CC BY
47
И
нформация
Современные положения по использованию ЗГТ у женщин в менопаузе в рамках позиции Испол нительного комитета Международной Ассоциации по менопаузе
О.Р. Григорян, Г.А. Мельниченко
Уважаемые коллеги!
В настоящее время современные достижения диабетоло-гии позволили максимально отдалить сроки появления и прогрессирования сосудистых осложнений и, тем самым, увеличивать среднюю продолжительность, и качество жизни женщин, больных СД. Естественно, стало возможным использование ЗГТ с целью купирования ранних и средневременных проявлений климактерического синдрома у данной категории больных. Первые шаги, предпринятые в разработке принципов проведения заместительной терапии половыми стероидами у женщин с нарушениями углеводного обмена в период менопаузы, базировались на данных, полученных в ходе исследований у здоровых женщин. С 1999 года в научной литературе стали появляться первые результаты исследований по влиянию ЗГТ на углеводный и жировой обмены у женщин, больных СД. Что касается современных исследований по кардиопро-тективному влиянию ЗГТ у данной категории больных, то постановка и решение данной проблемы не является актуальной. Это связано с тем, что длительная и адекватная компенсация углеводного обмена, приводящая к частичной нормализации липидного спектра крови, имеет более значимый кардиопротективный эффект, нежели использование эстроген-гестагенных препаратов. Однако полной неожиданностью для всех явился результат, полученный в рамках проведения исследования HERS, где у женщин, принимавших ЗГТ, частота возникновения СД 2 типа оказалась значительно ниже, в сравнении с группой пациенток её не использующих.
Последние дискуссии в отношении взаимосвязи применения эстрогенов с прогестагенами с целью объяснения клинически значимых защитных влияний на сердечно-сосудистую систему, привели к противоречиям и опасениям как среди женщин, среди работников здравоохранения, так и в средствах массовой информации. Кроме того, действия, предпринятые Американской администрацией по пищевым продуктам и лекарственным веществам (FDA), а так же других соответствующих национальных комитетов в ответ на публикацию результатов Исследования Инициативы во имя Здоровья женщин (WHI) [2,11,15] и Исследования Миллиона Женщин (Million Women Study (MWS) [13] тоже привели к возникновению ряда «тревожных» вопросов, которые естественно распространяются и на группу пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом, входящим в группу риска по возникновению СД 2 типа.
В связи с вышеперечисленным Исполнительный Комитет Международной Ассоциации по Менопаузе разработал положение, представленное на 4-ой рабочей встрече Международной Ассоциации по Менопаузе в декабре 2003. В данном положении был представлен современный обзор всей доступной информации из наблюдательных, рандомизированных и доклинических исследований, который мы хотим представить вашему вниманию. А 13 февраля 2004 года Исполнительным комитетом Международной Ассоциации по менопаузе было утверждено информационное послание, адресованное всем врачам-специалистам и научным работникам, занимающимся проблемами лечения и профилактики проявлений менопаузального синд-
рома у женщин старшей возрастной группы, и использующих в своей повседневной практике ЗГТ Согласно имеющимся на сегодняшний день данным Комитет посчитал необходимым обратить пристальное внимание на следующие положения:
• WHI является самым последним из рандомизированных исследований, предпринятых для тестирования значимости кардиопротективного эффекта ЗГТ, который был выявлен ранее в наблюдательных исследованиях. Другие подобные исследования — HERS и ERAS, в которых использовались такие же, как и в WHI режимы гормонов так же были приемлемы по дизайну. Поскольку не исключался потенциал для стимуляции рака молочной железы под воздействием ЗГТ, Комитет рассмотрел результаты MWS [13] — последнего проспективного когортного анализа по данной проблеме.
• Исследование WHI является продолжающимся рандомизированным исследованием по изучению применения ЗГТ у женщин в возрасте 50 —79 лет. «Еще до получения окончательных результатов этого масштабного исследования, анализ 5-летнего периода показал, что отмеченное в нём статистически значимое увеличение риска рака молочной железы и рост риска сердечно-сосудистой патологии на 5 году приема ЗГТ обусловлен временным снижением частоты данных событий в группе плацебо, а не увеличением в группе, принимавших эстроген-прогестины»
[6,7,15].
•Комитет провел обзор результатов рандомизированных исследований в отношении пациенток, получавших эст-роген-гестагенные препараты в исследовании WHI, HERS и ERAS. «Публикации результатов WHI показали, что согласно дизайну женщины с симптомами типичными для ранней менопаузы составили всего 10% обследуемой популяции [5]. В исследованиях HERS и ERAS, согласно дизайну, вообще были исключены более молодые женщины в ранней менопаузе. Средний возраст женщин в исследованиях WHI, HeRs, ERAS был 63,3;67 и 65 лет, соответственно [6,7,15]. Средний возраст женщин в группе, получавшей эстроген-гестагенные препараты, составил 63,3 года, а продолжительность менопаузы, в среднем, — 12 лет. И лишь небольшая часть женщин (l 10%) была в ранней постменопаузе (первые 5 лет после менопаузы) [14]. Результаты, полученные в таких популяциях женщин, не могут быть перенесены на женщин, которые отличаются от обследованных (например, более молодые женщины в ранней менопаузе»).
•MWS является наблюдательным исследованием, в котором в рамках национальной скрининговой программы по исследованию молочных желез добровольно приняли участие женщины Великобритании. В результате исследования было заявлено, что все типы режимов ЗГТ вызывают повышение риска рака молочных желез уже в течение первого года использования этой терапии. При этом этот риск исчезает спустя 1-5 лет после отмены лечения. «Значительное повышение риска в первый год лечения убедительно свидетельствует о том, что появление дополнительных случаев рака молочных желез являются следствием погрешностей, допущенных при составлении
45
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2004
46
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2004
дизайна исследования, а так же при анализе результатов, и не вызваны действием гормонов [13]».
• Принимая во внимание различие между положительными результатами, полученными в ходе наблюдательных исследований, которые инициировали проведение рандомизированных клинических исследований, и «негативными» данными, выявленными в ходе последних, Исполнительный комитет подчеркивает, что пациентки, принимавшие участие в этих двух группах исследований значительно отличались, что не было учтено при первичном обсуждении полученных результатов. В наблюдательных исследованиях гормоны назначались женщинам, имевшим климактерические симптомы в период менопаузального перехода (в возрасте 55 лет и менее к моменту начала терапии). И наоборот, в трех рандомизированных клинических исследованиях в 89% случаев гормональная терапия назначалась женщинам в возрасте 55 лет и старше [5,14]. Таким образом, пациентки принявшие участие в наблюдательных исследованиях в своем большинстве находились в периоде менопаузального перехода и обращались за врачебной помощью по поводу симптомов эстрогенного дефицита. Пациентки же, которые были включены в рандомизированные клинические исследования, согласно их дизайну, уже миновали период, когда у них наблюдались климактерические симптомы, являющиеся индикатором психологического состояния, что так же могло оказывать влияние на различие полученных результатов. В целом возраст и состояние здоровья участниц этих исследований не свидетельствуют в пользу высказанных заявлений, что WHI — это исследование, посвященное первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, в ходе которого было проведено такое же тестирование ЗГТ, как и в наблюдательных исследованиях. Правильнее будет сказать, что WHI является рандомизированным клиническим исследованием, в ходе которого было изучено влияние одного комбинированного (эстроген-прогестаген) режима терапии у женщин старшего возраста, многие из которых к моменту начала исследования уже могли иметь субкли-нические проявления сосудистых или сердечно-сосудистых заболеваний [10]. В этом состоит важнейшее отличие между наблюдательными исследованиями, продемонстрировавшими кардиопротективный эффект ЗГТ и рандомизированными клиническими исследованиями, в результате которых не удалось выявить кардиопротектив-ного влияния.
• Что касается данных о наличии раннего кардиопротек-тивного эффекта эстрогенов, выявленных в ходе наблюдательного Исследования Здоровья Медсестер, анализ статистической значимости (силы) WHI показал, что результаты последнего (по своей статистической достоверности) в отношении этого показателя были в десять раз ниже [3,14].
• Согласно общепринятой практике использования результатов рандомизированных клинических исследований, результаты WHI не могут быть перенесены на популяцию женщин, которая не была включена в дизайн этого исследования. Поэтому не может производиться их сравнение с результатами использования ЗГТ в наблюдательных исследованиях, то есть тогда, когда терапия была начата в период менопаузального перехода по поводу предъявления жалоб на возникновение климактерических симптомов. Следовательно, к настоящему времени единственными обоснованными исследованиями, изучавшими кардиопротективный эффект ЗГТ у женщин в период менопаузального перехода, являются эпидемиологические и наблюдательные исследования, результаты которых были подтверждены лабораторными и экспериментальными работами, выявившими кардиопротектив-ное влияние эстрогенов в случае начала терапии в период менопаузального перехода.
• Вероятность того, что современная ЗГТ приводит к по-
вышению риска рака молочных желез не была прояснена в достаточной мере ни в WHI, ни в MWS и этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Заключение: «результаты современных рандомизированных клинических исследований не дают ответа на вопрос, является ли современная терапия эстрогенами/эстрогена-ми-прогестагенами, начатая в период менопаузального перехода эффективной в качестве первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний или других долговременных последствий снижения содержания половых стероидов.
Принимая во внимание все вышесказанное, Комитет предлагает следующие рекомендации в отношении ведения женщин в климактерии.
1. За неимением новой информации, касающейся вопросов гормонального лечения женщин в менопаузе, Исполнительный Комитет рекомендует придерживаться общепринятой к настоящему времени практики, включающей использование эстроген-гестагенной терапии или монотерапии эстрогенами у женщин после гистерэктомии для купирования менопаузальных или урогенитальных симптомов, профилактики потери костной ткани и переломов, атрофических процессов в соедини-тельно-тканных структурах и эпителии. Возможная клиническая эффективность в отношении предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений нервной системы, по-видимому имеет место, однако требует дальнейшего подтверждения.
2. В настоящее время отсутствуют новые данные, которые позволили бы четко ограничить продолжительность лечения, включая необходимость прекращения ЗГТ у женщин, начавших терапию во время менопаузального перехода и у которых на фоне лечения симптомы отстут-свуют. Принимая во внимание повышение частоты сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с преждевременной менопаузой [4,9] и прекращение защитного влияния после отмены ЗГТ [3], наоборот, отмена лечения может оказать неблагоприятное воздействие. На основании имеющихся к настоящему времени данных в ходе консультирования каждой пациентки должен быть взвешен возможный риск и преимущества ЗГТ, чтобы сама пациентка смогла принять надлежащее, информированное, индивидуальное решение в пользу продолжения или прекращения лечения. Это обсуждение должно быть частью ежегодного анализа риска/пользы терапии у каждой конкретной женщины с учетом произведенной маммографии и исследований, направленных на выявление онкологических заболеваний.
3. Несмотря на то, что риск возможных осложнений при использовании ЗГТ отстаётся важным клиническим вопросом, в настоящее время не существует общепринятых рекомендаций, за исключением того, что применение эстрогенов+прогестагенов, связано с небольшим увеличением абсолютного риска тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, незначительным повышением абсолютного числа случаев рака молочных желез, снижением риска коло-ректального рака и переломов костей
[2,15]. Эти вопросы остаются темой для обсуждения между пациенткой и ее врачом. Однако следует помнить, что проблемы рака, метаболических и сосудистых заболеваний, атрофических процессов головного мозга касаются не только пациенток, находящихся на фоне использования ЗГТ, но являются общей проблемой женщин, миновавших репродуктивный период.
4. Значение заместительной терапии гормонами/гормоном, являясь частью ухода за стареющим населением, будет возрастать среди лиц обоего пола. Важнейшие принципы повышения продолжительности и улучшения качества жизни следующие:
(а) Профилактика, а не терапия, является главной целью. Использование гормонов/заменителей должно
быть частью общей стратегии, включающей изменение стиля жизни и другие профилактические меры, особенно отказ от курения и излишнего потребления алкоголя (8).
(б) Не существует данных, что ЗГТ оказывает благоприятное влияние при уже развившихся заболеваниях сердца или деменции, однако начало гормональной терапии в период менопаузального перехода является мерой профилактического воздействия в отношении переломов и заболеваний сердца, осложняющих климактерический период [12]. Это заключение основано на результатах наблюдательных и доклинических исследований [1], поскольку ни одно из рандомизированных клинических исследований не представило адекватных данных, касающихся женщин, начавших терапию в период менопаузального перехода.
(в) С целью лечебного/профилактического влияния терапии на каждую из систем должны быть установлены адекватные и оптимальные дозы. Дозы и режимы ЗГТ должны быть строго индивидуальными. Женщины старшего возраста в поздней постменопаузе нуждаются в меньших дозах, чем более молодые.
(г) Путь введения гормонов имеет важное значение. Возможность миновать эффекты первичного пассажа через печень оральных форм гормонов имеет ряд преимуществ, особенно при повышении риска венозного тромбоза. Необходимы результаты более длительных клинических наблюдений с использованием неоральных путей введения гормонов.
(д) Различные типы и режимы ЗГТ не обладают одинаковым влиянием на метаболические процессы и ткани и поэтому не могут быть объединены в одну группу, как имеющие сходный эффект, согласно своему классу.
(е) Прогестерон/прогестины необходимы только для защиты эндометрия. Этому положительному влиянию противостоят эффекты на другие ткани и метаболические процессы. В связи с этим, использование вну-триматочной системы, выделяющей прогестаген, обладает рядом преимуществ.
(ж) Определенное преимущество может иметь комбина-
ция гормонального лечения и других видов терапии.
(з) Данные, полученные в результате популяционных исследований, не могут быть автоматически перенесены на каждую конкретную пациентку. Однако эти данные могут быть использованы, как общее руководство при принятии решений в клинической практике, и в таком случае главное внимание следует уделять абсолютному, а не относительному риску терапии.
К настоящему времени получено значительное число важных доклинических экспериментальных данных, касающихся этих вопросов. Клинические исследования, как наблюдательные, так и рандомизированные должны быть направлены на улучшение возможностей клинической практики. Качество дизайна экспериментальных исследований остается ключевым фактором при оценке данных и их приемлемости, даже если они получены в ходе крупных рандомизированных клинических исследований [16]. В связи с этим, Исполнительный Комитет IMS поддерживает необходимость незамедлительного опубликования полной базы данных той части WHI, в которой использовались эстрогены-прогестагены, и базы данных MWS для независимого изучения.
IMS придает особое значение расширению числа исследований, посвященных изучению влияния гормонов на сосудистую, костно-мышечную и нервную системы, а также роли гормонов и гормоно-подобных веществ в генезе рака и его профилактике. «Мы стоим перед лицом повышения числа как женщин, так и мужчин пострепродуктивного возраста. Наряду с профилактическими мерами, включающими изменение стиля жизни и сбалансированное питание, ЗГТ остается важным инструментом в предупреждении возникновения заболеваний и в поддержании должного качества жизни этой части населения, что должно быть предметом продолжающихся научных изысканий.
Позиция Исполнительного комитета Международной Ассоциации по менопаузе составлена в феврале 13, 2004 H.P.G. Schneider, Президент, A. Pines, S. O’Neill,
F. Naftolin, D.W Sturdee, M. Birkh_user,
M.P. Brincat, M. Gambacciani, K.K. Limpaphayom,
S. Palacios, N. Siseles, D. Tan
Литература
1. Adams MR, Kaplan JR, Manuck SB, et al. Inhibition of coronary atherosclerosis by 17ß-estradiol in ovariectomized monkeys: lack of an effect of added progesterone. Arteriosclerosis 1990; 10; 1051-7
2. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women. The Women’s Health Initiative Randomized Trial. J Am Med Assoc 2003; 289:3243-53
3. Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000; 133:933-41
4. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. Postmenopausal hormone treatment and mortality. N Engl J Med 1997; 336:1769-75
5. Hays J, Ockene JK, Brunner RL, et al. Effects of estrogen plus progestin on health-related quality of life. N Engl J Med 2003;348:1839-54
6. Herrington DM, Reboussin DR, Brosnihan KB, et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary artery atherosclerosis. N Engl J Med 2000; 343:522-9
7. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary disease in postmenopausal women. J Am Med Assoc 1998; 280:605-13
8. Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Trends in the incidence of coronary heart disease and changes in diet and lifestyle in women. N Engl J Med 2000; 343:530-7
9. Joakimsen O, B_naa KH, Stensland-Bugge E, Jacobsen BK. Population-based study of age at menopause and ultrasound assessed carotid atherosclerosis. J Clin Epidemiol 2000; 53:525-30
10. Karas RH, Clarkson TB. Considerations in interpreting the cardiovascular effects of hormone replacement therapy observed in the WHI: timing is everything. Menopausal Med 2003; 10:8-12
11. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349:523-34
12. Mack WJ, Hameed AB, Xiang M, et al. Does elevated body mass modify the influence of postmenopausal estrogen replacement on atherosclerosis progression: results from the estrogen in the prevention of atherosclerosis trial. Atherosclerosis 2003; 168:91-8
13. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362:419-427
14. Naftolin F, Taylor HS, Karas R. Early initiation of hormone therapy and clinical cardioprotection: the Women’s Health Initiative (WHI) could not have detected cardioprotective effects of starting hormone therapy during the menopausal transition. Fertil Steril 2004: in press
15. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2002; 288:321-33
16. Shapiro S. Effects of hormone replacement therapy on the risks of breast cancer and cardiovascular disease: the validity of the epidemiological evidence. In Schneider HPG, Naftolin F, eds. Climacteric Medicine - Where Do We Go? Proceedings of the 4th Workshop of the International Menopause Society. London: Parthenon Publishing, 2004: in press
47
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2004
