CC BY
105
УДК 616.517 - 097
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ ПСОРИАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
© Левшин Р.Н., Бобынцев И.И., Силина Л.В.
Кафедра патофизиологии, кафедра кожных и венерических болезней Курского государственного медицинского университета
В обзоре отражены современные представления о роли иммунных механизмов в развитии псориаза, в частности, сделан подробный анализ роли различных субпопуляций Т-лимфоцитов и подклассов иммуноглобулинов в патогенезе заболевания. Особое внимание обращено на патогенетическое значение цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-15, ИЛ-18, ФНО-а, ИНФ-у) в зависимости от клинической формы псориатического процесса.
Ключевые слова: псориаз, иммунные механизмы, цитокины.
THE MODERN THEORIES ON THE IMMUNO PATHOGENESIS OF PSORIASIS
Levshin R.N., Bobyntsev I.I., Silina L. V.
Pathophysiology Department, Dermatovenerology Department of the Kursk State Medical University
The report reveals the modern representations on the role of the immune mechanisms in developing psoriasis; in particular, the careful analysis of the role of different sub population of T-lymphocytes and subclasses of immunoglobulin in the pathogenesis of the disease has been carried out. The special attention has been paid to the pathogenic significance of cytokines (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, IL-18, TNF-a, IF-y), depending on the clinical form of psoriasis process.
Ключевые слова: psoriasis, immune mechanisms, cytokines.
Несмотря на существенные достижения в изучении природы псориаза, наличие большого числа средств и методов лечения, этот дерматоз занимает одно из лидирующих мест в структуре заболеваний кожи.
В индустриально развитых странах уровень заболеваемости достигает 1-2% народонаселения [6].
Обзор современной отечественной и зарубежной литературы свидетельствует, что псориаз относится к болезням с неизвестной этиологией и отсутствием целостного представления о патогенезе заболевания на молекулярном уровне.
В течение последних лет пристальное внимание исследователей уделяется роли иммунологических [6, 9, 12, 17, 19, 31, 36], метаболических [2, 3], гормональных [7] и генетических [6, 8, 16, 21, 23, 28, 30] факторов приводящих к нарушению процесса пролиферации и апоптоза кератиноцитов и как следствие - к незавершенной кератинизации эпидермиса на фоне повышенной митотиче-ской активности клеток базального слоя, что расценивается некоторыми авторами как ги-
перпластический процесс, происходящий на фоне гиперактивации Т-хелперов и увеличении синтеза трансформирующего фактора роста [15].
Данное сообщение не претендует на полное представление современных подходов ко всем вопросам иммунологии псориаза, тем не менее оно имеет определенный информативный интерес.
На современном этапе развития науки изучение патогенеза псориаза главным образом направлено на исследование роли Т-лимфоцитов.
По мнению E. Christophers (2003), активация Т-клеток является ключевым событием в каскаде взаимодействий между клетками воспалительного инфильтрата, кровеносными сосудами и кератиноцитами, приводящих к развитию клинических проявлений заболевания [24].
Нарушения процессов пролиферации и дифференцировки кератиноцитов рассматривается как следствие избыточной продукции цитокинов, хемокинов и факторов роста активированными Т-лимфоцитами.
Уже на раннем субклиническом этапе, в отличие от нормальных физиологических иммунных реакций, в результате дефекта эпидермальных структур наблюдается активация иммунокомпетентных клеток, повышение секреции биологически активных веществ, появление иммунопатологических комплексов. Обнаруживаются отложения в пораженной коже (в паракератотическом роговом слое, вдоль базальной мембраны, в надсосочковом слое эпидермиса); отражающие взаимодействия антигенов рогового слоя, антикорнеальных антител, IgG и комплемента. При действии повреждающего фактора (антигенной стимуляции) в условиях генетической предрасположенности в наиболее уязвимых участках кожи происходит первичная обработка (процессинг) антигена (ау-тоантигена) в эпидермиса клетками Лангер-ганса ("внутриэпидермальные макрофаги"), которые в результате миграционной способности передают информацию, презентируя "псориатический антиген" Т-хелперам (Th)0-лимфоцитам ("Skin homing lymphocytes"), активизируют их с участием главного комплекса гистосовместимости [6]. При этом антиген презентирующейся клетки - "дермальные дендритические клетки" - в увеличенном количестве (в 10-20 раз больше, чем в норме) обнаруживается в верхних слоях дермы [25].
По данным Y.G. Krueger et al., иммунный ответ при манифестации псориаза начинается с активации (созревания антигенпрезинти-рующих клеток - дендритических клеток эпидермиса) [31].
Согласно исследованиям F.O. Nestle, L.A. Turka et al., зрелые ДК первыми появляются в местах формирования псориатических бляшек и стимулируют Т-лимфоциты [33].
Дендритические клетки представляют большой класс лейкоцитов, которые всегда в значительном количестве обнаруживаются в области псориатических высыпаний. Различают несколько типов ДК: клетки Лангерган-са, миелоидные и плазмоцитоидные (лимфо-идные) ДК. Клетки Лангерганса, являясь самыми юными ДК в области псориатических бляшек, экспрессируют маркеры зрелости -рецептор CD83 и DC-LAMP протеин [26]. Подобные клетки редко встречаются в здоровой коже или местах разрешившихся псориатиче-ских элементов [29].
В статье O.F. Nestle et al. высказывается предположение, что миелоидные ДК, образующиеся из моноцитов крови, в дальнейшем превращаются в зрелые ДК, оказывающие иммуностимулирующее влияние на Т-лимфоциты. По их мнению, данные клетки экспрессируют фактор XIIIa, CDnc, (один из маркеров миелоидных ДК) и рецептор манно-зы [33].
X. Zhou et al. считают, что активированные миелоидные ДК являются источником синтеза интерлейкинов 12 и 23, которые, в свою очередь, "поляризуют" Т-клеточный ответ, стимулируя продукцию цитокинов Т-хелперов 1-го типа (Th1) [37].
По данным Y.G. Krueger et al., в пораженной псориазом коже имеется еще один тип ДК, называемых плазмоцитоидными. Это субпопуляция клеток достаточно немногочисленная, но чрезвычайно много продуцирующая у-интерферон, посредством которого происходит активация ряда генов иммунного ответа. Общее число ДК, присутствующих в пораженной псориазом коже, эквивалентно или превосходит количество Т-клеток, несмотря на то, что в периферической крови не отмечается увеличенное количество предшественников ДК [31].
Активация и дифференцировка Th происходит под влиянием эпидермальных иммуно-компетентных клеток, синтезирующих эндогенные медиаторы с широким спектром действия, - цитокинов I поколения: интерлейки-на ИЛ-1, 6, 8, 12, туморнекротического фактора а, которые инициируют раннюю фазу иммунного воспаления (провоспалительные цитокины) [6, 14].
Согласно исследованиям E. Christopher 1996 г. и A. Gonlieb 2003 г., ключевая роль в иммунном воспалении принадлежит активированным Th (Th1 и Th2), секретирующим цитокины II поколения: Th1 продуцируют ИЛ-2, 3, фактор некроза опухоли а (ФНО-а), колониестимулирующий фактор (КСФ), интерферон (ИНФ-у) и др.; Th2 клетки секрети-руют ИЛ-4, 5, 9, 10, 13 и др. [25, 27].
По мнению S.L. Mehlis, первостепенное значение в патогенезе псориаза играют Т-клетки I типа [32].
В развитии иммунного воспаления при формировании очага псориатического пора-
жения отчетливо определяются последовательность и фазность реакций:
I фаза - повреждение клеточных структур эпидермиса и дермы; в месте тканевой деструкции повышается проницаемость эпидер-мального барьера для антигенов;
II фаза - включение пусковых механизмов с аномально повышенным высвобождением кератиноцитами, клетками Лангерганса воспалительных цитокинов; вазодилатация; повышение сосудистой проницаемости, миграция в кожу клеточных элементов крови, активация и дифференцировка Т-лимфоцитов, составляющих основную часть клеточного инфильтрата дермы, секреция Th1- и Th2-клетками цитокинов;
III фаза - стимуляция клеточной активности эпидермиса (гиперпролиферация керати-ноцитов) под влиянием цитокинов, факторов эпидермального и лимфоцитарного происхождения [6].
Изученные в последние годы биологические медиаторы (цитокины), воздействующие на клетки-мишени кожи и других органов, сведенные в единую систему иммунного ответа, отражают механизм и динамику процесса на разных фазах нарушений, свойственных псориазу.
Несмотря на значительное количество работ, посвященных изучению колебаний уровня цитокинов у больных псориазом, во многом полная картина трансформации этих показателей далека от завершения, поэтому изучение цитокинового статуса является современным, весьма актуальным и перспективным направлением.
Согласно данным Л.И. Макушевой и др., в ранней фазе восполнения ИЛ-2 и ИЛ-4 интенсивно продуцируется Т-лимфоцитами на фоне активации ИЛ-1 и ФНО-а. От них зависят интенсивность и продолжительность воспалительного процесса [12].
В работе В. С. Сусковой с соавторами отражено достоверное повышение иммунноре-гуляторного индекса (соотношение CD4\CD8) в 1,5-2 раза за счет преобладания Т-хелперов CD4+ и снижения уровня CD8+, сдерживающих иммунный ответ, на фоне снижения общего количества Т-лимфоцитов, что приводит к дисбалансу иммунорегуляции. Был определен повышенный уровень в сыворотке больных псориазом ИЛ-2 и ИНФ-у (интерфе-
рон-у), что, по мнению автора, свидетельствует об активации СБ4+ и прогрессированием псориаза [17].
В исследованиях Л.И. Макушевой с соавторами средний показатель ИЛ-2 во всех группах больных псориазом, сформированных в зависимости от продолжительности заболевания и характера течения кожного процесса, был повышен. При тяжелом течении заболевания, экссудативном псориазе и большой площади поражения кожного покрова отмечается повышение концентрации ИЛ-2 по сравнению с нормой и показателями относительно легких форм псориаза.
Уровень ИЛ-2 у здоровых доноров составляет 16,22 ± 0,4, уровень ИЛ-2 у больных легкими формами псориаза 23,35 ± 1,5, уровень ИЛ-2 у больных распространенной формой псориаза 28,74 ± 3,7 [12].
Имеющиеся на сегодняшний день сведения о реализации функционирования системы ИЛ-1 при псориазе противоречивы. Доминантной дермой ИЛ-1 в эпидермисе является ИЛ-1 а. Так в более ранних работах говорится
0 сниженной ИЛ-1 продукции в коже при этом дерматозе. Вместе с тем ряд авторов рассматривают псориаз как "болезнь керати-ноцита", активированного ИЛ-1 [5].
Изучая последнюю литературу отечественных и зарубежных исследователей, мы не увидели четкого отражения динамики белков семейства ИЛ-1 в эпидермисе и сыворотке больных. По современным данным, в семейство ИЛ-1 принято включать не только ИЛ-1а, ИЛ-1 в, а также рецепторы ИЛ-1 (ИЛ-1Яе) и рецепторный антагонист (ИЛ-1Яа). Недавно у кератиноцитов описан альтернативный вариант функционирования системы ИЛ-1, выделены и функционально охарактеризованы два новых лиганда ИЛ-18 и ИЛ-15, подобные соответственно ИЛ-1 а и ИЛ-1Яа, но имеющие структурные отличия, которые активируют рецептор, подобный ИЛ-1Яе/1. Однако участие описанной альтернативной ИЛ-
1 - системы в прогрессирующем периоде заболевания и в целом в патогенезе псориаза пока не выявлено [5].
По данным В. С. Сусковой, И.Я. Пинсон, у пациентов трех клинических исследуемых групп: вульгарным (124,4 ± 10,8), экссуда-тивным (145 ± 13,6), ладонно-подошвенным (184,4 ± 15,3) псориазом наблюдалось досто-
верное повышение содержания в сыворотке крови провоспалительного цитокина ИЛ-1 в по сравнению с контрольным (уровень ИЛ-1 в 34,3 ± 2,7) [15, 17].
Анализ корреляции ИЛ-1 в с уровнем им-мунорегуляторных субпопуляций лимфоцитов и иммуноглобулинов в этой же работе показал прямую корреляцию с числом Т-лимфоцитов (СБ3+), Т-хелперов (СБ4+) и ци-тотоксическими Т-лимфоцитами (СБ8+) во всех клинических группах. У больных экссу-дативным псориазом содержание ИЛ-1 в в сыворотке достоверно коррелировано только с уровнем сывороточного 1§А, у больных ла-донно-подошвенной формой слабая корреляция отмечалась с уровнем 1§М, отражая степень выраженности местной воспалительной реакции. При обыкновенном псориазе содержание ИЛ-1 в прямо коррелировано с сывороточными уровнями 1§0 и 1§А [17].
Таким образом, установленная избирательная зависимость между продукцией центрального провоспалительного медиатора ИЛ-1 в и сывороточным уровнем основных классов иммуноглобулинов при разных формах псориаза может быть использована при прогнозе течения заболевания и коррекции терапевтической тактики.
Интересные результаты исследования клеточного гуморального статуса, цитокино-вого профиля у больных псориазом в стадию прогрессирования получены С. С. Кравченей с группой исследователей. Согласно их данным, у больных псориазом наблюдается снижение общего количества Т-лимфоцитов (СБ3+), Т-хелперов (СБ4+), Т-супрессоров (СБ8+) в кровяном русле. Достоверное повышение В-лимфоцитов (СБ19) констатировано при отягощенных формах псориаза -экссудативном, диссеминированном характере высыпания. В гуморальном звене было отмечено статистически значимое снижение содержания 1§0 при значимом повышении уровня 1§А, также более выраженном при осложненных формах болезни. Сывороточное содержание 1§М не отличается от такового в контроле. Цитокиновый профиль согласно этим исследованиям характеризовался повышением уровня провоспалительных цитони-ков (ФНО-а (59 ± 2,45), ИЛ-8 (168 ± 2,54)). ФНО-а у здоровых доноров 29,0 ± 1,8, ИЛ-8 в контрольной группе 159 ± 1,47, на фоне отно-
сительного дефицита ИЛ-1 а (уровень ИЛ-1 а у больных 48 ± 1,28, уровень ИЛ-1 а у здоровых 62,0 ± 2,51) особенно выраженных у пациентов с экссудативным псориазом, диффузными высыпаниями в начале стадии прогрессирования [9].
С.С. Кравченей с соавторами на основании вышеприведенных результатов были сделаны следующие выводы: прогрессирова-ние псориаза сопровождается угнетением Т-клеточного иммунитета и напряжением гуморального звена, выраженным нарушением продукции иммуноглобулинов и выраженным дисбалансом в системе про- и противо-спалительных цитокинов. Под мощным стимулирующим влиянием ФНО-а происходит гиперпродукция кератиноцитами ИЛ-8. Последний, являясь сильным хемоаттрактантом, в том числе и для полиморфноядерных лейкоцитов, способствует поддержанию асептического воспаления в эпидермисе. Это, в свою очередь, приводит к активации аутоиммунных процессов, нарушениям клеточного метаболизма и накоплению токсических продуктов в межклеточном пространстве. Перегруженность патологическими комплексами и иммунодепрессия способствует усугублению эндотоксикоза, замыкая тем самым формирующийся у больных псориазом порочный круг. Результатом таких изменений является стимуляция клеточной пролиферации, нарастание экссудации в псориатических очагах, что клинически проявляется более тяжелым, торпидным течением патологического процесса с распространением псориатических высыпаний на обширных участках кожного покрова.
В работе В. С. Сусковой с соавторами показано, что уровень провоспалительного ин-терлейкина ИЛ-6 достоверно не отличается от контроля (20,6 ± 1,3) при всех формах заболевания (вульгарный 28,6 ± 3,4, экссуда-тивный 25,7 ± 2,9). В то же время у больных экссудативным и распространенным вульгарным псориазом сывороточные концентрации имели тенденцию к повышению и были выше контрольных значений, что сопровождалось повышением 1§А и 1§0.
Согласно этому же источнику, изучение взаимоотношений уровней сывороточных ИЛ-1 и ИЛ-6 показало наличие сильной об-
ратной корреляции между исследуемыми показателями (ф = -0,38; р < 0,01).
Анализ содержания ФНО-а в периферической крови у больных псориазом выявил его повышение в зависимости от клинической формы заболевания. Средний сывороточный уровень ФНО-а был выше у больных псориазом с экссудативным типом, что может служить критерием тяжести кожного процесса, причем уровень ФНО-а прямо коррелировал с уровнем ИЛ-1 в (ф = 0,32, р < 0,05).
Содержание противовоспалительного ци-токина ИЛ-4, который относится к супрес-сорным цитокинам, независимо от формы псориаза повышено (контроль 37,3 ± 3,5, вульгарный 44,6 ± 3,6, экссудативный 46,5 ± 3,8) и коррелирует с уровнем Т-лимфоцитов (СБз+) и Т-хелперов (СБ4+кл). По данным В.С. Сусковой, выявлена отрицательная корреляционная связь ИЛ-4 с уровнем СБ8+ (ф = -0,32, р = 0,0045). По-видимому, повышение продукции ИЛ-4 отражает попытку переключения иммунного ответа на Тх2 у больных псориазом, который характерен для формирования аутоиммунного процесса [17].
По мнению Л.И. Макушевой с соавторами, концентрация ИЛ-4 в сыворотке крови больных псориазом варьирует в широких пределах [12].
У больных в прогрессирующую стадию сроком до 10 лет при среднетяжелом течении, хорошо поддающемся традиционному лечению, она была выше контрольной группы, в среднем составляя 129,8 ± 14,4 пкг/мл. У больных со стажем заболевания более 10 лет, с торпидным течением и частыми рецидивами, наблюдалось снижение уровня ИЛ-4, причем в значительной степени при распространенных формах (31,89 ± 4,4 пкг/мл).
Л.И. Маркушевой с соавторами было установлено, что у большинства больных вульгарным псориазом с повышенным более чем в 2 раза показателем ФНО-а и сниженной концентрацией ИЛ-4 заболевание протекало тяжело, торпидно к антипсориатической терапии, тогда как при незначительном повышении концентрации ФНО-а и увеличении концентрации ИЛ-4 у больных с вульгарным псориазом, несмотря на обширную зону поражения, процесс отмечался благоприятным клиническим течением.
Содержание ФНО-а в сыворотке крови (72,2 ± 0,9) значительно превышало аналогичный показатель у здоровых лиц (46,7 ± 1,9), при этом чем тяжелее протекало заболевание, тем этот показатель был выше. Обратная зависимость наблюдалась в изменении концентрации противовоспалительного ИЛ-4: при тяжелом псориазе она снижалась [12].
Можно сделать предположение, что повышение концентрации ФНО-а и снижение уровня ИЛ-4 может поддерживать воспалительный процесс при псориазе, что ведет к возникновению торпидных плохо поддающихся терапии форм заболевания.
В патогенезе псориаза имеют значение плазменные белки - хемокины с плейотроп-ной функциональной активностью, к которым относится ИЛ-8, обеспечивающий хематаксис нейтрофилов в очаг воспаления.
В работе В.С. Сусловой установлено достоверное повышение в сыворотке крови ИЛ-8 у больных всеми формами псориаза (контроль 43,7 ± 9,7; вульгарный псориаз 67,5 ± 5,7; экссудативный псориаз 90,4 ± 9,6), что свидетельствует о формировании местной воспалительной реакции, направленной на перемещение нейтрофилов в очаг воспаления. В то же время повышение уровня грану-лоцитарного колониестимулирующего фактора (О-СББ), стимулятора лейкоцитов, отмечалось у больных экссудативной формой псориаза с выраженной воспалительной реакцией, что коррелировало с тяжестью течения псориаза и могло бы использоваться в качестве критерия тяжести кожного процесса
[17].
Широко в научной литературе трактуются биологические эффекты провоспалительного цитокина ФНО-а. Данный цитокин продуцируется синовиоцитами, макрофагами, активирует клетки эндотелия, стимулирует пролиферацию фибробластов, способствует экспрессии матриксных металлопротеиназ, стимулирует синтез коллагеназы и простаглан-дина Е, активирует остеокласты, регулирует апоптоз [4].
Влияние ФНО-а на формирование псо-риатического процесса на коже заключается в инициировании воспаления в ткани путем активации факторов №кВ, повышающего транскрипцию генов других провоспалитель-ных цитокинов (включающих у-интерферон,
ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), активации молекул адгезии на эндотелии сосудов и миграции клеток в очаг воспаления [35].
Гиперпролиферация кератиноцитов при псориазе обусловлена повышенной продукцией ФНО-а и эпидермального фактора роста (БОБ) [19].
Уровень ФНО-а достоверно повышен как в псориатических бляшках, синовиальной оболочке при псориатрическом артрите (ПА), так и в сыворотке крови больных псориазом [4]. При этом уровень ФНО-а коррелирует с тяжестью псориатической болезни.
По данным М.Я. Шегай, одновременно отмечается дефицит регуляторных ТИ2-цитокинов: ИЛ-10, ИЛ-11, растворимых антагонистов рецепторов ФНО-а и ИЛ-в [20].
В работе С.И. Довжанского упоминается роль провоспалительных цитокинов ИЛ-3, ИЛ-5 индуцирующих увеличением количества мастоцитов и их активность в дерме [6].
По мнению Л.И. Маркушевой, ИЛ-3, 19, ИФН-у, гранулоцитарно-макрофагальный фактор (ОМ-СББ) играют важную роль в гиперпролиферации кератиноцитов [12].
В итоговой статье, посвященной работе Первой всемирного конференции по псориазу вскользь упомянуто о значении ИЛ-15 и ИЛ-18 в патогенезе псориатического артрита как обеспечивающих усиление Т-клеточной и нейтрофильной активации и ангиогенеза.
Нам показалось весьма интересным сообщение Б.Р. КаускаиёЬип где высказывается предположение об участии нейропептидов в качестве дополнительных медиаторов, участвующих в миграции и активации лейкоцитов (субстанция Р, фактор роста нервов, нейро-трофический рецептор р75 и тирозинкиназа А).
На основании вышеизложенного анализа современной отечественной и зарубежной литературы, раскрывающей последние достижения в изучении цитокинового статуса больных псориазом, можно предположить наступление новой эпохи, характеризующейся открытием прогностических цитокиновых индикаторов, открытием новых способов специфической антицитокиновой терапии, позволяющей в итоге значительно улучшить качество жизни дерматологических пациентов. Для осуществления этой задачи необхо-
димо более глубокое изучение уже известных
цитокинов и их биологических эффектов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Азарова В.Н., Хамаганова И.В., Поляков А.В. Современные данные о генетических аспектах псориаза // Вестн. последипл. образования. -2003. - № 1. - С. 13-14.
2. Архипенкова А.А., Бутов Ю.С., Верещагина В.И., Туманян А.Г., Суколин Г.И. и др. Клиническое значение изменения уровня фибронектина крови при псориазе // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2004. - № 3. - С. 23-27.
3. Архипенкова А.А., Верещагина В.И., Суколин Г.И., Туманян А.Г. Роль белков острой фазы воспаления при псориазе // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2003. - № 3. - С. 23-25.
4. Бадокин В. В. Перспективы применения наги-биторов ФНО-а при псориазе и псориатиче-ском артрите // Клиническая фармакология и терапия. - 2005. - № 14. - С. 76-80.
5. Громова А.Ю., Чаплыгин А.В., Самцов А.В., Симбирцев А.С., Матыцин В.О., ПолозовЮ.Р. Различие показателей воспалительного ответа в коже при распространенном вульгарном псориазе и псориатическом артрите // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2005. - № 5. - С. 23-27.
6. Довжанский С.И., Пинсон И.Я. Генетические и иммунологические факторы в патогенезе псориаза // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2006. - № 1. - С. 1418.
7. Загртдинова В.М., Филимонов М.А., Иванова М. А., Орлов С. А. Состояние гипофизарно-тиреоидной системы у больных псориазом // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2006. - № 2. - С. 20-24.
8. Кочергин Н.Г., Смирнова Л.Я. // Итоги работы Первой всемирной конференции по псориазу и псориатическому артриту // Русский медицинский журнал. Дерматология. - 2006. -Т. 14, № 15. - С. 1151-1155.
9. Кравченя С.С., Бакулев А.Л., Свистунов А.А. Некоторые клинико-иммунологические особенности эндотоникоза при псориазе // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2005. - № 3. - С. 21-23.
10. Кряжева С.С., Снарская Е.С., Корнева Л.В. Серия "Balneum" в комплексной терапии вульгарного псориаза // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2007. -№ 1. - С. 29-31.
11. Курдина М.И. Антицитокиновая терапия -новое направление в лечении псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. -
2005. - № 1. - С. 3-8.
12. Маркушева Л.И., Самсонов В.А., Самсонов В.А., Саруханова А.Г., Саватеева М.В. Оценка продукции различных цитокинов у больных псориазом // Вестник дерматологии и венерологии. - 2004. - № 4. - С. 4-6.
13. Немчапинова О.Б., Ларионова М.В. Клинико-иммунологические особенности тяжести псориаза на фоне соматической онкопатологии // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2005. - № 4. - С. 51-53.
14. Павлова О.В. Иммуномодулирующая терапия псориаза у больных с сопутствующим шизо-тиническим расстройством // Российский журнал кожных и венерических болезней. -
2006. - № 4. - С. 32-35.
15. Пинсон И.Я., Довжанский С.И., Берщан-ская М.В., Олисова П.Ю. К вопросу о патогенезе псориаза // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2006. - № 2. - С. 2427.
16. Пурузян А.Л., Абдеев Р.М. Молекулярная генетика псориаза // Вестник РАМН. - 2006. -№ 3. - С. 33-43.
17. Сускова В.С., Пинсон И.Я., Олисова О.Ю. Иммунопатогенез псориаза // Клиническая дерматология и венерология. - 2006. - № 1. -С. 68-70.
18. Тарасенко Г.Н., Замотаев Ю.Н. Адаптогены в терапии псориаза с сопутствующей терапевтической патологией // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2006. -№ 6. - С. 4-8.
19. Хайрутдинов В.Р., Самцов А.В., Мошка-лов А.В., Имянитов Е.Н. Современные представления об иммунных механизмах развития псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. - 2007. - № 1. - С. 3-7.
20. Шегай М.М., Кешилева З.Б., Акышбаева Г.А. Роль некоторых цитокинов в развитии псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. - 1998. - № 5. - С. 7-13.
21. Шульмян А.Я. Генетические аспекты этиологии псориаза // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2006. - № 5. - С. 3738.
22. Юсупова Л.А., Хафизьякова Р.Х. Динамика иммунологических показателей у больных псориазом, имеющих психические расстройства, в процессе лечения ксимедоном // Вестник дерматологии и венерологии. - 2006. -№ 2. - С. 46-48.
23. Bowcock A.M., Cookson W.O. The genetics of psoriasis, psoriatic and atopic dermatitis // Hum. Mol. Genet. - 2004. - Vol. 13. - P. 43-55.
24. Christophers E. The immunopathology of psoriasis and biologic immunotherapy // I. Am. Acad. Dermatol. - 2003. - Vol. 49. - P. 44-50.
25. Christophers E. The immunopathology of psoriasis // Int. Arch. Allergy Immunol. - 1996. -Vol. 0. - P. 199-206.
26. Deguchi M., Aiba S., Ohtani H. Comparison of the distribution and numbers of antigen-presenting cells among T-lymphocyte mediated dermatoses: CD 1a+, factor XIII a+, and CD 68 + cells in eczematous dermatitis, psoriasis, lichen planus and graft versus - host disease // Arch Dermatol. Res. - 2002. - Vol. 294. - P. 297-302.
27. Gonlieb A.B., Masud S., Ramamurthi R. Pharmacodynamic and pharmacokinetic response to antitumor necrosis factor-S monoclonal antibody (infliximab) treatment of moderate to severe psoriasis vulgarize // I. Am. Acad. Dermatol. - 2003. -Vol. 48. - P. 68-75.
28. Guedjonsson I.E., Kavasor A., Antonsdottir A.A. Psoriasis patiens who are homozygous for the HLA - CW*0602 allele have a 2,5 - fold increased risk of developing psoriasis compared with CwG heterozygotos // Br. I. Dermatol. -2003. - Vol. 148. - P. 233-235.
29. Koga T., Duan H., Urabe K., Furue M. In situ localization of CD 83 - positive obudvitoc all in pasriatic lesions // Dermatology. - 2002. - Vol. 204. - P. 100-103.
30. Kruger I.G. The immunologic basis for the treatment of psoriasis with new biologic agents // I. Am. Acad. Dermatol. - 2002. - Vol. 46. - P. 123.
31. Kruger I.G., Bowcock A. Psoriasis pathophysiol-ogy: current concepts of pathogenesis // Ann Rheumat. Dis. - 2005. - Vol. 64. - P. 1130-1136.
32. Mehlis S.L., Gordon K.B. The immunology of psoriasis and biologic immunotherapy // I. Am. Acad. Dermatol. - 2003. - Vol. 49. - P. 44-50.
33. Nestle F.O., Turka L.A., Nickoloff B.I. Characterization of dermal indaction of Th1 type cyto-kines // I. Clin. Invest. - 1994. Vol. 94. - P. 202209.
34. Raychaudhuri S.P., Raychaudhuri S.K. Role of NGF and murogenic inflammation in the pathogenesis of psoriasis // Proy Brain Res. - 2004. Vol. 146. - P. 433-437.
35. Victor F.L., Gottlieb A.B., Menten A. Changing paradigms in dermatology: Tumor necrosis factor alpha blockade in psoriasis and psoriatic arthritis // Clin. Dermatol. - 2003. - Vol. 21. - P. 392397.
36. Wrone-Smith T., Iohnson T., Nelson B. Dermal injection of immunocytes induces psoriasis //
Am. I. Pathol. - 1995. - Vol. 146, № 5. -P. 1079-1088. 37. Zhou X., Kruegen I.B., Thompson C.B. et al. Novel mecherisms of T-cell and dendrite all acti-
vation revealed by profiling of psoriasis on the 63, 100 - element oligonucleotide arry // Physiol. Genomies. - 2003. - Vol. 13. - P. 69-78.
