физикальных, инструментальных и морфологических методов исследования.
К клиническим методам относят оценку динамики размера опухоли, числа и размеров метастатически измененных регионарных лимфатических узлов. Морфологические методы оценки эффективности проводимой НАХТ позволяют выявить некробиотические изменения в опухоли на клеточном и тканевом уровнях, которые проявляются образованием полей некроза, формированием очагов фиброза и склероза, дистрофией, апоптозом клеток [8].
Следует отметить, что инструментальные методы являются наиболее объективными в плане оценки размера опухоли после лечения [9]. Однако клиническая оценка размера опухоли совпадает с морфологической оценкой только в 19 % случаев, в 56 % наблюдений
размер остаточной опухоли преувеличен, а в 25 % — преуменьшен [8]. В связи с этим, для оценки эффективности лекарственной терапии РМЖ в настоящее время в стандарты морфологического исследования операционного материала включено определение степени терапевтического патоморфоза опухоли [4]. Для этого наиболее часто используется классификация Г.А. Лавниковой, которая соответствует современной международной практике [10]. Согласно данной классификации выделяют 4 степени терапевтического па-томорфоза опухоли: при I степени сохранено более 50 % опухолевой ткани, при II — 20—50 %, при III — до 20 % в виде отдельных очагов, при IV степени полностью отсутствует ткань опухоли. Оптимальным результатом НАХТ является достижение IV степени лечебного патоморфоза или полный регресс (pathologic Complete Response, pCR) первичной опухоли и регионарных метастазов.
Эффективность проводимого лечения и, следовательно, степень выраженности терапевтического па-томорфоза опухоли зависят от различных факторов, которые можно разделить на клинические (возраст пациентки, размер опухолевого узла, статус регионарных лимфатических узлов), морфологические (степень злокачественности опухоли, гистологический подтип, наличие лимфоваскулярной инвазии, выраженность лимфоидной инфильтрации опухоли), молекулярно-биологические (уровень экспрессии прогестероновых и эстрогеновых рецепторов, рецепторов к эпидермаль-ному фактору роста (HER2), уровень экспрессии Ki-67, степень выраженности тканевой гипоксии в опухоли, интенсивности ангиогенеза, уровня эпителиально-ме-зенхимального перехода и др.) и генетические (наличие мутаций в генах BRCA1/2, TP53, MYC, PIK3CA и др.).
Анализ опубликованных данных исследований относительно ассоциации эффективности лекарственной терапии с вышеперечисленными факторами показал следующие результаты.
Возраст. В ряде работ отмечено, что эффективность проводимой терапии зависит от возраста пациенток на момент постановки диагноза. У молодых пациенток опухоли отличаются более агрессивными характеристиками, в то же время их реакция на химиотерапию преимущественно более выраженная [11—13]. Так, показатель pCR был значительно выше у молодых пациенток по сравнению с таковым в других возрастных группах: 20,9 % при возрасте <40 лет, 17,7 % при возрасте 40—49 лет, 13,7 % при возрасте >50 лет (р <0,001). Однако это различие касалось только тройного негативного, люминального А и В HER2-негативного РМЖ [11]. Интересно, что в другом исследовании в группе пациенток старше 65 лет при HER2-негатив-ном РМЖ было отмечено значительное снижение pCR, тогда как при HER2-позитивном РМЖ показатели pCR были высокими, а при люминальном В HER2-TO-зитивном РМЖ даже выше, чем у более молодых пациенток [12]. В то же время О.А. Павликова и соавт.
CV а CV
CV
us
и ш U
ж ш
и
CV а CV
CV
US
и ш U
ж ш
U
не выявили достоверных корреляций возраста пациентки со степенью рСЯ [14].
Размер опухоли. Данные о связи лечебного пато-морфоза с размером первичной опухоли также довольно противоречивы. В ряде исследований отмечено, что вероятность рСЯ значительно ниже при больших опухолях [15—17]. Так, при размере опухоли <2 см рСЯ был достигнут в 50 % случаев, при размере 2—5 см — в 38 %, при размере >5 см — только в 18 % [15]. В то же время в исследовании О.А. Павликовой и соавт. связи степени лечебного патоморфоза РМЖ с размером опухоли не установлено [14].
Статус регионарных лимфатических узлов. В ряде исследований отмечена положительная корреляция статуса регионарных лимфатических узлов со степенью лечебного патоморфоза опухоли [15, 18]. Наличие метастазов было значимым предиктивным фактором, свидетельствующем о чувствительности опухоли к проводимой НАХТ. Однако, как и в случае с возрастом и размером первичной опухоли, в работе О. А. Павликовой и соавт. связи степени лечебного патоморфоза РМЖ со статусом регионарных лимфатических узлов не выявлено [14].
Гистологический тип опухоли. В большинстве исследований показано, что при инфильтративном протоко-вом раке отмечена наибольшая вероятность достижения рСЯ (до 15 %). Дольковый рак часто ассоциирован с люминальным А типом опухолей, для которого характерна низкая частота достижения рСЯ (0—3 %). При папиллярном и слизистом раке полных морфологических регрессий не отмечено [12, 15, 17]. Однако в исследовании О.А. Павликовой и соавт. не выявлено корреляции степени терапевтического патоморфоза с гистологической структурой опухоли [14].
Степень дифференцировки опухоли. В большинстве исследований было установлено, что чем ниже степень дифференцировки опухоли, тем выше вероятность достижения рСЯ [14, 19]. О.А. Павликова и соавт. приводят данные о том, что максимальная частота достижения рСЯ была характерна для пациенток с низко-дифференцированными карциномами — 45,8 %, в то время как при опухолях G2 частота рСЯ составила 25,4 %, а у пациенток с высокодифференцированны-ми карциномами ^^ не выявлено ни одного случая достижения рСЯ (р = 0,012). [14]. Работ с противоположными результатами не найдено.
Лимфоваскулярная инвазия. В ряде исследований показано, что наличие лимфоваскулярной инвазии ассоциируется с химиорезистентностью РМЖ [13, 17]. Так, Р. Sasanpour и соавт. провели ретроспективный анализ данных пациенток с РМЖ, получивших НАХТ в период с апреля 2012 г. по сентябрь 2016 г. Всего в исследование включены 207 случаев. Авторы отметили, что сочетание лимфоваскулярной инвазии и положительного гормонального статуса ассоциировалось с более слабым ответом на НАХТ [13]. Связь выраженной лимфоваскулярной инвазии с химиорезистентностью
РМЖ также была отмечена T. Uematsu и соавт. (p = 0,003) [17]. Возможно, химиорезистентность РМЖ при наличии лимфоваскулярной инвазии объясняется активацией механизмов эпителиально-мезенхимального перехода с приобретением опухолевыми клетками фенотипа стволовых, которые, как известно, отличаются низкой чувствительностью к химио- и лучевой терапии [20—22].
Выраженность лимфоидной инфильтрации опухоли. При тройном негативном и HER2-позитивном РМЖ высокий уровень инфильтрации опухоли лимфоцитами ассоциирован с pCR [23]. Авторы полагают, что данные подтипы РМЖ связаны с более высоким уровнем мутагенеза, что обеспечивает увеличение числа опухолевых антигенов, способных таким образом создавать более высокий эндогенный иммунный ответ и, следовательно, резорбцию опухоли в процессе лечения. Они считают, что именно эта особенность тройного негативного и HER2-позитивного РМЖ может быть использована для разработки препаратов для иммунотерапии. Более высокий процент pCR при высоком уровне опухолеинфильтрирующих лимфоцитов и HER2-позитивном РМЖ был отмечен и другими исследователями [16, 24, 25]. Более того, в ряде исследований показано, что высокий уровень инфильтрации опухоли лимфоцитами коррелирует не только с pCR, но и с увеличением общей и безрецидивной выживаемости пациенток с РМЖ [16, 23].
Молекулярно-биологические подтипы РМЖ. Пре-диктивная значимость молекулярно-биологического подтипа РМЖ для выбора оптимальной тактики лечения РМЖ в настоящее время не вызывает сомнений. Считается, что наиболее чувствительным к химиотерапии является HER2-позитивный тип РМЖ, тогда как люминальный А тип наиболее резистентен к химиотерапии. Так, в исследовании R.V. Dave и соавт. частота pCR при люминальном А типе РМЖ составила около 6 %, при люминальном B/HER2-негативном — 21 %, при люминальном B/HER2-позитивном — 35 %, при HER2-позитивном — 72 %, при тройном негативном — 32 % (p <0,001) [19]. Аналогичные данные были получены и другими авторами [14, 18, 26, 27]. О.А. Павли-кова и соавт. в своем исследовании отмечают, что в группе пациенток с люминальным А типом РМЖ не зарегистрировано ни одного случая достижения pCR после проводимой НАХТ. Низкая частота pCR (10,7 %) отмечена и при люминальном В HER2-негативном подтипе опухоли. Наибольшая частота достижения pCR зарегистрирована в группе пациенток с НЕЯ2-пози-тивным РМЖ (50 %). При люминальном В НЕЯ2-по-зитивном подтипе и тройном негативном РМЖ частота pCR составила 38,1 и 34,5 % соответственно [14]. В более ранних публикациях также приводятся данные о том, что отсутствие стероидных рецепторов в опухоли и гиперэкспрессия HER2 являются предикторами хорошего ответа на проводимую химиотерапию и коррелируют с высокой частотой полных морфологических
ответов как в первичной опухоли, так и в лимфатических узлах [15, 28].
Для тройного негативного РМЖ характерны отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и HER2, агрессивное течение, раннее метастази-рование и плохие отдаленные результаты лечения. Несмотря на высокий процент pCR в ответ на НАХТ, при тройном негативном РМЖ наблюдаются самые низкие показатели общей и безрецидивной выживаемости [29]. Однако следует отметить, что в последнее десятилетие стали появляться данные о гетерогенности тройного негативного РМЖ и возможности применения таргетных препаратов для лечения пациенток этой группы. На основании результатов молекулярно-генетических исследований выделено несколько подтипов тройного негативного РМЖ, отличающихся как по прогнозу, так и по чувствительности к лекарственной терапии. Так, M.D. Burstein и соавт. классифицировали тройной негативный РМЖ на 4 подтипа: люминальный андроген-рецепторный (LAR), мезен-химальный (MES), базальноподобный иммуносупрес-сированный (BLIS) и базальноподобный иммуноакти-вированный (BLIA). Было установлено, что наихудшим прогнозом по показателям беспрогрессивной и безрецидивной выживаемости характеризуется подтип BLIS, наилучшим - BLIA [30].
Другая классификация тройного негативного РМЖ предложена B.D. Lehmann и соавт. Исследователи определили У подтипов тройного негативного РМЖ: базальноподобные 1 и 2 (BL1/2), иммуномоду-лирующий (IM), мезенхимальный (М), мезенхималь-ноподобный (MSL), люминальный андроген-рецеп-торный (LAR) и неклассифицируемый (UNS) [31]. Установлено, что наиболее чувствителен к химиотерапии подтип BL1 (52 % pCR), в то время как подтипы BL2 и LAR являются химиорезистентными (0 и 10 % pCR соответственно) [32]. В исследовании in vitro на модели клеточных линий показано, что клетки подтипов BL1 и BL2 хорошо отвечают на лечение цисплатином и ингибиторами фактора роста (EGFR), подтипов M и MSL — ингибиторами PI3K/mTОR и Scr, а подтипов LAR — антагонистами андрогеновых рецепторов [33].
Индекс пролиферативной активности опухолевых клеток. Достаточно большое число исследований касается предикторной роли маркера клеточной пролиферации Ki-67. T. YOshioka и соавт. привели результаты ретроспективного исследования, в которое были включены 64 пациентки с различными молекулярно-биологическими подтипами РМЖ, получавшие НАХТ. Авторы отметили, что частота pCR была значительно выше при люминальном B типе, по сравнению с лю-минальным A типом. Опухоли с высокой экспрессией Ki-67 более эффективно реагировали на НАХТ [26]. Подобные результаты были получены Q.X. Tan и со-авт., которые привели результаты ретроспективного исследования 138 пациенток с нелюминальными подтипами РМЖ [34]. Они отметили, что при опухолях
с высоким уровнем Ki-67 чаще наблюдается pCR. Уровень экспрессии Ki-67 положительно коррелировал со статусом HER2, размером опухоли, наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах, лимфова-скулярной инвазии и степенью злокачественности опухоли.
Мутации в генах BBCA1/2. Гены BRCA1/2 относятся к группе генов-супрессоров, вовлеченных в процесс гомологичной репарации двунитевых разрывов ДНК. Наличие клинически значимых мутаций в гене BRCA1 или BRCA2 вызывает потерю функции белков, кодируемых этими генами, в результате чего нарушается основной механизм репарации двунитевых разрывов ДНК [35, 36]. В настоящее время имеются данные об особом спектре химиочувствительности наследственного РМЖ. BRCAl-ассоциированный РМЖ характеризуется резистентностью к препаратам из группы таксанов («золотому стандарту» терапии РМЖ), но в то же время показывает выраженный регресс при лечении цисплатином [37, 38]. Этот эффект связан с полной инактивацией гена BRCA1, которая приводит к дефекту гомологичной рекомбинации. BRCAl-дефицитные клетки становятся очень чувствительными к препаратам, вызывающим одно- и двунитевые разрывы ДНК, в частности к цисплатину [35]. Во многих исследованиях показано увеличение частоты pCR при добавлении платины к схемам НАХТ у пациенток с тройным негативным РМЖ, ассоциированным с BRCA-мутаци-ей [39—42]. В ряде рандомизированных исследований также отмечено, что у пациенток с I—III стадиями тройного негативного РМЖ добавление карбоплатина к НАХТ на основе антрациклинов или таксана приводило к увеличению частоты pCR с 41 до 54 % [39, 43]. Эти данные позволили включить производные платины в стандарты терапии тройного негативного BRCA-ассоциированного РМЖ [7]. Еще одним перспективным терапевтическим средством являются ингибиторы PARP(поли(АДФ-рибоза)-полимеразы). В модели in vitro показано, что ингибиторы PARP увеличивают частоту нерепарируемых разрывов двухцепочечной ДНК, что приводит к гибели клеток РМЖ у пациенток с BRCA-мутацией [44].
Мутации в гене TP53. Ген TP53 является транскрипционным фактором, регулирующим клеточный цикл и участвующим в запуске репарации ДНК и апоптоза. Изменения TP53, связанные с аберрантной экспрессией, были описаны при всех подтипах РМЖ. Мутации TP53 чаще встречаются при РМЖ без экспрессии рецепторов к стероидным гормонам, чем с их экспрессией [18, 45, 46]. Данные литературы о связи мутации TP53 с вероятностью достижения pCR неоднозначны. L. Yang и соавт. привели данные ретроспективного исследования, в которое были включены 247 пациенток с местно-распространенным РМЖ, получавшие НАХТ (комбинация таксанов и антрацикли-нов). Было отмечено, что в общей группе пациентки с мутацией TP53 имели более высокую вероятность
CV а CV
CV
us
и ш U
X ш
и
CV а CV
CV
US
и ш U
ж ш
и
pCR (р = 0,003) [18]. Аналогично в группе пациенток, получавших комбинацию антрациклинов с циклофос-фамидом (n = 252), частота pCR была достоверно выше при наличии мутации TP53, чем при ее отсутствии (28,6 % против 7,1 %;p <0,001). В этом исследовании мутация TP53 явилась независимым предиктором pCR.
Не все исследователи выявили корреляцию частоты pCR с наличием мутации TP53. Так, по результатам исследования Y. Wang и соавт. среди пациенток, получавших паклитаксел в неоадъювантном режиме (n = 99), значительных различий в частоте pCR между пациентками с мутациями ТР53 или без мутаций не наблюдалось (15,2 % против 11,3 %; p = 0,57) [46]. В исследовании S. Darb-Esfahani и соавт. изучены 450 биопсийных образцов тройного негативного РМЖ и НЕК2-позитивного РМЖ. Пациентки получали НАХТ на основе антрациклинов или таксанов с добавлением карбоплатина или без него, а также с добавлением тра-стузумаба/лапатиниба при НЕЮ-позитивном РМЖ и бевацизумаба при тройном негативном РМЖ. Авторы не выявили связи частоты pCR с наличием мутации TP53, а также с видом мутации как во всей исследуемой группе, так и в молекулярно-биологических подтипах (р >0,05). Согласно полученным данным мутации TP53 не являются предикторным фактором ответа на НАХТ в этих 2 молекулярно-биологических подтипах РМЖ [45].
Мутации гена PIK3CA. Фосфатидилинозит-3 кина-зы (PI3K) — семейство ферментов, контролирующих такие важнейшие функции клетки, как пролиферация, апоптоз, миграция, реорганизация цитоскелета [47]. Выделяют 3 класса PI3K в зависимости от структуры и субстратной специфичности. Для PI3K класса IA доказано участие в канцерогенезе. PI3K класса IA состоит из 2 субъединиц: каталитической р110 и регу-ляторной р85. Ген PIK3CA кодирует каталитическую p110a-субъединицу. Соматические мутации в гене PIK3CA играют значительную роль в патогенезе и прогрессии опухолей [47]. В настоящее время считается, что мутации PIK3CA обнаруживаются у 20—30 % больных РМЖ и чаще встречаются при гормоноположительных и HER2-положительных опухолях [18, 47, 48]. Главными триг-герными точками онкогенных мутаций являются эк-зоны 9 и 20. М. Barbareschi и соавт. сообщили, что мутации, локализованные в экзоне 9, связаны с плохим прогнозом, в то время как мутации, встречающиеся экзоне 20, — с благоприятным [49].
Что касается связи мутации PIK3CA с ответом на проводимую химиотерапию, то согласно результатам многих исследований ее наличие свидетельствует о резистентности опухоли к проводимой терапии. Более того, наличие мутации в гене PIK3CA, обычно ассоциируется с устойчивостью к нескольким противоопухолевым агентам, таким как паклитаксел, тамо-ксифен и трастузумаб [18, 48, 50—52].
Несмотря на то что опухоли с мутированным геном PIK3CA являются менее чувствительными к НАХТ
по сравнению с опухолями «дикого» типа, данные о связи наличия мутации с частотой pCR в различных молекулярно-биологических подгруппах довольно противоречивы [18, 48, 50—52]. Так, в исследовании L. Yang и соавт. связь наличия мутации PIK3CA с pCR была статистически значимой только для НЕИ2-пози-тивного подтипа РМЖ [18]. Аналогичные результаты были получены H. Fan и соавт. Авторы отметили более низкую частоту pCR при наличии мутации PIK3CA только в подгруппе HER2-позитивного РМЖ, хотя различия были статистически недостоверными [51]. В то же время в исследовании S. Goel и соавт. связь мутаций PIK3CA с более низкими показателями pCR была гораздо сильнее в гормонопозитивном НЕИ2-по-зитивном раке (pCR «дикого» типа 24,2 % по сравнению с мутантным pCR 7,6 %;р <0,001), чем в гормон-отрицательных опухолях (pCR «дикого» типа 36,4 % по сравнению с мутантным pCR 27,2 %; р = 0,125) [50]. Некоторые авторы вообще не выявили взаимосвязи между мутациями PIK3CA и чувствительностью опухоли к химиотерапии [53].
Следует также отметить, что мутация гена PIK3CA является одной из причин патологической активации сигнального пути PI3K-Akt-mTOR, связанного с устойчивостью РМЖ к эндокринной терапии [54, 55]. Однако H. Fan и соавт. не обнаружили различий между статусом мутации PIK3CA и реакцией на неоадъювант-ную эндокринную терапию, а V. Guarneri и соавт. вообще показали, что мутация гена PIK3CA может привести к благоприятному объективному ответу на эндокринную терапию [51, 56].
Мутации гена MYC. MYC — многофункциональный онкоген, расположенный на хромосоме человека 8q24.21. Его амплификация и сверхэкспрессия описаны при многих типах рака человека, включая рак яичников, пищевода, нейробластому, саркому, рак легких и РМЖ [57]. При РМЖ амплификация MYC была выявлена в 30—50 % случаев опухолей высокой степени злокачественности [58, 59]. Так, C.B. L. Pereira и соавт. отметили, что экспрессия MYC достоверно чаще встречалась при люминальном В типе и НЕЮ-позитивном РМЖ по сравнению с люминальным А типом (р <0,05) [58]. В исследовании T.J. Naab и соавт. амплификация MYC также была связана со статусом HER2 (р = 0,01) и размером опухоли (р = 0,01) [59].
Данные о связи мутаций в гене MYC с резистентностью РМЖ к химиотерапии и эндокринной терапии довольно противоречивы. Большинство исследователей относят опухоли с мутациями в гене MYC к химио- и гормонорезистентным, независимо от мо-лекулярно-биологического подтипа [58, 60, 61]. Однако в других исследованиях частота pCR зависела от молекулярно-биологического подтипа опухоли [18, 62]. Так, в HER2-позитивных опухолях амплификация MYC была связана с более низкими показателями рCR (р = 0,020), тогда как в люминальных В НЕЮ-нега-тивных опухолях — с более высокими показателями
pCR (р = 0,028). Для тройного негативного РМЖ и люминального В НЕЮ-позитивного подтипа генетические изменения не имели статистически значимой связи с pCR [18].
Таким образом, при РМЖ были широко исследованы многочисленные биомаркеры ответа на НАХТ. Лекарственная устойчивость распространена при всех типах РМЖ и ее прогноз до сих пор остается нерешенной клинической проблемой. Следовательно, по-прежнему необходим поиск маркеров, которые помогут индивидуализировать подходы к лечению РМЖ.
В настоящее время одним из перспективных маркеров ответа опухоли на проводимое лечение рассматривается уровень тканевой гипоксии. Тканевая гипоксия является типовым патологическим процессом, который играет индуцирующую роль в патогенезе опухолевого роста. В результате снижения внутриклеточного напряжения кислорода развиваются сначала функциональные, а затем структурные изменения в ткани опухоли. Уменьшение диффузии кислорода из окружающих тканей сначала сдерживает рост опухоли, но с течением времени условия гипоксии стимулируют неоангиогенез и, следовательно, способствуют росту и метастазированию опухоли [63]. Установлено, что в опухоли >2 мм в диаметре уже отмечается рост собственных сосудов. Эти эффекты реализуются через специфический регуляторный белок — гипоксией индуцированный фактор 1а (HIF-1a), который активирует транскрипцию множества факторов роста и цито-кинов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), стромальный фактор роста (SDF1), ангиопо-этин 2, Snail, Е-кадгерин, виментин, матричные ме-таллопротеиназы, фактор стволовых клеток (SCF), также известный как kit ligand [64—66]. Указанные цитокины участвуют в регуляции ангиогенеза, эпите-лиально-мезенхимального перехода и иммунологической толерантности.
Что касается влияния гипоксии на чувствительность РМЖ к химиотерапии, то следует отметить, что этот вопрос наиболее детально изучался in vitro. Так, на клеточных культурах было показано, что гипоксия приводит к развитию химиорезистентности клеток РМЖ [67—69]. Эти данные подтверждены в ряде клинических исследований. В частности, было отмечено, что у пациенток с экспрессией HIF-1a достоверно реже наблюдается полный патологический ответ опухоли на НАХТ, чем у пациенток без экспрессии [70—72].
Кроме этого, М. Pаdш и соавт. было установлено, что под действием гипоксии происходят потеря эстро-геновых рецепторов на поверхности опухолевых клеток и, как следствие, развитие гормонорезистентности РМЖ [73].
Полагают, что развитие химио- и радиорезистентности в условиях гипоксии связано с тем, что в этих условиях клетки РМЖ могут приобретать фенотип стволовых клеток, отличительной чертой которых является низкая чувствительность к лучевой и лекарственной терапии [20—22]. Однако в ряде исследований высокий уровень НШ-1а был обнаружен в биопсиях первичных G2-3 опухолей молочной железы, а также при инвазивном HER2-позитивном РМЖ, характеризующимся высокой степенью агрессивности и худшим прогнозом [74]. Таким образом, с одной стороны, низ-кодифференцированные и HER2-позитивные опухоли более чувствительны к химиотерапии [14, 19, 26, 27], с другой, согласно данным А. Badowska-Kozakie-wicz и соавт. [74] в этих опухолях чаще наблюдается высокий уровень экспрессии НШ-1а, т. е. маркера, связанного с химио- и радиорезистентностью [70—72]. Возможно, данное противоречие свидетельствует о том, что роль гипоксии в развитии резистентности опухоли к лекарственной и лучевой терапии недостаточно исследована.
Таким образом, несмотря на определенные успехи в изучении факторов, связанных с чувствительностью РМЖ к химио- и лучевой терапии, остается много неразрешенных вопросов, связанных, в первую очередь, с противоречивостью полученных результатов и отсутствием надежных предиктивных маркеров индивидуального ответа опухоли на проводимую терапию. Актуальность научных изысканий в данном направлении несомненна, так как они будут способствовать не только решению проблемы индивидуализации лечения пациенток с РМЖ, но и повышению его эффективности за счет выявления ключевых механизмов, связанных с развитием химио- и радиорезистентности злокачественных новообразований и, следовательно, с возможностью влиять на эти механизмы. Полагаем, что дальнейшее комплексное изучение предиктивной значимости мутаций различных регуляторных генов, а также маркеров гипоксии, ангиогенеза, эпителиаль-но-мезенхимального перехода и иммунологической толерантности может способствовать решению данной проблемы.
CV а CV
CV
us
и ш U
X ш
и
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал
ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2018(morbidity and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Sta-rinskiy, G.V. Petrova. Moscow:
MNIOI im. P.A. Gertsen - filial FGBU "NMITS radiologii" Minzdrava Rossii, 2019. 250 p. (In Russ.)]. 2. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. Под ред.
CV а CV
CV
us
и ш U
ж ш
и
А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. 236 с. [State of oncological care in Russia in 2018. Eds.: AD. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMITS radiologii" Minzdrava Rossii, 2019. 236 p. (In Russ.)].
3. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев Р.М. и др. Неоадъювантное лечение рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы 2014;(2):30—6. [Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Paltuev R.M. et al. Neoadjuvant treatment for breast cancer. Opu-kholi zhenskoy reproduktivnoi sistemy = Tumors of Female Reproductive System 2014;(2):30—6. (In Russ.)].
4. Колядина И.В., Поддубная И.В., Пав-ликова О.А. и др. Эволюция неоадъю-вантного подхода при первично-операбельном раке молочной железы
в последнюю декаду: модный тренд или реальная клиническая практика? Современная онкология 2017;19(1):9—16. [Kolyadina I.V., Poddubnaya I.V., Pavlikova O.A. et al. The evolution of neoadjuvant approach in primary operable breast cancer last decade: modern trend or a real clinical practice? Sovremennaya onkologiya = Modern Oncology 2017;19(1):9—16. (In Russ.)].
5. Игнатьева В.И., Грецова О.П., Стенина М.Б. и др. Социально-экономическое бремя рака молочной железы в РФ. Медицинские технологии. Оценка и выбор 2016;4(26):32—49. [Ignatyeva V.I., Gretsova O.P., Stenina M.B. et al. Social and economic burden of breast cancer in the Russian Federation. Medical technologies. Otsenka i vybor = Assessment and Choice 2016;4(26):32—49. (In Russ.)].
6. Авксентьева М.В., Горкавенко Ф.В., Никитина А.В. и др. Оценка социально-экономического бремени рака легкого в Российской Федерации. Медицинские технологии. Оценка
и выбор 2018;4(34):63—75. DOI: 10.31556/2219-0678.2018.34.4.063075. Avksent'eva M.V., Gorkavenko F. V., Nikitina A.V. et al. Assessing the socioeconomic burden of lung cancer in the Russian Federation. Medical technology. Otsenka i vybor = Assessment and Choice 2018;4(34):63—75. (In Russ.)].
7. Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению инва-зивного рака молочной железы. Злокачественные опухоли. Российское общество клинической онкологии 2019;9(3):145—9.
DOI: 10.18027/2224-5057-2019-9-3s2-128-163. [Stenina M.B., Zhukova L.G., Koroleva I.A. et al. Practical guidelines
for the drug treatment of invasive breast cancer. Malignant tumors. Rossiyskoe obshchestvo klinicheskoy onkologii = Russian Society of Clinical Oncology 2019;9(3):145—9. (In Russ.)].
8. Лисаева А.А., Вишневская Я.В., Ро-щин Е.М. и др. Лечебный патоморфоз злокачественных опухолей: клинические и морфологические критерии. Классификации. Прогностическое значение лечебного патоморфоза при раке молочной железы и других опухолях. Опухоли женской репродуктивной системы 2011;(4):19—23. [Lisaeva A.A., Vishnevskaya Ya.V., Roshchin E.M. et al. Therapeutic pathomorphism of malignancies: Clinical and morphological criteria. Classifications. Prognostic value of therapeutic pathomorphism in breast cancer and other tumors. Opukholi zhenskoy reproduktivnoi sistemy = Tumors of Female Reproductive System 2011;(4):19—23. (In Russ.)].
9. Павликова О.А., Поддубная И.В., Колядина И.В. и др. Клинико-рентгено-логическая оценка эффективности предоперационной лекарственной терапии при различных биологических подтипах рака молочной железы стадий T1—3N0—1M0. Современная онкология 2017;19(4):16—21. [Pavlikova O.A., Poddubnaya I.V., Kolyadina I.V. et al. Clinical and radiological evaluation
the effectiveness of preoperative systemic therapy in different biological subtypes of breast cancer stages T1—3N0—1M0. Sovremennaya onkologiya = Modern Oncology 2017;19(4):16—21. (In Russ.)].
10. Лавникова Г.А. Гистологический метод количественной оценки терапевтического повреждения опухоли. М.: Методические рекомендации, 1979. 13 с. [Lavnikova G.A. Histological method
for quantifying therapeutic tumor damage Moscow: Metodicheskie rekomendacii, 1979. 13 p. (In Russ.)].
11. Loibl S., Jackisch C., Lederer B. et al. Outcome after neoadjuvant chemotherapy in young breast cancer patients: a pooled analysis of individual patient data from eight prospectively randomized controlled trials. Breast Cancer Res Treat 2015;152(2):377—87.
DOI: 10.1007/s10549-015-3479-z.
12. Von Waldenfels G., Loibl S., Furlanetto J. et al. Outcome after neoadjuvant chemotherapy in elderly breast cancer patients —
a pooled analysis of individual patient data from eight prospectively randomized controlled trials. Oncotarget 2018;9(20): 15168—79. DOI: 10.18632/oncotarget.24586.
13. Sasanpour P., Sandoughdaran S., Mosavi-Jarrahi A., Malekzadeh M. Predictors of pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy in Iranian breast cancer patients. Asian Pac J Cancer Prev 2018;19(9):2423—7. DOI: 10.22034/APJCP.2018.19.9.2423.
14. Павликова О.А., Колядина И.В., Комов Д.В. и др. Факторы-предикторы достижения полного лекарственного патоморфоза при неоадъювантной химиотерапии первично-операбельного рака молочной железы. Современная онкология 2017;19(1):24—9. [Pavlikova O.A., Kolyadina I.V., Komov D.V. et al. Predictive factors
of achievement pathological complete response at neoadjuvant chemotherapy of primary operable breast cancer. Sovremennaya onkologiya = Modern Oncology 2017;19(1):24-9. (In Russ.)].
15. Рощин Е.М., Зубанова А.А, Колядина И.В. Лечебный патоморфоз как критерий эффективности лечения
и прогноза рака молочной железы. Медицинский альманах 2010;12(3):48—53. [Roshchin E.M., Zubanova A.A, Kolyadina I.V. Therapeutic pathomor-phosis as a criterion for the effectiveness of treatment and prognosis of breast cancer. Meditsinskiy al'manakh = Medical Almanac 2010;12(3):48-53. (In Russ.)].
16. Hwang H.W., Jung H., Hyeon J. et al. A nomogram to predict pathologic complete response (pCR) and the value of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) for prediction of response to neoadjuvant chemotherapy (NAC) in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2019;173(2):255-66.
DOI: 10.1007/s10549-018-4981-x.
17. Uematsu T., Kasami M., Watanabe J. et al. Is lymphovascular invasion degree one
of the important factors to predict neoadjuvant chemotherapy efficacy in breast cancer? Breast Cancer 2011;18(4):309-13. DOI: 10.1007/s12282-010-0211-z.
18. Yang L., Ye F., Bao L. et al. Somatic alterations of TP53, ERBB2, PIK3CA and CCND1 are associated with chemosensi-tivity for breast cancers. Cancer Sci 2019;110(4):1389-400.
DOI: 10.1111/cas.13976.
19. Dave R.V., Millican-Slater R., Dodwell D. et al. Neoadjuvant chemotherapy
with MRI monitoring for breast cancer. Br J Surg 2017;104(9):1177-87. DOI: 10.1002/bjs.10544.
20. Shiraishi Y., Kataoka K., Chiba K. et al. A comprehensive characterization
of as-acting splicing-associated variants in human cancer. Genome Res 2017. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/162560.
21. Brooks D.L., Luciana P.S., Krutilina R. et al. ITGA6 is directly regulated by hypoxia-inducible factors and enriches for cancer stem cell activity and invasion in metastatic breast cancer models. Mol Cancer 2016;15:26.
DOI: 10.1186/s12943-016-0510-x.
22. Zhang C., Samanta D., Lu H. et. al. Hypoxia induces the breast cancer stem cell phenotype by HIF-dependent and ALKBH5-mediated m6A-demethylation
of NANOG mRNA. Proc Natl Acad Sci USA 2016;113(14):E2047-56. DOI: 10.1073/pnas.1602883113.
23. Schlotter C.M., Tietze L., Vogt U. et al. Ki-67 and lymphocytes in the prethera-peutic core biopsy of primary invasive breast cancer: positive markers of therapy response prediction and superior survival. Horm Mol Biol Clin Investig 2017;32(2). DOI: 10.1515/hmbci-2017-0022.
24. Salgado R., Denkert C., Campbell C. et al. Tumor-infiltrating lymphocytes and associations with pathological complete response and event-free survival in HER2-positive early-stage breast cancer treated with lapatinib and trastuzumab:
a secondary analysis of the NeoALTTO Trial. JAMA Oncol 2015;1(4):448-54. DOI: 10.1001/jamaoncol.2015.0830
25. Solinas C., Ceppi M., Lambertini M. et al. Tumor-infiltrating lymphocytes in patients with HER2-positive breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy plus trastuzumab, lapatinib or their combination: a meta-analysis of randomized controlled trials. Cancer Treat Rev 2017; 57:8-15. DOI: 10.1016/j.ctrv.2017.04.005.
26. Yoshioka T., Hosoda M., Yamamoto M. et al. Prognostic significance of pathologic complete response and Ki-67 expression after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Breast Cancer 2015;22(2):185-91. DOI: 10.1007/s12282-013-0474-2.
27. Kurozumi S., Inoue K., Takei H. et al. ER, PgR, Ki-67, p27(Kip1), and histological grade as predictors
of pathological complete response in patients with HER2-positive breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy using taxanes followed by fluorouracil, epirubicin, and cyclophos-phamide concomitant with trastuzumab. BMC Cancer 2015;15:622. DOI: 10.1186/s12885-015-1641-y.
28. Bottini A., Berruti A., Brizzi M.P. et al. Single agent epirubicin versus the combination epirubicin plus tamoxifen as primary chemotherapy in breast cancer patients.
A single institution phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:abstract 80.
29. Smirnova O.V., Borisov V.I., Guens G.P. The evolution of knowledge of tripl-negative breast cancer: from biology
to novel drug treatment.
Malig Tumors 2017;1:5-17.
DOI: 10.18027/2224-5057-207-1-5-17.
30. Burstein M.D., Tsimelzon A., Poage G.M. et al. Comprehensive genomnic analysis identifies novel subtypes and targents
of tripl-negative breast cancer. Clin Cancer
Res 2015;21(7):1688-9.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0432.
31. Lehmann B.D., Bauer J.A., Chen X. et al. Identification of human tripl-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest 2011:121:2750-67.
DOI: 10.1172/JCI45014.
32. Masuda H., Baggerly K.A., Wang Y. et al. Differential response to neoadjuvant chemotherapy among У triple-negative breast cancer molecular subtypes.
Clin Cancer Res 2013;19(19):5533—40. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0799.
33. Gucalp A., ^laney S., Isab3ff S.J. et al. Phase II trial оf bicalutamide in pacients with androgen receptor pоsitive, estrogen receptor negative metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 2013;19(19):5505—12. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3327.
34. Tan Q.X., Qin Q.H., Yang W.P. et al. Prognostic value of Ki-67 expression
in HR-negative breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy. Int J Clin Exp Pathol 2014;7(10):6862—70.
35. Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы. Практическая онкология 2010;11(4):258—66. [Imyanitov E.N. Hereditary breast cancer. Prakticheskaya onkologiya = Practical Oncology 2010;11(4):258—66. (In Russ.)].
36. Chacón R.D., Costanzo M.V. Triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res 2010;12(Suppl 2):S3.
DOI: 10.1186/bcr2574.
37. Byrski T., Gronwald J., Huzarski T. et al. Pathologic complete response rates
in young women with BRCA-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2010;28:375-9. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.7019.
38. Foedermayr M., Sebesta M., Rudas M. et al. BRCA-1 methylation and TP53 mutation in triple-negative breast cancer patients without pathological complete response to taxane-based neoadjuvant chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol 2014;73(4):771—8.
DOI: 10.1007/s00280-014-2404-1.
39. Von Minckwitz G., Blohmer J.U., Costa S.D. et al. Response-guided neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 2013;31(29):3623—30. DOI: 10.1200/JCO.2012.45.0940.
40. Hahnen E., Lederer B., Hauke J. et al. Germline mutation status, pathological complete response, and disease-free survival in triple-negative breast cancer. JAMA Oncol 2017;3:1378.
DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.1007.
41. Tutt A., Tovey H., Chon M. et al.
A randomised phase III trial of carbo-platin compared with docetaxel in BRCA1/2 mutated and pre-specified triple negative breast cancer "BRCAness" subgroups: the TNT Trial. Nat Med 2018; 24(5):628—37. DOI: 10.1038/s41591-018-0009-7.
42. Caramelo O., Silva C., Caramelo F. et al. The effect of neoadjuvant platinum-based chemotherapy in BRCA mutated triple negative breast cancers —systematic review and meta-analysis. Hered Cancer
Clin Pract 2019;17:11.
DOI: 10.1186/s13053-019-0111-y.
43. Sikov W.M., Berry D.A., Perou C.M. et al. Impact of the addition of carboplatin and/
or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol 2015;33(1):13-21. DOI: 10.1200/jc0.2014.57.0572.
44. Sporikova Z., Koudelakova V., Trojanec R., Hajduch M. Genetic markers in triple-negative breast cancer. Clin Breast Cancer 2018;18(5):e841-50.
DOI: 10.1016/j.clbc.2018.07.023.
45. Darb-Esfahani S., Denkert C., Stenzinger A. et al. et al. Role of TP53 mutations in triple negative and HER2-positive breast cancer treated with neoadjuvant anthracycline/taxane-based chemotherapy. Oncotarget 2016;7(42):67686-98.
DOI: 10.18632/oncotarget.11891.
46. Wang Y., Xu Y., Chen J. et al. TP53 mutations are associated with higher rates of pathologic complete response
to anthracycline/cyclophosphamide-based neoadjuvant chemotherapy in operable primary breast cancer. Int J Cancer 2016;138(2):489-96. DOI: 10.1002/ijc.29715.
47. Филипенко М.Л., Оськина Н.А., Оскорбин И.А. и др. Соматические мутации гена PIK3CA в опухолях больных раком молочной железы. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии 2016;19(12):28—33. [Filipenko M.L., Os'kina N.A., Oskorbin I.A. et al. Somatic mutations
of the PIK3CA gene in tumors of patients with breast cancer. Voprosy biologicheskoy, medicinskoy i farmacevticheskoy khimii = Biological, Medical and Pharmaceutical Chemistry Issues 2016;19(12):28-33. (In Russ.)].
48. Alqahtani A., Ayesh H.S.K., Halawani H. PIK3CA Gene mutations in solid malignancies: association with clinico-pathological parameters and prognosis. Cancers 2020;12(1):93.
DOI: 10.3390/cancers12010093.
49. Barbareschi M., Buttitta F., Felicioni L., Cotrupi S. Different prognostic roles
of mutations in the helical and kinase domains of the PIK3CA gene in breast carcinomas. Clin Cancer Res 2007;13(20):6064-9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0266.
50. Goel S., Krop I.E. PIK3CA mutations
in HER2-positive breast cancer: an ongoing conundrum. Annal Oncol 2016;27:1368-72. DOI: 10.1093/annonc/mdw246.
51. Fan H., Li C., Xiang Q. et al. PIK3CA mutations and their response
to neoadjuvant treatment in early breast cancer: a systematic review and metaanalysis. Thorac Cancer 2018;9(5):571-9. DOI: 10.1111/1759-7714.12618.
52. Seo Y., Park Y.H., Ahn J.S. et al. PIK3CA mutations and neoadjuvant therapy outcome in patients with human epidermal
cv a cv
cv
us
и
Ш
u
X ш
и
ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ
ТОМ 7 / VOL. 7
CV а CV
CV
us
и ш U
ж ш
и
growth factor receptor 2-positive breast cancer: a sequential analysis. J Breast Cancer 2018;21(4):382-90. DOI: 10.4048/jbc.2018.21.e48.
53. Liedtke C., Cardone L., Tordai A. et al. PIK3CA-activating mutations and chemotherapy sensitivity in stage II—III breast cancer. Breast Cancer Res 2008;10(2):R27. DOI: 10.1186/bcr1984.
54. Brown K.K., Toker A. The phosphoinositide 3-kinase pathway and therapy resistance in cancer. F1000Prime Rep 2015;7:13. DOI: 10.12703/P7-13.
55. Ellis M.J., Lin L., Crowder R. et al. Phosphatidyl-inositol-3-kinase alpha catalytic subunit mutation and response to neoadjuvant endocrine therapy for estrogen receptor positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2010;119(2):379-90. DOI: 10.1007/s10549-009-0575-y.
56. Guarneri V., Generali D.G., Frassoldati A. et al. Double-blind, placebo-controlled, multicenter, randomized, phase IIb neoadjuvant study of letrozole-lapatinib
in postmenopausal hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, operable breast cancer. J Clin Oncol 2014;32(10):1050-7. DOI: 10.1200/JCO.2013.51.4737.
57. Dang C.V. MYC on the path to cancer. Cell 2012;149(1):22-35.
DOI: 10.1016/j.cell.2012.03.003.
58. Pereira C.B.L., Lea M.F., Souza C.R.T. et al. Prognostic and predictive significance of MYC and KRAS Alterations in breast cancer from women treated with neoadjuvant chemotherapy. PLoS One 2013;8(3):e60576.
DOI: 10.1371/journal.pone.0060576
59. Naab T.J., Gautam A., Ricks-Santi L. et al. MYC amplification in subtypes of breast cancers in African American women. BMC Cancer 2018;18(1):274. DOI: 10.1186/s12885-018-4171-6.
60. Fallah Y., Brundage J., Allegakoen P., Shajahan-Haq A.N. MYC-driven pathways
in breast cancer subtypes. Biomolecules 2017;7(3):53. DOI: 10.3390/biom7030053.
61. Li C.Y., Su W., Zhang S. et al. Effects of cell cycle regulatory genes on breast cancer neo-adjuvant chemotherapy by M-FISH. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2017;97(34):2682-6. DOI: 10.3760/cma.j. issn.0376-2491.2017.34.009.
62. Yasojima H., Shimomura A., Naoi Y. et al. Association between C-MYC amplification and pathological complete response
to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Eur J Cancer 2011;47(12):1779-88. DOI: 10.1016/j.ejca.2011.06.017.
63. Пожилова Е.В., Новиков В.Е. Роль фактора адаптации к гипоксии в развитии опухолей. Вестник Смоленской государственной медицинской академии 2015;14(3):16-20. [Pozhilova E.V., Novikov V.E. The role of the factor
of adaptation to hypoxia in the development of tumors. Vestnik Smolenskoy gosudarstvennoy medicinskoy akademii = Bulletin of the Smolensk State Medical Academy 2015;14(3):16-20. (In Russ.)].
64. Bao B., Azmi A.S., Ali S. et al. The biological kinship of hypoxia with CSC and EMT and their relationship with deregulated expression of miRNAs and tumor aggressiveness. Biochim Biophys Acta 2012;1826(2):272-96.
DOI: 10.1016/j.bbcan.2012.04.008.
65. Liu Z.J., Semenza G.L., Zhang H.F. Hypoxia-inducible factor 1 and breast cancer metastasis. J Zhejiang Univ Sci B 2015;16(1):32-43.
DOI: 10.1631/jzus.B1400221.
66. Zonneville J., Safina A., Truskinovsky A.M. et al. TGF-ß signaling promotes tumor vasculature by enhancing
the pericyte-endothelium association. BMC Cancer 2018;18(1):670. DOI: 10.1186/s12885-018-4587-z.
67. Li S., Zhang Q., Zhou L. et al. Inhibitory effects of compound DMBT on hypoxia-induced vasculogenic mimicry in human
breast cancer. Biomed Pharmacother 2017;96:982-92.
DOI: 10.1016/j.biopha.2017.11.137.
68. Zhang J., Zhang J., Xu S. et al. Hypoxia-induced TPM2 methylation is associated with chemoresistance and poor prognosis in breast cancer. Cell Physiol Biochem 2018;45(2):692-705.
DOI: 10.1159/000487162.
69. Bharti R., Dey G., Das A.K., Mandal M. Differential expression of IL-6/IL-6R and MAO-A regulates invasion/angiogenesis in breast cancer. Br J Cancer 2018;118(11):1442-52.
DOI: 10.1038/s41416-018-0078-x.
70. Milani M., Venturini S., Bonardi S. et al. Hypoxia-related biological markers as predictors of epirubicin-based treatment responsiveness and resistance in locally advanced breast cancer. Oncotarget 2017;8(45):78870-81.
DOI: 10.18632/oncotarget.20239.
71. Rundqvist H., Johnson R.S. Tumour oxygenation: implications for breast cancer prognosis. J Intern Med 2013;274(2):105-12.
DOI: 10.1111/joim.12091.
72. Nie C., Lv H., Bie L. et al. Hypoxia-inducible factor 1-alpha expression correlates with response to neoadjuvant chemotherapy in women with breast cancer. Medicine (Baltimore) 2018;97(51):e13551.
DOI: 10.1097/MD.0000000000013551.
73. Padrö M., Louie R.J., Lananna B.V. et al. Genome-independent hypoxic repression of estrogen receptor alpha in breast cancer cells. BMC Cancer 2017;17(1):203. DOI: 10.1186/s12885-017-3140-9.
74. Badowska-Kozakiewicz A., Sobol M., Patera J. Expression of hypoxia-inducible factor 1a in invasive breast cancer with metastasis to lymph nodes: correlation with steroid receptors, HER2 and EPO-R. Adv Clin Exp Med 2016;25(4):741-50. DOI: 10.17219/acem/63143.
28
Вклад авторов
Е.Ю. Зубарева: обзор публикаций по теме статьи, анализ полученных данных; М.А. Сеньчукова: написание текста рукописи. Authors' contributions
E.Yu. Zubareva: reviewing of publications of the article's theme, analysis of the obtained data; M.A. Sen'chukova: article writing.
ORCID авторов / ORCID of authors
Е.Ю. Зубарева / E.Yu. Zubareva: https://orcid.org/0000-0001-7025-0206 М.А. Сеньчукова / M.A. Sen'chukova: https://orcid.org/0000-0001-8371-740X
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Financing. The work was performed without external funding.
Статья поступила: 29.06.2020. Принята к публикации: 23.07.2020. Article submitted: 29.06.2020. Accepted for publication: 23.07.2020.
