CC BY
298
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2020 - V. 27, № 1 - P. 55-61
УДК: 616-092.18:616-099 DOI: 10.24411/1609-2163-2020-16578
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КИНЕТИКЕ И ПАТОГЕНЕЗЕ ТОКСИЧЕСКОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ
ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ (обзор литературы)
В.О. АХПОЛОВА*, В.Б. БРИН***
*ФГБОУ ВО СОГМА Минздрава РФ, ул. Пушкинская, д. 40, г. Владикавказ, 362019, РСО-Алания,
e-mail: [email protected] "ФГВУНИБМИфилиал ВНЦ РАН, ул. Пушкинская, д. 47, г. Владикавказ, 362025, РСО-Алания
Аннотация. Токсическое воздействие тяжелых металлов является одной из старейших экологических проблем, известных человечеству, но при этом остается серьезной угрозой здоровью населения всей планеты в наши дни. Для оказания своевременной помощи населению, а также разработки профилактических мер по предотвращению развития отравления данными металлами, необходимо тщательное изучение механизмов поступления ксенобиотиков в организм человека и животных, их распределения в различных органах и тканях, а также патогенеза их влияния на клеточном уровне. В данном литературном обзоре рассматриваются вопросы кинетики и механизмов повреждающего действия двух наиболее распространенных токсикантов - кадмия и свинца. В работе показано, что кинетика кадмия и свинца в организме человека однотипна и следует одной важной закономерности - тяжелые металлы не имеют собственных переносчиков и попадают в клетки организма и кровь, используя транспортные системы, предназначенные для присутствующих в организме в норме металлов и микроэлементов. Что касается патогенеза токсического влияния на организм, то здесь также прослеживаются общие черты, характерные для многих видов повреждений, - активация перекисного окисления липидов, повреждающее действие на внутриклеточные белки и стимуляция апоптоза, замещение жизненно важных микроэлементов.
Ключевые слова: кадмий, свинец, тяжелые металлы, интоксикация, кинетика, патогенез.
ACTUAL CONCEPTS OF HEAVY METALS' KINETICS AND PATHOGENESIS OF TOXICITY
V.O. AKHPOLOVA*, V.B. BRIN"*
*FSBEIHENOSMA MOHRussia, Pushkinskaya Str., 40, Vladikavkaz, 362019, North-Ossetia-Alania,
e-mail: [email protected] **FSBISIBMIVSCRAS Russia, Pushkinskaya, Str., 47, Vladikavkaz, 362025, North Ossetia-Alania
Abstract. Heavy metals toxicity is one of the oldest environmental problems known to mankind, but nowadays there is still a serious threat to the health of the entire planet's population. Cadmium and lead are the most common environmental toxicants. To provide the timely assistance to the population and the development of the preventive measures from the heavy metals poisoning, a thorough study of the mechanisms of xenobiotics' entry into the human and animal body and their distribution in various organs and tissues, as well as the pathogenesis of their toxic effects at the cellular level, is necessary. This literature review shows that the kinetics of cadmium and lead in the human body is the same and follows one important pattern - heavy metals do not have their own carriers and enter the cells of the body and blood using transport systems designed for normal metals and microelements present in the body. As for the pathogenesis of toxic effects on the organism, there are also common features which are characteristic for different types of damage - activation of lipid peroxidation, a damaging effect on intracellular proteins and stimulation of apoptosis, replacement of vital trace elements.
Keywords: cadmium, lead, heavy metals, intoxication, kinetics, pathogenesis.
Изучение токсического воздействия тяжелых металлов на организм человека приобрело особую значимость в последние 50 лет вследствие того, что развитие промышленности сопровождается увеличением экологической нагрузки на окружающую среду. При достаточно хороших и современных очистных сооружениях, опасность загрязнения все же сохраняется, поскольку большие количества промышленных отходов утилизируются и, не являясь биоразлагае-мыми, остаются в окружающей среде в течение длительного времени. По этой причине высокие уровни тяжелых металлов присутствуют в почве, воде, несмотря на строгие ограничения, введенные в России, странах Европы, Северной Америки и многих других, что приводит к хроническому воздействию на население в целом [20,23].
Тяжелые металлы - неоднородная группа элементов. Некоторые из них необходимы для орга-
низма человека. К ним можно отнести железо, кобальт, медь, марганец, молибден и цинк. Неизвестно, служат ли другие металлы - свинец, кадмий, мышьяк, ртуть - для каких-либо целей в организме, но они оказывают прямое токсическое влияние на органы и системы человека и животных [6,16].
Кадмий и свинец являются наиболее распространенными токсикантами в окружающей среде. Огромное количество людей ежедневно подвергается патогенному воздействию этих ксенобиотиков через атмосферный воздух, питьевую воду, продукты питания, промышленные материалы и потребительские товары. Отравления солями кадмия и свинца вызывают широкий спектр неблагоприятных последствий для здоровья людей и животных. Токсичность кадмия связана с нарушением функционирования дыхательной, выделительной, пищеварительной, опорно-двигательной, репродуктивной, сердечно-сосудистой
и других систем. Воздействие свинца вызывает возникновение неврологических и гематологических симптомов, повреждение почек и печени и иные изменения в организме человека [8,16,18].
Для оказания своевременной помощи населению, а также разработки профилактических мер по предотвращению развития отравления данными металлами, необходимо тщательное изучение механизмов поступления ксенобиотиков в организм человека и животных и распределения в различных органах и тканях, а также патогенеза их токсического влияния на клеточном уровне, что и явилось основной задачей данного обзора.
Кадмий. Кадмий является очень стойким токсикантом в окружающей среде, который демонстрирует более высокие показатели перехода из почвы в растения, по сравнению с другими тяжелыми металлами, такими как свинец и ртуть, что делает кадмий загрязнителем пищевой цепи, вызывающим серьезную озабоченность. Кроме того, оксид кадмия (СйО), который является высоко биодоступной формой металла, присутствует в сигаретном дыме и загрязненном воздухе. Это подтверждает факт повышения концентрации токсиканта в крови, моче и тканях курильщиков по сравнению с некурящими аналогичного возраста и пола [6,8,15]. Исторически известен тот факт, что потребление риса, загрязненного кадмием вследствие массивных выбросов в бассейне реки Джинзу в Японии, вызвало вспышку болезни итай-итай, которая поражала в основном женщин. Отличительными признаками заболевания являются тяжелое поражение почек, генерализованный остеопороз, остеомаляция и множественные переломы костей [12,18].
Потребление с пищей кадмия является одной из основных переменных для определения его нагрузки на организм. Исследования на экспериментальных животных показали, что поглощается 0,5-8% поступающего с пищей нитрата кадмия или хлорида кадмия. К факторам, которые могут вызывать колебания поглощения токсиканта, относятся: виды животных; тип соединений; доза и частота приема; взаимодействие с различными питательными веществами или лекарствами; особенности питания; возраст; пол; некоторые физиологические состояния, такие как беременность и кормление грудью [9,15,20].
Кадмий пищи поглощается теми же транспортными системами, которые организм использует для получения кальция, железа, цинка и марганца. Соответственно, пищевой статус этих незаменимых микроэлементов может влиять на его кинетику. Было показано, что в организме крыс, получавших минимальное количество указанных веществ, задерживается до восьми раз больше меченного 109 Сй, по сравнению с животными с достаточным количеством минералов в пище [22,24]. Работами нашей кафедры установлено, что гипокальциемия увеличивает концентрацию токсиканта в крови и, соответственно, его нефротоксическое действие [4]. Кадмий может использовать два основных переносчика для проникно-
вения в клетки желудочно-кишечного тракта: переносчик двухвалентнъх металлов (DMT1) и переносчик кальция (CaT или TRPV6 канал). DMT1 является интегральным белком и содержит 12 трансмембранных доменов с экстрацитоплазматической петлей. DMT1 находится в двенадцатиперстной кишке, эритроцитах, печени и в клетках проксимальных извитых канальцев. Транспортер способен переносить различные катионы двухвалентных металлов двумя механизмами: протон-связанным и мембранно-зависимым. В кишечнике этот белок, вероятно, приводит к захвату металлов на апикальной поверхности энтероцитов путем котранспорта с протонами (со стехиометрией 1H+:1M2+). В ряде исследований продемонстрировано, что DMT1 обладает широкой субстратной специфичностью, которая благоприятствует транспорту двухвалентных металлов, таких как железо, марганец, цинк, медь и кадмий in vitro. Высказано предположение, что недостаток железа увеличивает апикальный транспорт кадмия в тонком кишечнике за счет увеличения экспрессии мРНК DMT1. Исследования на крысах продемонстрировали сильную корреляцию между абсорбцией токсиканта и дуоденальной экспрессией переносчика двухвалентных металлов. Сродство DMT1 к кадмию выше, чем к железу, и кадмий переносится вместо железа в состоянии повышенной экспрессии DMT1. Соответственно, DMT1 определяет поглощение ксенобиотика из желудочно-кишечного тракта и влияет на последующий его транспорт в систему кровообращения и ткани организма [7,12,13].
Другие переносчики, которые могут участвовать в транспорте кадмия в желудочно-кишечном тракте, - это белок (ZIP) семейства транспортеров цинка, металл-бикарбонатный симпортер, который обладает выраженной экспрессией в энтероцитах и может легко переносить свободный кадмий, и кальций-селективный канал, TRPV6. Среди четырнадцати известных представителей семейства переносчиков цинка для ZIP8 и ZIP14 показана их способность участвовать в переносе кадмия. Выяснено, что в клеточных линиях с искусственно созданной сниженной экспрессий транспортеров цинка 8 и 14 типа трансмембранный перенос кадмия значительно уменьшается [9,12]. Рядом исследований продемонстрировано, что множественный дефицит незаменимых микроэлементов способен увеличивать кишечную экспрессию переносчиков кальция (TRPV6, CaT1), что приводит к повышению накопления кадмия в тканях. TRPV6 принадлежит к семейству ва-ниллоидов суперсемейства TRP [4,9,10]. Этот кальций-селективный канал обладает выраженной экспрессией в двенадцатиперстной кишке и плаценте, отвечая за усвоение кальция в организме взрослого и плода. Эксперименты по визуализации живых клеток с Fura-2 и NewPort Green DCF показали, что повышенная экспрессия человеческого TRPV6 увеличивает проницаемость энтероцитов не только для кальция, но и для бария, стронция, марганца, цинка
и кадмия. Другими исследованиями показано, что дефицит кальция вызывает значительное увеличение почечной и печеночной кумуляции ксенобиотика при его пероральном введении [4,10].
До конца не ясно, как кадмий достигает базола-теральной поверхности клеток, а затем выходит из энтероцита в кровоток. Некоторые исследователи предполагают, что цитоплазматический кальцийс-вязывающий белок (кальбайндин) может участвовать в цитоплазматическом транспорте, а белок-экспортер железа, ферропортин 1 (БРШ), ответственен за клеточный отток кадмия [7,9]. БРШ присутствует в базолатеральной мембране энтероцитов, но доказательств его определяющей роли в выведении кадмия нет. Кроме того есть данные, что комплексы кадмия с пептидами и небольшими белками могут напрямую абсорбироваться в желудочно-кишечном тракте путем трансцитоза [8,17].
После всасывания в желудочно-кишечном тракте, кадмий, как полагают, образует слабые связи с белками плазмы, такими как альбумин, и переносится через портальную систему кровообращения к клеткам печени. Там он индуцирует синтез специфического металлсвязывающего белка с низким содержанием цистеина, металлотионина (МТ, молекулярная масса ~ 7 кДа), с которым связывается намного более прочно [7,11,21].
Таким образом, кадмий, попадающий в системное кровообращение, может быть слабо связан с альбумином, аминокислотами, глутатионом или прочно связан с МТ, а кроме того, может находиться в свободном, ионизированном виде. Ионизированные формы тяжелых металлов присутствуют в крови преимущественно во время острой интоксикации. Высокая способность кадмия образовывать комплексы (или конъюгаты) объясняет тот факт, что зафиксированное содержание в крови его свободной ионизированной формы составляет менее 10% от общей концентрации. Поскольку клетки печени не поглощают комплекс кадмия с белками, он транспортируется из желудочно-кишечного тракта непосредственно в почки [11,21,23].
Следует отметить, что после системного введения однократной дозы кадмия, тяжелый металл быстро выводится из крови, хотя экскреция его с мочой остается необнаруживаемой. По-видимому, в этих условиях вся масса вводимого металла быстро изолируется различными тканями, главным образом печенью (60-80%) и почками (20-30%) [7,23]. При хроническом воздействии ксенобиотика большие его количества кумулируются не в печени, а направляются в почку, где он накапливается в эпителиальных клетках канальцев, а также в костную ткань, являющуюся одним из основных его депо. Многочисленными исследованиями, в том числе и проведенными на нашей кафедре, установлено, что кумуляция кадмия в костях вызывает их декальцинацию и изменяет кальциевый обмен организма [4].
В почках тяжелый металл в комплексе с белка-
ми, включая МТ, подвергается клубочковой фильтрации и может поглощаться теми же рецепторами и транспортными системами в корковых и дистальных канальцах, которые участвуют в реабсорбции белков и питательных веществ. Среди них необходимо отметить: ZIP8, ZIP10, ZIP14, DMT1, мегалин, рецептор hNGAL, TRPV5 и транспортер цистеина. Ранее предполагалось, что мегалин и кубилин обеспечивают эндоцитоз отфильтрованного кадмия в связи с МТ, но их роль в поглощении канальцами комплексов кадмия до сих пор не подтвердилась. Так или иначе, кадмий в комплексе с MT поглощается и разрушается эндосомной и лизосомальными ферментативными системами протеаз в клетках канальцев с последующим выбросом токсичных ионов кадмия в цитоплазму [22,24].
Применением методики микроинъекций с введением 109Cd в проксимальные канальцы крысы, было выяснено, что 70-95% инъецированного 109Cd поглощается в этом отделе нефрона. Добавление ионизированного железа, кобальта и цинка к микроинъекции снижало проксимальную реабсорбцию кадмия. А сам кадмий, в свою очередь, уменьшал проксимальную реабсорбцию микроинъецированного 65Zn [18,24]. Все эти данные свидетельствуют в пользу наличия общих конкурентных путей переноса двухвалентных металлов через эпителий проксимальных канальцев. В последние годы методы молекулярной и клеточной биологии используются для идентификации переносчиков, участвующих в реабсорбции ионизированных форм. Установлено, что подобно транспорту в кишечнике, переносчики цинка могут также транспортировать кадмий и медь с низким сродством. Z1P8, Z1P10 и Z1P14 в эксперименте опосредовали поглощение Cd в канальцах - трансгенные мыши с тремя дополнительными копиями гена ZIP8 накапливали вдвое больше кадмия по сравнению с интактной группой. Повышенная экспрессия ZIP8 на апикальной мембране клеток проксимальных канальцев приводит к развитию нефротоксического эффекта кадмия. Установлено, что ZIP10 также может участвовать в канальцевой реабсорбции кадмия, но этот переносчик обнаруживается в большом количестве только в эпителиальных клетках интракортикальных нефро-нов [12,22,24].
DMT1 , как уже отмечалось, может транспортировать железо, цинк, марганец, кадмий и др., но его присутствие в апикальной мембране проксимальных канальцев остается спорным. Считается, что DMT1 локализован в эндосомах и лизосомах клеток проксимальных канальцев крыс, и, предположительно, транспортер может опосредовать высвобождение кадмия из этих образований. Эта роль DMT1 подтверждена в эксперименте, показавшем, что нокдаун экспрессии DMT1 предотвращал токсическое воздействие кадмия в модели культуры проксимальных канальцевых клеток [9,13]. Кроме того, показано, что патогенное воздействие ксенобиотика в почках может усиливаться в состоянии дефицита железа, а
также в условиях, когда уровни экспрессии DMT1 повышаются. Группа исследователей продемонстрировала, что активированные растяжением катион-ные каналы (SAC) также могут участвовать в поглощении двухвалентных форм тяжелых металлов. Эти примеры демонстрируют, что тяжелые металлы могут транспортироваться большим количеством различных транспортеров в проксимальных канальцах; участие каждого еще предстоит выяснить [8,11].
Имеются сведения о том, что отток кадмия из клетки опосредует FPN1, присутствующий в базолате-ральной мембране клеток проксимальных канальцев. Однако высокая специфичность FPN1 к железу и кобальту, а не к кадмию, позволяет предположить, что большая часть отфильтрованного токсиканта кумули-руется в канальцевом эпителии. Измерения клиренса у крыс показали, что во время острой интоксикации поглощается 99% отфильтрованного кадмия, однако большая его часть не возвращается в кровоток, а остается в почках, вызывая патологические изменения и приводя к формированию нефропатии [17,23,24].
Воздействие на отдельные органы и системы в рамках данной статьи мы рассматривать не будем, поскольку развитие проявлений патогенного действия данного тяжелого металла имеет во всех из них однотипные черты - угнетение пролиферации и диффе-ренцировки клеток, а в последующем - их гибель, влияние на процессы перекисного окисления липидов, а также изменение обмена микроэлементов, необходимых для организма в целом. В основе первого механизма токсичности лежит нарушение механизмов репарации ДНК, генерация активных форм кислорода и индукция апоптоза. Влияние кадмия на клеточном уровне приводит к хромосомным аберрациям, сестринскому хроматидному обмену, разрывам цепей ДНК и их патологическим сшивкам при экспериментах на различных клеточных линиях. Рядом исследователей показана способность токсиканта вызывать мутации и хромосомные делеции [7,9,18].
Кадмий может взаимодействовать с митохондриями и ингибировать как клеточное дыхание, так и окислительное фосфорилирование при низких концентрациях. Токсическое воздействие ксенобиотика приводит к истощению восстановленного глутатиона, связыванию сульфгидрильных групп белков и усилению продукции активных форм кислорода, таких как супероксид-ион, перекись водорода и гидроксильные радикалы. Более того, ксенобиотик ингибирует активность антиоксидантных ферментов, таких как ка-талаза, марганец-супероксиддисмутаза и медь/цинк-дисмутаза. Металлотионеин - это концентрат цинка, содержащий 33% цистеина. который также может действовать как акцептор свободных радикалов, удаляя гидроксильные и супероксидные анионы. Как правило, клетки, содержащие металлотионеины, устойчивы к токсичности кадмия. Однако в случае, если способность синтезировать металлотионеины нарушается, чувствительность к интоксикации ксенобиотиком значительно возрастает [9,20].
Учитывая тот факт, что кадмий существует в биологических системах преимущественно в виде иона Сй2+) и при этом структурно напоминает Са(2+), он способен взаимодействовать с рядом внутриклеточных субстратов, требующих наличия кальция, например, кальмодулином и Са(2+) / кальмодулин-зависимой протеинкиназой II типа (CaMK-IГ). Последняя опосредует угнетающее влияние на развитие ци-тоскелета и гибель клеток. Кальмодулин может запускать процессы апоптоза при воздействии ряда агентов, но именно при интоксикации кадмием установлено, что индукция апоптоза предотвращается при блокировке СаМК-11, а, напротив, кальций - зависимое фосфорилирование СаМК-11 усиливается при повышенном уровне ионизированного кадмия [4,10].
Влияние ксенобиотика на морфологию клеток также опосредуется кальмодулин-зависимой протеинкиназой II типа. При этом возникают глубокие дегенеративные изменения актинового цитоскелета, деполимеризация актина, нарушается процесс взаимодействия двух миофиламент и фосфорилиро-вание АДФ. СаМК-11 также участвует в воздействии кадмия на микротрубочки и соединения кадгерина. Пока непонятно, приводит ли разрушение цитоске-лета к апоптозу или, скорее, вызывает ли апоптоз разрушение цитоскелета. Кроме того, тяжелый металл инициирует митохондриальные апоптотиче-ские пути и активирует кальпаины, способствуя ми-тохондриально-независимой гибели клеток. Кадмий модулирует активность каспаз и азот-активированных протеинкиназ, что косвенно также может вызвать апоптоз [9,10,20].
Свинец. Токсические эффекты свинца известны уже более 2000 лет, поскольку свинцовые отравления описаны еще во времена существования Римской империи. В настоящее время воздействие высоких концентраций данного ксенобиотика встречается реже, чем несколько десятилетий назад, из-за лучшей организации промышленного его использования и того факта, что он больше не добавляется в краску и бензин. Однако загрязнение свинцом все еще является проблемой общественного здравоохранения во многих странах вследствие загрязнения воды и почвы [17,19,23]. Так, например, одним из недавних примеров массивного попадания тяжелого металла в окружающую среду является пожар, возникший в знаменитом Соборе Парижской Богоматери. Свинец использовали при строительстве крыши и шпиля Нотр-Дама, а после пожара ядовитая пыль осела вокруг. По словам экологов, в окружающую среду могло попасть почти 400 тонн свинца. Предпринимаются попытки адсорбировать токсикант из почвы с помощью специального геля, но насколько они окажутся эффективными - пока не известно.
Основной путь проникновения свинца в организм - пероральный. По разным данным от 60 до 85% отравлений ксенобиотиком происходят при его поступлении через желудочно-кишечный тракт. Наличие специфических клеточных транспортных
систем для свинца, как и для других тяжелых металлов, маловероятно, поскольку эти металлы не являются необходимыми для организма и, более того, токсичны. Кишечная абсорбция двухвалентных металлов, как уже упоминалось выше, опосредуется DMT1 - переносчиком. Однако если для кадмия DMT1 - основной способ проникновения в клетки кишечного эпителия, то для свинца - нет. Эксперименты на клеточных линиях, в которых блокирована экспрессия данного переносчика, показывают, что существуют другие транспортеры для свинца. К таковым можно отнести описанные в предыдущем разделе ZIP8 и ZIP14, а также кальциевые эпителиальные каналы. Эксперименты, проведенные на нашей кафедре, позволили установить что гипо-кальциемия усиливает всасывание свинца в желудочно-кишечном тракте [1,2]. Очевидно, что в условиях дефицита кальция, его транспортные системы могут использоваться ксенобиотиком для проникновения в организм. Показано, что кальций-селективный канал TRPV6 (кишечная форма) проницаем не только для кальция, но и для других двухвалентных катионов в эпителиальных тканях [4,5,13]. Эксперименты по визуализации живых клеток с Fura-2 и NewPort Green DCF показали, что в условиях увеличения экспрессии человеческого TRPV6 повышается проницаемость для бария, стронция, марганца, цинка, кадмия, свинца. Эти результаты были подтверждены с использованием метода локальной фиксации потенциала, patch-clamp. Попав в энтеро-цит, свинец поглощается кальбайндином - кальций-связывающим белком, который в норме отвечает за перенос кальция к базолатеральной мембране. Показано, что кальбайндин связывает свинец и кальций с одинаковым сродством (5 мкМ). Удаление ксенобиотика через базолатеральную мембрану осуществляется, вероятно, путем экзоцитоза, либо с использованием кальциевого насоса PMCA, однако однозначных литературных данных, описывающих этот этап транспорта, нет [3,5,19].
Попав в кровь, 99% свинца связывается с белками в эритроцитах и распределяется по мягким тканям и костям. До 40% свинца крови связано с сывороточным альбумином, а оставшийся - с сульфгид-рил- или тиолсодержащими лигандами. В организме взрослого человека около 94% всего поглощенного свинца депонируется в костной ткани [1,5]. У детей этот показатель ниже - 73%. Токсикант легко вытесняет кальций в костном матриксе с помощью процессов катионного обмена. Рециркуляция свинца между костью и кровью происходит непрерывно; если бы можно ее было исключить, то период полураспада свинца в крови уменьшился бы с 40 дней до примерно 10 дней. Исследования метаболического баланса показывают, что свинец преимущественно выводится с калом, а выделение с мочой играет второстепенную роль. Следовые количества свинца также могут выводиться через волосы, пот, грудное молоко и ногти [14,17].
Свинец, связанный с белками с низкой молекулярной массой (<1% от общего количества), свободно фильтруется в клубочках и реабсорбируется клетками проксимальных канальцев путем эндоцитоза. Свободный свинец, как предполагается, может использовать БМТ1 для проникновения в эпителиоци-ты почечных канальцев [2,5,13]. Кроме того, он может потенциально взаимодействовать с ТЯРУ5 -кальциевыми каналами и влиять на процесс реаб-сорбции катиона, замещая его путем ионной мимикрии. Можно предположить, что свинец далее связывается кальбайндином и транспортируется через базолатеральную мембрану в кровь по тем же путям, что и кальций. Однако большинство источников утверждают, что токсикант преимущественно остается в эпителоцитах почек, оказывая свое патогенное воздействие - вызывая повреждение митохондрий, образование свободных радикалов, внутриклеточное истощение глутатиона и апоптоз [2,19].
Токсичность свинца также может быть обусловлена его способностью заменять различные эндогенные катионы, такие как кальций и цинк, и взаимодействовать с кислородом и серой, являющимися сайтами связывания белков и металлов. Конкурентные взаимоотношения свинца и кальция показаны и работами сотрудников нашей кафедры. Так, выяснено, что гипокальциемия способна усиливать выраженность патогенного воздействие ксенобиотика, а гиперкальциемия, напротив, оказывает некоторое протекторное действие [1-3]. Другие эксперименты показывают, что токсикант имеет ингибирующий эффект на цинк-связывающие белки, но вызывает аномальную активацию некоторых кальций-связывающих белков, таких, как протеинкиназа, кальмодулин и цАМФ фосфодиэстераза [1,20].
Как и другие токсичные металлы (ртуть, мышьяк, кадмий), свинец оказывает повреждающее действие на клетки, в частности, на генетический аппарат [14,19]. Токсикант может провоцировать развитие оксидативного стресса двумя различными, хотя и связанными, путями: (1) образование активных форм кислорода (АФК), включая гидропероксиды, синглетный кислород и перекись водорода, и (2) прямое истощение запасов антиоксидантов. Одной из точек приложения для свинца является глутати-он. Сульфгидрильный комплекс глутатиона прямо связывается с токсикантом, имеющим высокое сродство к сульфгидрильным группам. Таким образом, свинец может инактивировать молекулу глутатиона, выступающим в роли антиоксиданта. Выявлено ин-гибирование ряда других антагонистов ПОЛ, таких как супероксиддисмутаза, каталаза, пероксидаза, так же за счет связывания с их тиоловыми группами. Кроме того, токсикант угнетает активность де-гидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты, а накопление дельтааминолевулиновой кислоты в этом случае ведет к ее быстрому окислению с образованием активных форм кислорода. Было показано, что свинец взаимодействует с отрицательно заря-
женными фосфолипидами клеточных мембран, тем самым вызывая изменения физических свойств этих образований и последующее возникновение ПОЛ. Он также увеличивает оксидативный потенциал окислителей, образуя свинцово-супероксидные комплексы. Все это в совокупности приводит к повреждению клеток вплоть до их гибели [2,19,20].
Заключение. Таким образом, необходимо отметить, что кинетика кадмия и свинца в организме человека однотипна и следует одной важной закономерности - тяжелые металлы не имеют собственных переносчиков и попадают в клетки организма и кровь, используя транспортные системы, предназначенные для присутствующих в организме в норме металлов и микроэлементов. Что касается патогенеза токсического влияния на организм - то здесь также прослеживаются однотипные черты, характерные для многих видов повреждений, - активация ПОЛ и повреждающее действие на внутриклеточные белки.
Литература / References
1. Ахполова В.О., Брин В.Б., Цаллаева Р.Т. Влияние экспериментальной гипо- и гиперкальциемии на содержание кальция, свинца и цинка в бедренных костях крыс с кратковременной свинцовой и цинковой интоксикацией // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2016. Т. 11, № 3. С. 370-373 / Akhpolova VO, Brin VB, Tsallaeva RT. Vliyanie eksperimental'noy gipo- i giperkal'tsiemii na soderzha-nie kal'tsiya, svintsa i tsinka v bedrennykh kostyakh krys s kratkovremennoy svintsovoy i tsinkovoy intoksikatsiey [Effect of experimental Hypo-and hypercalcemia on the content of calcium, lead, and zinc in the femur bones of rats with short-term lead and zinc intoxication]. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza. 2016;11(3):370-3.Russian.
2. Брин В.Б., Бабаниязов Х.Х., Кабисов О.Т., Митци-ев А.К., Пронина Н.В. Влияние ацизола на показатели системной гемодинамики в условиях хронической свинцовой интоксикации // Вестник новых медицинских технологий. 2008. Т. 15, № 3. С. 21-22 / Brin VB, Babaniyazov KhKh, Kabisov OT, Mittsiev AK, Pronina NV. Vliyanie atsizola na pokazateli sistemnoy gemodinamiki v usloviyakh khronicheskoy svintsovoy intoksikatsii [Effect of acizol on systemic hemodynamic parameters in conditions of chronic lead intoxication]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2008;15(3):21-2. Russian.
3. Митциев К.Г., Брин В.Б., Митциев А.К., Кабисов О.Т. Влияние гиперкальциемии, вызванной кальцитриолом на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы // Владикавказский медико-биологический вестник. 2012. Т. 14, № 22. С. 120-123 / Mittsiev KG, Brin VB, Mittsiev AK, Kabisov OT. Vliyanie giperkal'tsiemii, vyzvannoy kal'tsitriolom na funktsio-nal'noe sostoyanie serdechno-sosudistoy sistemy [Effect of hypercalcemia caused by calcitriol on the functional state of the cardiovascular system]. Vladikavkazskiy mediko-biologicheskiy vestnik. 2012;14(22):120-3. Russian.
4. Хадарцева М.П., Брин В.Б. Кадмиевая нефропатия в условиях измененного обмена кальция. Саарбрюккен: LAP LAMBERT, 2012. 105 с. / Khadartseva MP, Brin VB. Kadmievaya nefropatiya v usloviyakh izmenennogo obmena kal'tsiya [Cadmium nephropathy in conditions of altered calcium metabolism]. Saarbryukken: LAP LAMBERT; 2012. Russian.
5. Association between single nucleotide polymorphism (rs4252424) in TRPV5 calcium channel gene and lead poisoning
in Chinese workers / Liu J. [et al.] // 3Mol Genet Genomic Med. 2019. Vol. 7, № 3. Article ID e562 / Liu J, et al. Association between single nucleotide polymorphism (rs4252424) in TRPV5 calcium channel gene and lead poisoning in Chinese workers. 3Mol Genet Genomic Med. 2019;7(3):Article ID e562.
6. Bernhoft R.A. Cadmium toxicity and treatment. // The Scientific World Journal. 2013. Vol. 2013. Article ID 394652, 7 P / Bernhoft RA. Cadmium toxicity and treatment. The Scientific World Journal. 2013;2013:Article ID 394652, 7 P.
7. Cadmium Handling, Toxicity and Molecular Targets Involved during Pregnancy: Lessons from Experimental Models. /Jacobo-Estrada T. [et al.] // Int J Mol Sci. 2017. № 18. P. E1590 / Jacobo-Estrada T, et al. Cadmium Handling, Toxicity and Molecular Targets Involved during Pregnancy: Lessons from Experimental Models. Int J Mol Sci. 2017;18:E1590.
8. Cadmium toxicity and treatment: An update. /Rafati Rahimzadeh M. [et al.] // Caspian J Intern Med. 2017. Vol. 8, № 3. P. 135-145 / Rafati Rahimzadeh M, et al. Cadmium toxicity and treatment: An update. Caspian J Intern Med. 2017;8(3):135-45.
9. Cellular mechanisms of cadmium- induced toxicity: a review / Rani A. [et al.] // Int J Environ Health Res. 2014. Vol. 24, № 4. P. 378-399 / Rani A, et al. Cellular mechanisms of cadmium- induced toxicity: a review. Int J Environ Health Res. 2014;24(4):378-99.
10. Choong G., Liu Y., Templeton D.M. Interplay of calcium and cadmium in mediating cadmium toxicity // Chem Biol Interact. 2014. Vol. 25, № 211. P. 54-65 / Choong G, Liu Y, Templeton DM. Interplay of calcium and cadmium in mediating cadmium toxicity. Chem Biol Interact. 2014;25(211):54-65.
11. Cloning, characterization and cadmium inducibility of metallothionein in the testes of the mudskipper Boleophthalmus pectinirostris / Han Y.L. [et al.] // Ecotoxicol Environ Saf. 2015. Vol. 119. P. 1-8 / Han YL, et al. Cloning, characterization and cadmium inducibility of metallothionein in the testes of the mudskipper Boleophthalmus pectinirostris. Ecotoxicol Environ Saf. 2015;119:1-8.
12. Concentration-dependent roles of DMT1 and ZIP14 in cadmium absorption in Caco-2 cells / Fujishiro H. [et al.] // J Toxicol Sci. 2017. Vol. 42, № 5. P. 559-567 / Fujishiro H, et al. Concentration-dependent roles of DMT1 and ZIP14 in cadmium absorption in Caco-2 cells. J Toxicol Sci. 2017;42(5):559-67.
13. Divalent metal transporter 1 in lead and cadmium transport / Bressler J.P. [et al.] // Ann N Y Acad Sci. 2004. Vol. 1012. P. 142-152 / Bressler JP, et al. Divalent metal transporter 1 in lead and cadmium transport. Ann N Y Acad Sci. 2004;1012:142-52.
14. Effects of lead and lead-melatonin exposure on protein and gene expression of metal transporters, proteins and the copper/zinc ratio in rats / Soto-Arredondo K.J. [et al.] // Biometals. 2018. Vol. 31, №5. P. 859-871 / Soto-Arredondo KJ, et al. Effects of lead and lead-melatonin exposure on protein and gene expression of metal transporters, proteins and the copper/zinc ratio in rats. Biometals. 2018;31(5):859-71.
15. Exposure determinants of cadmium in European mothers and their children / Berglund M. [et al.] // Environ Res. 2015. Vol. 141. P. 64-76 / Berglund M, et al. Exposure determinants of cadmium in European mothers and their children. Environ Res. 2015;141:64-76.
16. Neal A.P., Guilarte T.R. Mechanisms of lead and manganese neurotoxicity // Toxicol Res (Camb). 2013. Vol. 1, № 2. P. 99-114 / Neal AP, Guilarte TR. Mechanisms of lead and manganese neurotoxicity. Toxicol Res (Camb). 2013;1(2):99-114.
17. Role of toxic elements in chronic kidney disease / Fevrier-Paul A. [et al.] // J Health Pollut. 2018. V. 6, № 8. Article ID 181202 / Fevrier-Paul A, et al. Role of toxic elements in
chronic kidney disease. J Health Pollut. 2018;6(8):Article ID 181202.
18. Satarug S., Vesey D.A., Gobe G.C. Kidney cadmium toxicity, diabetes and high blood pressure: The Perfect Storm. // Tohoku J Exp Med. 2017. Vol. 241, № 1. P. 65-87 / Satarug S, Vesey DA, Gobe GC. Kidney cadmium toxicity, diabetes and high blood pressure: The Perfect Storm. Tohoku J Exp Med. 2017;241(1):65-87.
19. Shinkai Y., Kaji T. Cellular defense mechanisms against lead toxicity in the vascular system // Biol Pharm Bull. 2012. Vol. 35, № 11. P. 1885-1891 / Shinkai Y, Kaji T. Cellular defense mechanisms against lead toxicity in the vascular system. Biol Pharm Bull. 2012;35(11):1885-91.
20. The biochemical effects of occupational exposure to lead and cadmium on markers of oxidative stress and antioxi-dant enzymes activity in the blood of glazers in tile industry / Hormozi M. [et al.] // Toxicol Ind Health. 2018. Vol. 34, № 7. P. 459-467 / Hormozi M, et al. The biochemical effects of occupational exposure to lead and cadmium on markers of oxidative stress and antioxidant enzymes activity in the blood of glazers in tile industry. Toxicol Ind Health. 2018;34(7):459-67.
21. The liver in itai-itai disease (chronic cadmium poisoning): pathological features and metallothionein expression / Baba H. [et al.] // Mod Pathol. 2013. Vol. 26. P. 1228-1234 / Baba H, et al. The liver in itai-itai disease (chronic cadmium poisoning): pathological features and metallothionein expression. Mod Pathol. 2013;26:1228-34.
22. The protective roles of zinc and magnesium in cadmium-induced renal toxicity in male wistar rats/ Babaknejad N. [et al.] // Iran J Toxicol. 2015. Vol. 8. P. 1160-1167 / Babaknejad N, et al. The protective roles of zinc and magnesium in cadmium-induced renal toxicity in male wistar rats. Iran J Toxicol. 2015;8:1160-7.
23. Vervaet B.A., D'Haese P.C., Verhulst A. Environmental toxin-induced acute kidney injury // Clin Kidney J. 2017. Vol. 10, № 6. P. 747-758 / Vervaet BA, D'Haese PC, Verhulst A. Environmental toxin-induced acute kidney injury. Clin Kidney J. 2017;10(6):747-58.
24. Yang H., Shu Y. Cadmium transporters in the kidney and cadmium-induced nephrotoxicity // Int J Mol Sci. 2015. Vol. 16, № 1. P. 1484-1494 / Yang H, Shu Y. Cadmium transporters in the kidney and cadmium-induced nephrotoxicity. Int J Mol Sci. 2015;16(1):1484-94.
Библиографическая ссылка:
Ахполова В.О., Брин В.Б. Современные представления о кинетике и патогенезе токсического воздействия тяжелых металлов (обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий. 2020. №1. С. 55-61. DOI: 10.24411/1609-2163-2020-16578.
Bibliographic reference:
Akhpolova VO, Brin VB. Sovremennye predstavleniya o kinetike i patogeneze toksicheskogo vozdeystviya tyazhelykh metallov (obzor literatury) [Actual concepts of heavy metals' kinetics and pathogenesis of toxicity]. Journal of New Medical Technologies. 2020;1:55-61. DOI: 10.24411/1609-2163-2020-16578. Russian.
