CC BY
100современные представления о канцерогенезе плоскоклеточного рака вульвы
Е.А. чулкова, н.В. Зароченцева, о.В. чулкова, л.к. Джиджихия
Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии
Адрес для переписки:
Чулкова Елена Александровна, e.tchoulkova@gmail.com Ключевые слова:
интраэпителиальная неоплазия вульвы обычного типа, связанная с папилломавирусной инфекцией, иУШ, интраэпителиальная неоплазия вульвы дифференцированного типа, ^Ш, канцерогенез, диагностика, иммуногистохимические маркеры, плоскоклеточный рак вульвы, склерозирующий лихен
Для цитирования:
Чулкова Е.А., Зароченцева Н.В., Чулкова О.В., Джиджихия Л.К. Современные представления о канцерогенезе плоскоклеточного рака вульвы. Вопросы практической кольпоскопии и генитальные инфекции. 2022; (2): 44-49. 10.46393/27826392_2022_2_44
Аннотация
В статье подробно освещаются особенности канцерогенеза различных типов плоскоклеточного рака вульвы, длительность течения и потенциал перехода в онкологическое заболевание двух типов предрака вульвы: иУШ и ^Ш, делается упор на сравнение стандартных и новых методов диагностики. Рассматриваются уже известные и новые иммуногистохимические маркеры, доступные в настоящее время для применения в морфологической практике, при помощи которых получены новые данные о развитии предопухолевого и опухолевого процесса наружных половых органов. Представлен анализ объективных трудностей в диагностике предрака вульвы, таких как постоянные изменения классификации, разнообразие клинических проявлений, необходимость привлечения врачей других специальностей, в частности дерматологов. Отражены современные данные и достижения вирусологии и молекулярной биологии.
modern view on the carcinogenesis of squamous cell carcinoma of the vulva (vscc)
E.A. Tchoulkova, N.V. Zarochentseva, O.V. Tchoulkova, L.K. Dzhidzhikhiya Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology
For correspondence:
Elena A. Tchoulkova, e.tchoulkova@gmail.com
Key words:
usual type intraepithelial neoplasia, uVIN, human papillomavirus (HPV)-driven, differentiated vulvar intraepithelial neoplasia, dVIN, carcinogenesis, diagnostics, immunohistochemical markers, squamous cell carcinoma (SCC), lichen sclerosus
For citation:
Tchoulkova E.A., Zarochentseva N.V., Tchoulkova O.V., Dzhidzhikhiya L.K. Modern view on the carcinogenesis of squamous cell carcinoma of the vulva (VSCC). Issues of Practical Colposcopy & Genital Infections. 2022; (2): 44-49. 10.46393/27826392_2022_2_44
Annotation
This article examines in detail the features of carcinogenesis of various types of squamous cell cancer of the vulva, the duration of the course and the potential for transition to cancer of two types of precancerous vulva: uVIN and dVIN, focuses on comparing standard and new diagnostic methods. The analysis of already known and new immunohistochemical markers, currently available for use in morphological practice, which gave new data on the development of the precancerous and tumor process of the external genitalia, was carried out.
The analysis of objective difficulties in the diagnosis of precancerous vulva, such as constant changes in classification, a variety of clinical manifestations, the need to attract specialists of other specialties, in particular dermatology, is also presented. Modern data and achievements of virology and molecular biology are reflected.
44
ВОПРОСЫ ПРАКТИЧЕСКОЙ КОЛЬПОСКОПИИ. ГЕНИТАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ / ВЫПУСК № 2, 2022
Рак вульвы является относительно редкой онкологической патологией - частота возникновения составляет 2-3 случая на 100 тыс. населения. К группам риска по развитию данной патологии исторически относят женщин постменопаузального периода с вульварной атрофией, дистрофическими заболеваниями вульвы, в частности склерозирующим лихеном, а также с интерэпителиальными неоплазиями.
В настоящее время к предраковым процессам принято относить только интраэпителиальные неоплазии.
Классификация
Существует несколько классификаций, разделяющих предраковый процесс по степени тяжести. В 1986 г. Международное общество по изучению болезней вульвы (International Society for the Study of Vulvovaginal Disease, ISSVD) приняло термин VIN (vulvar intraepithelial neoplasia), который был разделен на VIN I, VIN II и VIN III.
В последующие годы накопилось множество данных проведенных исследований, свидетельствующих о том, что VIN I, II и III не совсем соответствуют постепенности развития, как это подразумевалось классификацией. VIN I почти всегда полностью соответствовал кондиломам и был связан с вирусом папилломы человека (ВПЧ) 6-го и 11-го типов низкого онкогенного риска. Напротив, VIN II и III ассоциировались с типами ВПЧ высокого риска и имели риск прогрессирования в плоскоклеточную карциному вульвы (squamous cell carcinoma of the vulva, VSCC). Признавая этиологические и прогностические различия, ISSVD в 2004 г. убрало термин VIN I из-за незначительного риска малигнизации. Была предложена
двухуровневая классификационная схема, которая соответствует двум различным путям канцерогенеза плоскоклеточного рака вульвы (VSCC) (рис. 1):
1) VIN обычного типа (usual type) - uVIN (включая поражения, ранее классифицированные как VIN II и VIN III); uVIN подразделяется на верру-козный, базалоидный и смешанный типы;
2) VIN «другого» типа - dVIN.
Таким образом, можно говорить о том, что существуют два основных патогенетических пути развития предраковых заболеваний - предшественников ин-вазивной плоскоклеточной карциномы вульвы (VSCC):
1) ВПЧ-ассоциированный, при котором развивается классическая интраэпителиальная неоплазия вульвы (uVIN);
2) не связанный с ВПЧ-инфицированием, при котором развивается интраэпителиальная неоплазия «другого» типа (dVIN).
Патогенез
Возникновение uVIN напрямую связано с заражением и персистенцией ВПЧ 16-го и 18-го типов высокого онкогенного риска.
Патогенез ВПЧ-индуцированной злокачественности хорошо описан. Протеин E6 HPV блокирует ингибитор p53, что приводит к нарушению цикла клетки. Белок E7 инактивирует опухолевый супрессор RB и высвобождает факторы транскрипции E2F, вызывая клеточную гиперпролиферацию. Биологическая функция RB состоит в блокировании транскрипции киназы ингибитора р16 и p14. Поэтому в ВПЧ-ассоциированных новообразованиях обычно наблюдается повышенная экспрессия p16 и минимальная (до отсутствия) экспрессия p53.
Рис. 1. Пути онкогенеза при плoскoклетoчнoм раке вульвы [no 25, уточн.]
Хотя большинство иУШ связаны с ВПЧ высокого риска, частота положительной реакции на ВПЧ при У8СС невысока. В исследовании, включавшем 1709 случаев плоскоклеточной карциномы вульвы, только в 28,6% наблюдений был обнаружен ВПЧ. По данным литературы, частота обнаружения ВПЧ может варьироваться от 15 до 79% [1-4].
При иУШ наблюдается многоочаговость поражения различной локализации - шейка матки, влагалище, анус. Наиболее часто клинически изменения находятся в области больших и малых половых губ, задней спайки половых губ, реже - клитора, лобка и вокруг ануса. Многоочаговость поражения с возрастом уменьшается - с 60% в возрасте 20-34 лет до 10% у женщин старше 50 лет. При вульвоскопии таким поражениям вульвы свойственна картина ацетобелого эпителия, могут также выявляться мозаика, пунктация, лейкоплакия [4] (рис. 2).
Патогенез развития dVIN намного менее изучен. Помимо отсутствия ВПЧ-инфекции, dVIN имеет ряд других клинических и патологических особенностей, которые отличают его от более часто диагностируемого uVIN.
Данная патология почти всегда развивается на фоне длительных воспалительных дерматозов, включающих склерозирующий лихен (ЬБ) и простой хронический лишай (ЬБС), которые в основном поражают аноге-нитальную область у женщин в постменопаузе. Средний возраст пациенток составляет 60-80 лет, но заболевание может проявляться и в более молодом возрасте.
Необходимо отметить, что в настоящее время появляется все больше данных о том, что склерозирующий лихен относится к аутоиммунным заболеваниям, возникающим у генетически предрасположенных пациентов, роль же гормональных факторов отходит на второй план. Часть исследователей рекомендуют рассматривать ЬБ как очаговую форму склеродермии, поражающую кожу и слизистую наружных половых органов.
Рис. 2. плоскоклеточный рак вульвы (c-r in situ) на фоне uVIN
Таким образом, на первичном приеме необходимо тщательно собирать анамнез, расспрашивая пациентку о возникновении «белых» пятен на других частях тела.
Простой хронический лишай не является первичным заболеванием. Возникновение зуда на определенном участке кожи (в результате патологических изменений кожи или без таковых) провоцирует трение и механическую травму кожи, что приводит к формированию вторичной лихенификации и дальнейшей стимуляции зуда. Простой хронический лишай часто встречается у людей с тревожными расстройствами и эмоциональной лабильностью. Пациенты с атопи-ей или атопическим дерматитом являются особенно восприимчивыми, учитывая их предрасположенность к зуду.
Простой хронический лишай мошонки или вульвы часто является следствием зуда по причине ра-дикулопатии чувствительных нейронов в крестцовом отделе [5].
Частота обнаружения dVIN в морфологическом материале при биопсии или хирургическом лечении плоскоклеточной карциномы вульвы намного выше, чем uVIN, что позволяет рассматривать его как более агрессивный, истинный предрак по сравнению с другими неопластическими нарушениями эпителия [6-8]. Именно dVIN диагностируется почти в 80% случаев при подозрении на рецидив рака вульвы после проведенной лучевой терапии.
Средний временной интервал между получением гистологического ответа после биопсии, dVIN и развитием плоскоклеточной карциномы вульвы (VSCC) составляет 23-44 месяца (диапазон 6-102 месяца) [7, 9, 10]. Учитывая агрессивный характер dVIN, в настоящее время все большее внимание уделяется методам улучшения диагностики и клинического ведения.
Диагностика ВПЧ-независимых поражений также является сложной задачей как для гинекологов, так и для морфологов.
В последние годы были идентифицированы два новых ВПЧ-независимых предшественника плоскоклеточного рака вульвы (VSCC): дифференцированное экзофитное внутри (интра)эпителиальное поражение вульвы (DE-VIL) и акантоз вульвы с измененной диф-ференцировкой (VAAD) [8, 11, 12]. Эти образования имеют схожую морфологию с dVIN, и исследования показывают, что они молекулярно связаны с веррукозной карциномой - редким вариантом ВПЧ-независимого VSCC [11]. Однако многие гистологические особенности, такие как паракератоз, отсутствие зернистого слоя, преждевременное ороговение и ядерная атипия, не являются специфичными только для dVIN, DE-VIL и VAAD [13, 14]. Поэтому ВПЧ-независимые предшественники VSCC легко ошибочно принять за воспалительную ати-пию, плоскоклеточную гиперплазию или другие неопластические нарушения эпителия. Исследование, проведенное в 2011 г., показало, что после консультативного пересмотра гистопрепаратов биопсийного материала
в узкоспециализированных патоморфологических лабораториях 42% случаев склерозирующего лихена были переквалифицированы в [8].
Клиническая и морфологическая дифференциальная диагностика dVIN
Клинические (визуальные) признаки очень разнообразны, что значительно затрудняет правильную постановку диагноза. Рассмотрим основные моменты.
1. В большинстве случаев развивается на фоне или соседствует с различными дерматологическими заболеваниями, которые могут иметь схожие клинические проявления, но нюансы диагностики, расположения, симптоматики не всегда известны гинекологу.
2. Часто, учитывая наличие зуда, а также возрастной атрофии, наблюдается присоединение вторичной бактериальной и/или грибковой инфекции. Происходит «мимикрия» воспалительным процессом.
3. На фоне послеоперационных рубцов после проведенного хирургического лечения У8СС еще труднее клинически визуализировать поражение тканей. Хирургические рубцы часто имитируют очаги лихенизации (Ь8) и другие доброкачественные неоплазии вульвы, в результате чего остаточную опухоль, рецидив или легко принять за фиброзную ткань [2].
Склерозирующий лихен вызывает изменения архитектоники органа, цвета и текстуры слизистой оболочки и кожи вульвы, иногда может сопровождаться воспалительными процессами грибковой, бактериальной или вирусной этиологии. Поствоспалительная гиперпигментация, меланоз и послеоперационные изменения еще больше осложняют оценку состояния слизистой и кожи наружных половых органов и промежности.
Несколько противоречивы данные о применении при атрофических процессах вульвоскопии и ее ценности в диагностическом поиске.
Исторически считается, что осмотр при помощи кольпоскопа, с увеличением и более ярким освещением, помогает обнаружить и обозначить патологические участки слизистой. Однако проведение пробы с уксусной кислотой не рекомендуется для оценки ВПЧ-неза-висимой неоплазии [10, 15, 16]. и многие лихени-
зирующие атрофические состояния никак не реагируют на данную пробу и, соответственно, не улучшают визуализацию патологических участков. Кроме того, нанесение уксусной кислоты вызывает болезненные ощущения и дает ложноположительные результаты в областях, где есть проявления дерматита и физиологического поглощения на границе кожи и слизистой.
Изменения, характерные для ^Ш, чаще всего локализуются в области капюшона клитора и слизистой малых половых губ (внутренняя и наружная часть) на безволосой коже, границе кожи и слизистой и там, где есть некератинизированный плоский эпителий [10]. Следующей наиболее распространенной локализацией являют-
Рис. 3. плоскоклеточный рак вульвы (инвазивный) на фоне dVIN и склерозирующего лихена
ся промежность и задняя спайка, преддверие влагалища (рис. 3). Характеристика как монофокального поражения, а иУШ - как мультифокального все же не совсем корректна и является упрощением. При гистологическом исследовании образцов вульвы с наличием ВПЧ-незави-симой неоплазии часто встречается наличие одномоментных поражений с различной морфологией [10, 16, 22].
Гистологическая верификация также вызывает сложности. Для данной патологии характерно ограничение ядерной атипии базальным и парабазальным слоями. Ядра увеличены, однородны по размеру, содержат грубый хроматин или открытые везикулярные ядра, выступающие ядрышки и рассеянные митозы [3, 17]. Клетки имеют достаточную эозинофильную цитоплазму из-за накопления внутриклеточного кератина, что придает поражению гиперэозинофильный вид. Дискератоз, внеклеточный кератин часто наблюдается в нижних слоях эпидермиса.
Наличие у пациентки обострения хронического воспаления или постоянно «тлеющего» хронического воспаления, что характерно для женщин с выраженной постменопаузальной атрофией, очень сильно затрудняет гистологическую дифференциальную диагностику парабазальной и базальной атипии неопластического характера от реактивного воспаления. Оптимальная биопсия должна включать границу между поражением и нормальной кожей, потому что часто имеет резкий край [3] (рис. 4).
Рис. 4. Интраэпителиальная неоплазия вульвы, дифференцированный тип (сМЫ). А - дисплазия частичной толщины с сохранением кератогиалиновых гранул; Б - базальная атипия, ядра с выступающими ядрышками; В - гиперэозинофилия и преждевременная кератинизация; Г - нерегулярное разветвление и анастомозы сетчатых гребней; Д - псевдоинвазия, регулярное расположение гнезд с округлыми контурами (стрелки); Е - парадоксальное созревание, наводящее на мысль о ранней инвазии
Для улучшения гистологической верификации диагноза в настоящее время применяется иммуногисто-химическое (ИГХ) исследование.
Положительная экспрессия р16 очень хорошо коррелирует с высоким ВПЧ-статусом (более 90%) и обычно используется в качестве дополнительного маркера для ВПЧ-инфекции высокого риска. При uVIN экспрессия р16 может достигать 100%. При ЬБ!Ь наблюдается переменная экспрессия данного маркера. Частота ложноотрицательных результатов р16 при Н^Ь или uVIN вульвы и шейки матки составляет менее 5%. Экспрессия р 16 в гистопрепаратах dVIN либо не отмечается совсем, либо присутствует в редких случаях (0-17%) [18].
Другую картину можно наблюдать в отношении р53 - транскрипционного фактора, регулирующего клеточный цикл, антионкогена. В 66-100% случаев dVIN отмечается положительная активность данного маркера. Однако в качестве диагностического дополнения, помогающего отличить dVIN от недиспластических дерматозов и реактивного воспаления, р53 имеет свои ограничения. Повышенное окрашивание р53 наблюдается в 5-61% случаев при склерозирующем лихене (ЬБ) и плоскоклеточной гиперплазии вульвы, доброкачественных, но схожих морфологически с dVIN заболеваниях. Считается, что это может быть связано с повышенным окислительным стрессом [18].
К-67 может быть еще одним полезным маркером, который может помочь дифференцировать dVIN от реактивных изменений, нормального эпителия и uVIN. К-67-отрицательное окрашивание клеток базального слоя - это отличительная особенность нормального эпителия; при uVIN и dVIN наблюдается положительное окрашивание К-67 в базальном и па-рабазальном слоях.
Хотя за последние годы был изучен ряд новых диагностических ИГХ-маркеров для dVIN, ни один из них до сих пор не был переведен в стандартно используемые в клинической практике [20]. Во многом это связано с тем, что большинство этих маркеров оценивались в небольших когортах и/или в отдельных исследованиях.
СК17 - это белок, ассоциированный с базальны-ми/миоэпителиальными клетками [16]. Повышенная экспрессия СК17 по всей толщине эпителия или в над-базальных слоях наблюдается при инвазивной и преин-вазивной плоскоклеточной карциноме ^БСС) шейки матки [23], вульвы [24], заднего прохода, гортани [25] и полости рта.
БОХ2 является еще одним ИГХ-маркером, который широко изучался как при VSCC женских половых органов, так и при экстрагенитальных локализациях [16, 21]. Недавние исследования представляют БОХ2 как перспективный биомаркер при плоскоклеточном раке языка, который также является ВПЧ-независимым плоскоклеточным раком [16].
Заключение
Исследования, проведенные за последние годы, особенно в последнее десятилетие, позволили получить интересные сведения о многогранной этиологии плоскоклеточной карциномы вульвы. Широкое использование в морфологических исследованиях новых биомаркеров, а также применение сочетанных панелей уже широко известных ИГХ-маркеров помогли получить дополнительные доказательства инфекционной модели канцерогенеза (ВПЧ-инфекция) у пациентов с наличием различных, даже скрытых, дефектов иммунной системы. Предшественником, истинным предраком, является uVIN. Однако эти же исследования позволили установить, что прогресси-рование uVIN в плоскоклеточную инвазивную карциному происходит достаточно медленно, что дает возможность гинекологам начать лечение с органо-сохраняющих методов, а возможно, совсем избежать калечащих хирургических операций, особенно учитывая, что средний возраст для uVIN - 30-35 лет.
В противоположность этому проблема выявления и лечения пациенток с dVIN остается актуальной и сложной. Риск же развития первичного инвазивно-го плоскоклеточного рака вульвы или рецидива после проведенного ранее лечения при наличии dVIN высокий, особенно в сочетании с быстрым прогрессирова-нием. В связи с этим необходимо проводить достаточно
радикальное хирургическое лечение - иссечение патоло- 12.
гического участка с дальнейшим строгим динамическим наблюдением за пациентками, предпочтительно у гинеколога-онколога в профильном учреждении.
Пациенток также необходимо информировать о высоком риске развития рака и необходимости частых 13.
посещений, возможно с проведением биопсий через определенный промежуток времени, особенно при наличии симптомов. 14.
Учитывая тот факт, что даже при применении ИГХ-маркеров не всегда удается верно интерпретировать полученные данные, остро стоит вопрос о необходимости междисциплинарных консилиумов и тесном взаимодействии при постановке диагноза между вра- 15.
чом-клиницистом и патоморфологом.
Литература
1. De Sanjose S., Alemany L., Ordi J. et al. Worldwide hu- 16. man papillomavirus genotype attribution in over 2000 cases of intraepithelial and invasive lesions of the vulva. Eur.
J. Cancer. 2013; 49 (16): 3450-3461.
2. Чулкова О.В., Новикова Е.Г. Чулкова Е.А. Плоскокле- 17. точные предраковые поражения вульвы: современные проблемы классификации и диагностики. Клиническая лекция. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2019; 6 (4): 172-176. 18.
3. Hoang L.N., Park K.J., Soslow R.A., Murali R. Squamous precursor lesions of the vulva: current classification and diagnostic challenges. Pathology. 2016; 48 (4): 291-302.
4. Зароченцева Н.В., Джиджихия Л.К. Интраэпителиаль-
ная неоплазия вульвы: современный взгляд на пробле- 19.
му. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019; 19: 6.
5. Козловская И.В., Тихоновская И.В. Поражение вульвы при различных дерматитах. Медицинские новости.
2013; 2: 20-24. 20.
6. Hart W.R. Vulvar intraepithelial neoplasia: historical aspects and current status. Int. J. Gynecol. Pathol. 2001; 20: 16-30.
7. Bigby S.M., Eva L.J., Fong K.L., Jones R.W. The natural his- 21. tory of vulvar intraepithelial neoplasia, differentiated type: evidence for progression and diagnostic challenges. Int.
J. Gynecol. Pathol. 2016; 35: 574-584.
8. Voss F.O., Thuijs N.B., Vermeulen R.F.M. et al. The vulvar 22. cancer risk in differentiated vulvar intraepithelial neoplasia:
a systematic review. Cancers (Basel). 2021; 13 (24): 6170.
9. McAlpine J.N., Kim S.Y., Akbari A. et al. HPV-independent differentiated vulvar intraepithelial neoplasia (dVIN) is as- 23. sociated with an aggressive clinical course. Int. J. Gynecol.
Pathol. 2017; 36: 507-516.
10. Heller D.S., Day T., Allbritton J.I. et al. Diagnostic criteria
for differentiated vulvar intraepithelial neoplasia and vulvar 24.
aberrant maturation. J. Low Genit. Tract. Dis. 2021; 25 (1): 57-70.
11. Nascimento A.F., Granter S.R., Cviko A. et al. Vulvar acanthosis with altered differentiation: a precursor to 25. verrucous carcinoma? Am. J. Surg. Pathol. 2004; 28: 638-643.
Akbari A., Pinto A., Amemiya Y. et al. Differentiated ex-ophytic vulvar intraepithelial lesion: clinicopathologic and molecular analysis documenting its relationship with verrucous carcinoma of the vulva. Mod. Pathol. 2020; 33: 2011-2018.
Reutter J.C., Walters R.A., Selim M.A. Differentiated vulvar intraepithelial neoplasia: what criteria do we use in practice? J. Low Genit. Tract. Dis. 2016; 20: 261-266. Van den Einden L.C., van der Avoort I.A., de Hullu J.A. Prevention, identification and treatment of vulvar squamous (pre)malignancies: a review focusing on quality of care. Expert Rev. Anticancer Ther. 2013; 13: 845-859.
Dasgupta S., Ewing-Graham P.C., van Kemenade F.J. et al. Differentiated vulvar intraepithelial neoplasia (dVIN): the most helpful histological features and the utility of cytokeratins 13 and 17. Virchows Arch. 2018; 473: 739-747. Yang B., Hart W.R. Vulvar intraepithelial neoplasia of the simplex (differentiated) type: a clinicopathologic study including analysis of HPV and p53 expression. Am. J. Surg. Pathol. 2000; 24: 429-441.
Santos M., Montagut C., Mellado B. et al. Immunohisto-chemical staining for p16 and p53 in premalignant and malignant epithelial lesions of the vulva. Int. J. Gynecol. Pathol. 2004; 23: 206-214.
Крапошина Т.П., Филюшкина А.Ю., Агонян Н.Г. Этиология, патогенез и лечение склерозирующего лишая вульвы (обзор литературы). Вестник Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пи-рогова. 2014; 3: 41-45.
Tessier-Cloutier B., Pors J., Thompson E. et al. Molecular characterization of invasive and in situ squamous neoplasia of the vulva and implications for morphologic diagnosis and outcome. Mod. Pathol. 2021; 34: 508-518. Brustmann H., Brunner A. Immunohistochemical expression of SOX2 in vulvar intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma. Int. J. Gynecol. Pathol. 2013; 32: 323-328.
Чулкова Е.А. Фоновые заболевания и предрак вульвы. В кн.: Онкогинекология: национальное руководство. Под ред. А.Д. Каприна, Л.А. Ашрафяна, И.С. Стилиди. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 384 с.
Aslani F.S., Safaei A., Pourjabali M., Momtahan M. Evaluation of Ki67, p16 and CK17 markers in differentiating cervical intraepithelial neoplasia and benign lesions. Iran J. Med. Sci. 2013; 38: 15-21.
Podoll M.B., Singh N., Gilks C.B. et al. Assessment of CK17 as a marker for the diagnosis of differentiated vulvar intraepithelial neoplasia. Int. J. Gynecol. Pathol. 2017; 36: 273-280.
Cohen-Kerem R., Rahat M.A., Madah W. et al. Cytokera-tin-17 as a potential marker for squamous cell carcinoma of the larynx. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2004; 113: 821827.
Nascimento A.F., Granter S.R., Cviko A. et al. Vulvar acan-thosis with altered differentiation: a precursor to verrucous carcinoma? Am. J. Surg. Pathol. 2004; 28: 638-643.
