Применение циталопрама в восстановительном периоде инфаркта миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и аффективными расстройствами Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ВЕДЕНИЕ ЖЕНЩИН С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМ РИСКОМ В ПЕРИ- И ПОСТМЕНОПАУЗЕ: КОНСЕНСУС РОССИЙСКИХ КАРДИОЛОГОВ И ГИНЕКОЛОГОВ

1 2 2 2 3

Чазова И.Е. , Сметник В.П. , Балан В.Е. , Зайдиева Я.З. , Майчук Е.Ю. ,

1 4 5 4 2

Мычка В.Б. , Кириченко А.А., Подзолков В.И. , Подзолкова Н.М. , Юренева С.В. Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-прак-

2 3

тического комплекса; ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова; Московский государственный медико-стоматологический университет; Российская медицинская академия последипломного образования; Московская медицинская Академия им. И.М.Сеченова

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

В предыдущем столетии произошло резкое увеличение продолжительности жизни населения в развитых странах мира. В Европе женщины живут дольше мужчин: в 2002 году на каждые 100 женщин в возрасте старше 60 лет приходилось приблизительно 70 мужчин. Подсчитано, что количество женщин в возрасте 60 лет и старше в 2050 г. приблизится к миллиарду [1], поэтому вопросы сохранения, поддержания их здоровья и качества жизни приобретают все большее медицинское и социально-экономическое значение.

Ежегодно в мире примерно 25 миллионов женщин вступает в период, так называемого "менопаузально-го перехода" (англ. menopausal transition), являющегося синонимом термина "пременопауза", который начинается с момента первых нарушений менструального цикла и появления менопаузальных симптомов. Перименопауза — это период пременопаузы плюс один год после менопаузы — последней самостоятельной менструации в жизни женщины, длительность постменопаузы составляет в настоящий момент примерно 30—40 % от ее общей продолжительности. К концу прошлого столетия существенно изменились не только продолжительность, но качество и образ жизни женщин в целом. Наиболее тяжелыми и частыми заболеваниями современных женщин старшего возраста признаны ишемическая болезнь сердца (ИБС), остеопороз и деменция. Вследствие большей продолжительности жизни женщин по сравнению с мужчинами (в России эта разница составляет около 12 лет, в развитых странах мира — около 6—8 лет), у них выше вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и связанной с ними инвалидности и смертности. Важнейшими причинами инвалидности у женщин являются мозговой инсульт (МИ) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН), развившиеся на фоне артериальной гипертензии (АГ).

Приоритетной целью Европейского Общества Кардиологов является улучшение качества жизни населения, что во многом связано с сокращением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Эта цель, безусловно, является главной и для членов

Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК). Лечение серьезных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) требует больших материальных затрат и использования дорогостоящих медицинских технологий, поэтому все усилия должны быть направлены на их профилактику. Существует тенденция, согласно которой женщины реже подвергаются углубленному обследованию до момента констатации уже развившегося ССЗ, с меньшей вероятностью им рекомендуются меры по вторичной профилактике этих нарушений и проводятся операции по реваскуляри-зации коронарных сосудов и др. Такое пассивное отношение к здоровью женщин необходимо срочно менять.

Основания для создания Консенсуса кардиологов и гинекологов по вопросам ведения женщин в пери-и постменопаузе

В последние годы во всем мире активно разрабатывается программа по предупреждению ССЗ у женщин. В 2004 г. в США впервые были изданы специальные рекомендации, посвященные этой проблеме [2], обновленные в 2007 г. Европейское Общество Кардиологов содействовало созданию программы "Женское сердце" [3] и это начинание встретило полное взаимопонимание со стороны европейских, в том числе российских, гинекологов. Они высказались за необходимость выработки Консенсуса по вопросам сердечно-сосудистого риска у женщин в постменопаузе в ходе откровенного диалога всех заинтересованных сторон. В недавнем Заявлении Исполнительного комитета Международного общества по менопаузе подчеркнута важность активизации клинических исследований по изучению влияния менопаузы и гормонального лечения на сердечно-сосудистую систему у женщин [4].

В мае 2006 г. во Франции состоялась встреча ведущих европейских кардиологов и гинекологов, в ходе которой имел место широкий обмен клиническим и научным опытом по различным аспектам сердечнососудистого риска у женщин в пери- и постменопаузе. Отмечено, что в переходный период женщины

обычно наблюдаются у гинеколога и/или врача общей практики/терапевта, в связи с чем, у гинекологов существует уникальная возможность существенно повлиять на риск ССЗ. Кардиолог, как правило, видит пациенток с уже развившимся заболеванием, ведение которых может представлять значительные трудности. Состоялось глубокое обсуждение различных вопросов своевременного выявления факторов риска (ФР) ССЗ и наблюдения за женщинами в этот период, результаты которого легли в основу документа, озаглавленного "Ведение женщин с сердечно-сосудистым риском в перименопаузе: консенсус европейских кардиологов и гинекологов". После достаточно интенсивной последующей доработки этого документа всеми участниками встречи он был опубликован в августе 2007 г. в European Heart Journal [5], а затем и в журнале Climacteric (октябрь, 2007 г.). В нем суммированы ключевые вопросы, связанные с ФР ССЗ у женщин в пери- и постменопаузе, и приводятся рекомендации по оптимизации их своевременной оценки с целью повышения эффективности и стандартизации оказания медицинской помощи женщинам в этот период.

В связи с увеличением числа женщин, "переступивших порог" менопаузы в последнее время в России значительно возрос интерес широкой научной и медицинской общественности к этой проблеме. В 1993 году создано и активно работает Российское общество по менопаузе, успешно проведено два Российских Конгресса по менопаузе с участием кардиологов, терапевтов, эндокринологов, психиатров, артрологов и др., издано два крупных Руководства по климактерию (2001 и 2005гг.), выпускается журнал "Климактерий". В мае 1995 г. состоялось открытие образовательного центра "Здоровье женщин старше 40 лет" на базе отделения гинекологической эндокринологии ФГУ НЦАГиП им В.И Кулакова, лекционные циклы в котором за эти годы прослушали около 5 000 тысяч врачей различных специальностей со всей России. В стране проводится достаточное число клинических исследований, посвященных проблемам, связанным с менопаузой, чаще различным аспектам заместительной гормональной терапии (ЗГТ).

Несмотря на это, некоторые российские ученые продолжают излагать точку зрения на ЗГТ, основанную на предварительных результатах исследования "Инициатива во имя здоровья женщин" (Women's Health Initiative (WHI), опубликованных в 2002 г., хотя эти данные за прошедшие 6 лет были существенно пересмотрены с учетом значимости, продолжительности постменопаузы и особенно возраста женщины при оценке пользы и риска этой терапии. Врачи, которые всегда придерживались мнения, что менопауза и симптомы, с нею связанные, являются "нормальным" событием в жизни женщины продолжают

идти по наиболее легкому пути — пугают их словом "гормон". В последнее время эти вопросы все чаще обсуждаются не только в специальной научной литературе, клинических журналах, но и в СМИ и в Интернете. До сих пор можно встретить самые противоречивые материалы и кардинально противоположные мнения по наиболее сложным вопросам, в связи с чем практикующему врачу непросто сформировать сбалансированную точку зрения на многие аспекты, связанные с сохранением здоровья женщин в этот период. Крайне сложно бывает разъяснить им, что цель терапевтических рекомендаций состоит не только в купировании вазомоторных симптомов в настоящий момент, но, что самое главное, — в снижении связанных с эстрогенным дефицитом существенных рисков для здоровья в последующем.

До настоящего времени не придается должного значения вопросам сердечно-сосудистого риска у женщин в пери и постменопаузе, когда подверженность развитию этих заболеваний значительно увеличивается. Активный подход к выявлению ФР ССЗ и тщательное наблюдение за женщинами в этот период имеет важное значение для их первичной профилактики. Только в последние несколько лет поднимается вопрос о существенной роли, которую может играть гинеколог в сохранении здоровья женщины на долгую перспективу. Гинекологи должны быть в курсе современных рекомендаций, касающихся контроля уровня артериального давления (АД), дис-липидемии и других метаболическими параметров, способствующих увеличению сердечно-сосудистого риска, а в случае необходимости направлять пациенток на консультацию к кардиологу.

Авторы данного Консенсуса надеются, что он будет полезен для практикующих врачей различных специальностей — кардиологов, терапевтов, гинекологов, эндокринологов и др., наблюдающих женщин в переходный период, привлечет внимание к этим проблемам и поставит на обсуждение наиболее острые вопросы. Мы признаем, что все еще остаются разногласия в понимании важнейших вопросов современной тактики ведения женщин, в том числе касающихся потенциального воздействия эстроген-ного дефицита на развитие и прогрессирование ССЗ и роли гормональной терапии. Надеемся, что они станут стимулом для дискуссии и дальнейших совместных исследований на благо сохранения здоровья и качества жизни наших женщин.

Менопаузальные симптомы

К ранним менопаузальным проявлениям относятся вазомоторные симптомы — приливы и ночная потливость. Вазомоторные симптомы чаще всего появляются в пременопаузе в момент нарушения менструального цикла или с наступлением менопаузы и значительно снижают качество жизни женщин,

поскольку часто нарушают сон [6]. На фоне ЗГТ быстро снижается частота и тяжесть приливов, в связи с чем она признана самой надежной и высокоэффективной терапией этих нарушений. Альтернативные методы терапии, например, соевые изофлавоны, цимицифуга, по-видимому, не обладают достаточными преимуществами в лечении приливов и других вазомоторных проявлений.

Рецепторы к эстрогенам обнаружены как во влагалище, так и в уретре и мочевом пузыре, в связи с чем их дефицит с наступлением менопаузы может приводить к развитию так называемых " средневременных" симптомов: сухость влагалища, гиперемия слизистой оболочки, зуд, жжение, диспареуния, а также полла-киурия, никтурия и недержание мочи. Нередко эти симптомы наблюдаются у женщин уже в перименопа-узе, своевременное назначение ЗГТ, включая локальные средства, позволяет успешно купировать урогени-тальные нарушения у женщин в этот период [7].

Поздние (обменные) неблагоприятные последствия эстрогенного дефицита в постменопаузе — ССЗ, которым в настоящем документе уделено основное внимание, и остеопороз имеют значительно большее влияние не только на качество, но и на продолжительность жизни женщины, чем симптомы, развивающиеся в переходный период. Не проявляя себя клинически в течение многих лет, в последующем они могут способствовать повышению заболеваемости, смертности и потребовать значительных материальных затрат. В долгосрочной перспективе остеопороз резко снижает качество жизни, связанное со здоровьем, у женщин в постменопаузе. В ходе крупномасштабного рандомизированного исследования WHI получены доказательные данные, что ЗГТ служит надежной профилактикой остеопороза и снижает частоту переломов позвоночника и шейки бедра, даже в общей (не отобранной) популяции [8].

Современные рекомендации Международного Общества по Менопаузе, касающиеся продолжительности ЗГТ, основываются на характеристиках конкретной пациентки, включая ее возраст и длительность постменопаузы и принципах индивидуализации терапии. В Заявлении Исполнительного комитета Международного Общества по Менопаузе говорится: "...нет никаких новых причин для произвольного прекращения лечения женщин, которые начали заместительную гормональную терапию в период менопаузального перехода с хорошим клиническим эффектом [4].

Ключевые выводы

— Дефицит эстрогенов, развивающийся в премено-паузе, ведет к появлению различных вазомоторных симптомов, урогенитальныхрасстройств, а в долгосрочной перспективе — к ССЗ и остеопорозу. Все эти нарушения и заболевания отрицательно воздействуют на качество жизни женщин.

Таблица 1

Причины смертности женщин в странах Европейского сообщества (Peterson S. et al., 2005 [9])

Причина смерти Частота (%)

Ишемическая болезнь сердца 24

Инсульт 18

Другие сердечно-сосудистые заболевания

Рак: 20

молочных желез 3

Легких 2

Колоpектапьный 1

Желудка 9

другие формы рака 6

Легочные заболевания 6

Травмы и отравления 4

Другие 16

— ЗГТ является терапией выбора для лечения мено-паузальных симптомов и профилактики остеопороза.

Половые различия эпидемиологии ССЗ

В Европе 55 % женщин умирают от ССЗ в противоположность 43 % мужчин [9]. ИБС является причиной смерти женщин в 23 % случаев, ИМ — в 18 % и другие ССЗ — в 15 % случаев, в то время как у мужчин эти показатели составляют, 21 %, 11 % и 11 %, соответственно.

Таким образом, ИБС остается главной причиной смертности населения во многих экономически развитых странах мира, в том числе и в России. В Европе за последние 40 лет она снизилась среди мужчин в возрасте до 65 лет примерно на 50 %, особенно в остром периоде ИМ, за счет эффективной реваскуляри-зации, использования статинов, омега 3,6 —ПНЖК и др. Положительные сдвиги в структуре смертности от ССЗ у женщин не отмечены, а у лиц старшего возраста она продолжает повышаться.

В России почти 10 млн. трудоспособного населения страдают ИБС, при этом стабильная стенокардия, как наиболее частое проявление ИБС, отмечается более чем у трети из них [10]. Распространенность стенокардии зависит от пола и возраста: в возрасте 45—54 лет стенокардия напряжения выявляется у 2— 5 % мужчин и 0,1—1 % женщин, а в возрасте 65—74 лет — в 10—20 % и 10—15 % случаев, соответственно. Крайне важно, что в популяции только 40—50 % больных стенокардией знают о своем заболевании. У женщин информированность о наличии у них ИБС существенно ниже, прежде всего из-за недооценки врачами клинических проявлений, ее нетипичного течения, меньшего использования современных методов диагностики и др.

Несмотря на вышеприведенные данные, большинство женщин не считают ССЗ важной причиной

женщины Не кури I Курят

Женщины

180 4 4 0 • »

160 1 1 - •

1*0 2 г 3 j

ISO 1 1 2 2

190 2 2 ] 3

160 1 J 2 3

140 1 1 1 г

120 1 1 1 t

190 1 1 2 2

160 1 1 1 t

НО 1 1 f

12ODD 1 1

I 5 I 7 t

SOipiCT

Карта SCORE

■ 15% и выше

10%-U*

5%-9%

Z%

IK

«1*

о о О ■

о с о а а

о о а о о

о о о о О

А 5 в 7 I

10-летний риск фатальных ССЗ в популяции c высоким риском ССЗ

(а)

■П—1—г

150200 25S30» мг(цл Холестерин

Не курят

Курят возраст

a) в популяции с высоким риском

b) в популяции с низким риском

Рис.1. Карта SCORE для подсчета риска ССЗ у женщин (Европейское общество кардиологов )

для беспокойства и не обладают достаточной информацией об их высоком риске. Многие женщины крайне обеспокоены относительно возможности развития у них рака молочных желез и считают это заболевание ведущей причиной смертности. Однако, несмотря на то, что рак молочных желез является достаточно часто встречающимся заболеванием, в действительности он приводит к смерти только в 3 % случаев (табл. 1). В США в 2003 г. из 2, 6 смертельных случаев у женщин один был связан с ССЗ, в то время, как только один из 30 случаев был обусловлен раком молочных желез. Во Франции, для которой по сравнению с другими европейскими странами характерна более низкая распространенность ССЗ, 1 из 3 случаев смерти женщин обусловлен ССЗ и только один из 25 случаев — раком молочных желез. Среди женщин старше 60 лет смертность от ИБС превышает смертность от рака молочных желез примерно в 6 раз. К сожалению, с мнением пациенток часто солидарны и врачи. Результаты большинства опросов врачей, касающихся их отношения к этим проблемам, свидетельствуют о том, что они не придают должного внимания роли ССЗ в структуре смертности у женщин. Итак, вопреки бытующему мнению, именно ССЗ, а не рак, являются ведущей причиной смертности женщин в развитых странах.

Ключевые выводы

— В развитых странах мира сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смертности среди лиц обоего пола;

— Необходимо значительно усилить меры, направленные на повышение знания женщинами вопросов профилактики ССЗ, на образование медицинской и научной общественности.

Возможные причины и последствия недостаточного внимания врачей к проблемам ССЗ у женщин

Существует несколько причин, по которым врачи не обладают достаточными знаниями о ФР ССЗ у женщин и не уделяют должного внимания их выявлению, в результате чего диагностика и лечение этих заболеваний оказываются несвоевременными или неадекватными.

Во-первых, традиционно ССЗ считаются "уделом" мужской популяции. Общеизвестно, что у женщин они развиваются, в среднем, на 10 лет позднее, чем у мужчин, как полагают, благодаря "защитному" влиянию эстрогенов на сердечно-сосудистую систему, При этом врачи и исследователи забывают, что после наступления менопаузы эта "защита" теряется, и у женщин с ФР резко повышается вероятность развития ИБС, ИМ, ХСН и внезапной смерти от сердечно-сосудистых причин. К сожалению, до недавнего времени большинство многоцентровых контролируемых исследований в кардиологии проводилось, в основном, среди мужчин с учетом их относительно ранней заболеваемости и смертности, и рекомендации по профилактике и лечению ССЗ вырабатывались без учета половых различий.

Во-вторых, отмечены половые различия проявлений ССЗ. Поскольку у женщин они возникают позднее, чем у мужчин, сопутствующие заболевания могут маскировать клиническую картину. Основные симптомы нестабильной стенокардии, ранние признаки ИМ у женщин нередко носят атипичный характер, если для мужчин характерны боли "за грудиной", то у женщин могут наблюдаться одышка, потеря аппетита, тошнота, рвота, слабость, озноб, боли в животе или в спине и др., чаще отмечается, так называемый, '^-негативный" ИМ. В США большинство внезап-

ных смертей в результате ИБС произошли у женщин, не предъявлявших до этого никаких жалоб [11].

В третьих, определенные трудности представляет диагностика ССЗ у женщин, поскольку результаты некоторых рутинных тестов и диагностических процедур могут быть неадекватными. Так, результаты часто применяющейся для диагностики ИБС пробы с дозированной физической нагрузкой у молодых женщин с низким риском ССЗ могут быть ложно-положительными, в то время как ИБС с поражением одного коронарного сосуда или сосудов малого калибра, что более характерно для женщин, чем для мужчин, не диагностируется [12]. Женщины реже подвергаются углубленному дополнительному обследованию с применением инвазивных методов обследования, например, коронарной ангиографии, что нередко приводит к запоздалой медицинской помощи, особенно при необходимости срочного хирургического лечения, и ухудшает исход. С другой стороны, даже в случае своевременного проведения этих исследований, примерно у 1/ 5 женщин при наличии ишемии миокарда и типичных "болей за грудиной" не выявляется никаких нарушений. Это может быть связано с быстро развивающейся у женщин в постменопаузе на фоне эстрогенного дефицита эндотелиальной дисфункцией и с нарушением процессов микроциркуляции в сердечной мышце задолго до появления структурных атеросклеротических изменений в стенке сосудов, что служит крайне негативным прогностическим фактором будущих серьезных сердечнососудистых осложнений (ССО) [13,14].

В связи с вышеизложенным, у женщин по сравнению с мужчинами выше смертность после первого ИМ, вероятность возникновения повторного ИМ, возможно вследствие более частых сопутствующих нарушений (ожирения, гипертензии, сахарного диабета и др.), развития ХСН, осложнений при проведении реваскуляризации, чаще отмечается потеря трудоспособности и инвалидность. Даже при своевременном выявлении ФР ССЗ, например, дислипиде-мии или АГ, женщины реже находятся под тщательным динамическим наблюдением и не получают активную адекватную терапию.

Ключевые выводы

— В клинической практике следует учитывать, что симптоматика, динамика развития ССЗ и результаты диагностических процедур имеют половые различия;

— Латентное прогрессирование и позднее клиническое проявление ССЗ у женщин ухудшает прогноз и ставит "во главу угла" их профилактику.

Классификация факторов риска ССЗ

ФР ССЗ разделяются на две группы: не изменяемые, к которым относятся возраст, пол и неблагоприятная наследственность и изменяемые: висцеральное

Таблица 2

Ключевые факторы сердечно-сосудистого риска

Неизменяемые Изменяемые

Возраст Артериальная гипертензия *

Пол Дислипидемия*

Неблагоприятная наследственность Ожирение *

Нарушение толерантности к глюкозе *

Курение

Сахарный диабет

Гиподинамия

Обозначения: *Компоненты метаболического синдрома.

ожирение, атерогенная дислипидемия (низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), повышение содержания триглицеридов (ТГ) и преобладание мелких плотных частиц холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), артериальная гипертензия (АГ) и инсулинорезистен-тность (ИР) (табл. 2)

Ключевой вывод

— За исключением возраста и неблагоприятной наследственности остальные факторы риска ССЗ у женщин относятся к числу изменяемых.

Менопауза как фактор риска ССЗ

У женщин в возрасте до 40 лет вероятность развития ССЗ является низкой. Еще до проведения WHI в ходе крупного Фремингемского исследования (Framingham Heart Study) выявлено постепенное увеличение частоты ССЗ и смертности у женщин между 40 до 55 годами, затем в постменопаузе эти показатели значительно повышались у всех женщин независимо от возраста [15]. Это свидетельствует о том, что прекращение функции яичников и последующее развитие дефицита половых гормонов способствует развитию метаболических и сосудистых изменений, появлению или проявлению латентных ФР ССЗ, особенно у женщин с неблагоприятной наследственностью.

Данные, свидетельствующие о неблагоприятном влиянии менопаузы на атерогенез, получены, в основном, в экспериментальных исследованиях или в работах, выполненных у женщин с хирургической менопаузой, которые позволяют отделить собственно возрастные изменения от таковых, возникших вследс -твие дефицита эстрогенов. У молодых женщин после овариэктомии риск ИБС в 2—3 раза выше по сравнению с их ровесницами с интактными яичниками, который снижается при своевременном назначении ЗГТ в отличие от тех, кто ее не получал. Результаты недавно проведенного мета-анализа [16] показали, что если риск ССЗ у женщин с естественной ранней менопаузой составляет 1,27 (95 % ДИ 1,14—1,43),

Таблица 3

Основные механизмы защитного влияния женских половых стероидов на сердечно-сосудистую систему

Влияние эстрогенов Влияние прогестерона

• На липидный профиль: снижение уровня ОХС, ХС ЛПНП, липопротеина (а) и аполипоп-ротеина В, повышение уровня ХС ЛПВП; • На функцию эндотелия: подавление апоптоза и пролиферации гладкомышечных клеток стенки сосуда в ответ на ее повреждение; противовоспалительное и антиокси-дантное действие; увеличение продукции простациклина и оксида азота; блокада кальциевых каналов. • Уменьшение содержания АПФ в плазме крови; • Снижение уровня гомоцисте-ина; • Увеличение секреции инсулина и повышение чувствительности к нему. • Снижение тонуса арте-риол • Снижение пролиферации гладкомышечных клеток коронарных артерий • Блокада медленных кальциевых каналов; • Уменьшение реабсорб-ции ионов натрия в почках; • Снижение уровня ТГ и ХС ЛПОНП; • Снижение антитромбина III и концентрации фактора VIII.

Обозначения: ОХС- общий холестерин сыворотки; ХС ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности; ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности; ТГ - триглицериды; ХС ЛПОНП - холестерин липопротеинов очень низкой плотности; АПФ - ангиотензин-превращающий фермент.

то у женщин после овариэктомии, произведенной до 50 лет, - 4,55 (95 % 2,56-8,01), а риск ИМ в случае ранней менопаузы достигает 2,03 (95 % ДИ 1,51— 2,73). У женщин после двухсторонней овариэктомии выявлена отрицательная корреляция между повышением частоты субклинической формы атеросклероза, диагностированного с помощью определения толщины интима-медиа сонной артерии и возрастом, в котором была произведена операция [17]. Подсчитано, что раннее прекращение менструаций вне зависимости от причин (естественная или хирургическая менопауза) приводит к 7-кратному повышению риска ИБС после 60 лет в течение каждых последующих 10 лет. Дополнительное, неблагоприятное воздействие у таких женщин оказывают ожирение, диабет, АГ, гиподинамия и стресс.

Основные механизмы защитного влияния женских половых гормонов на сердечно-сосудистую систему представлены в табл. 3.

Ключевые выводы

— Вне зависимости от возраста у женщин в постменопаузе частота ССЗ выше по сравнению с величиной этого показателя в пременопаузе;

— Эстрогенный дефицит наряду с закономерными процессами старения, способствующими увеличению риска ССЗ, оказывает дополнительное, негативное воздействие.

Половые различия ФР ССЗ

Хотя факторы риска ССЗ являются сходными у мужчин и у женщин, значение и негативный вклад каждого из них в развитие этих нарушений имеют определенные половые различия, кроме того, у женщин они, как правило, сочетаются.

Дислипидемия

Дислипидемия относится к числу наиболее важных изменяемых ФР ССЗ. Повышение уровня ОХС с возрастом имеет сходное значение, как для мужчин, так и для женщин. Высокий уровень ЛПНП относится к существенным факторам риска, как у мужчин, так и у женщин и до недавнего времени снижение их уровня было основной целью при проведении профилактики ССЗ. В настоящее время доказано, что уровни ЛПВП обратно пропорционально коррелируют с частотой ССЗ, следовательно, повышение именно этой фракции липопротеинов обладает кардио-протективным влиянием [18]. У женщин низкое соотношение уровня ХС ЛПВП/ХС ЛПНП является более весомым неблагоприятным показателем наряду с повышенным содержанием ТГ по сравнению с мужчинами [19,20]. Увеличение концентрации ТГ у женщин в постменопаузе коррелирует с повышением уровня липопротеина (а), нарушением углеводного обмена и процессов коагуляции. При первом визите пациентки по поводу менопаузальных проявлений следует определить уровни ОХС, ХС ЛПВП, ТГ и ХС ЛПНП. При отсутствии данных за наличие ССЗ, оптимальный уровень липидов должен быть следующим: ХС ЛПНП < 3,4 ммоль/л, ТГ — < 1,7 ммоль/л и ХС ЛПВП — > 1,3 ммоль/л.

Ожирение

В настоящее время катастрофический рост ожирения в западных странах, как среди мужчин, так и женщин, превратился в глобальную проблему. С возрастом, вне зависимости от пола, отмечается увеличение индекса массы тела (ИМТ), пик которого наблюдается между 50 и 59 годами, чему способствуют многие факторы: изменение липидного и углеводного обмена, снижение функции щитовидной железы, низкая физическая активность, уменьшение расхода энергии и скорости метаболических процессов.

У женщин дефицит эстрогенов, связанный с менопаузой, является дополнительным, негативным фактором, поскольку существенно влияет на метаболические процессы, лежащие в основе пищевого поведения, усвоения энергии, поступающей с пищей, способствует нарушению обмена лептина, ослаблению процессов окисления в жировой ткани и др. После наступления менопаузы примерно у 60 % женщин происходит увеличение веса тела на 2,5— 5 кг и более, если они не получают ЗГТ [21]. В этот период происходит постепенный переход от гиноид-ного к андроидному типу распределения жира, что было убедительно продемонстрировано в исследова-

ниях, выполненных с помощью рентгеновской абсор-бциометрии двойной энергии [22]. На фоне снижения продукции эстрогенов может отмечаться относительное преобладание андрогенов, секретируемых клетками стромы яичников под влиянием возросшего уровня гонадотропинов, что также способствует повышению веса тела и формированию висцерального ожирения.

Висцеральное ожирение является особенно "опасным", поскольку связано со множеством неблагоприятных метаболических изменений, таких как дис-липидемия, ИР, АГ и служит мощным предвестником повышения частоты ССЗ и смертности у женщин. Это объяснятся способностью адипоцитов висцерального жира синтезировать ряд гормонов и биологически активных веществ (лептин, свободные жирные кислоты, ангиотензин и др.). В ходе исследования EUROASPIRE продемонстрировано, что висцеральное ожирение (объем талии выше 88 см у женщин и 102 см у мужчин) более распространено среди женщин (70 %), чем среди мужчин (46 %), страдающих ИБС [23]. Полагают, что соотношение окружность талии/окружность бедер (ОТ/ОБ), границей нормы которого у женщин считается 0,8, отражающее наличие висцерального ожирения, является более важным предвестником ССЗ у женщин по сравнению с ИМТ.

Нарушение углеводного обмена

Показано, что в постменопаузе происходит постепенное повышение ИР, что способствует развитию относительной гиперинсулинемии, увеличению уровня глюкозы в плазме натощак, нарушению толерантности к глюкозе (НТГ) и, в конечном счете, развитию СД типа 2, особенно при наличии дополнительных неблагоприятных факторов (например, абдоминального ожирения). Нет данных о необходимости углубленного скрининга диабета в пери— и в постменопаузе за исключением тех случаев, когда у женщины имеется центральное ожирение, высокий уровень ТГ или неблагоприятная наследственность. При выявлении повышенного уровня глюкозы необходим повторный тест. Женщины, у которых уровень глюкозы натощак колеблется между 6,1 ммоль/л и 7 ммоль/л или после 2-часового перорального 75-граммового глюкозотолерантного теста (ОГТТ) составляет от 7,8 ммоль/л до 11,1 ммоль/л входят в группу риска по развитию диабета в будущем.

Метаболический синдром

Согласно рекомендациям экспертов ВНОК (2007 г), МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсули-немией (ГИ), которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и АГ [24]. В этом документе предложены критерии диагностики МС, согласно которым основным признаком является центральный (абдоминальный) тип

ожирения — окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин. К дополнительным критериям относятся: артериальная гипертония (АД > 140/90 мм рт. ст.), повышение уровня ТГ (> 1,7 ммоль/ л), снижение уровня ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин), повышение уровня ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л, гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак > 6,1 ммоль/л), НТГ (глюкоза в плазме крови через 2 часа после проведения ОГТТ — в пределах от >7,8 ммоль/л до <11,1 ммоль/л). Наличие у пациента центрального ожирения и 2-х из дополнительных критериев является основанием для диагностирования у него МС. Для определения этих нарушений, развившихся после наступления менопаузы, существует термин "мено-паузальный метаболический синдром".

В исследовании EUROASPIRE [23] МС был выявлен у 56—72 % женщин в зависимости от используемых диагностических критериев, в противоположность 40—59 % у мужчин, соответственно. Следует особенно подчеркнуть, что у женщин по сравнению с мужчинами распространенность ожирения была выше, а уровни ХС ЛПВП ниже. Кроме того, для женщин более характерно повышение с возрастом уровней ХС ЛПНП и липопротеина (а), чем для мужчин.

В основе всех метаболических и сердечно-сосудистых нарушений у женщин с МС лежит ИР (т. е. снижение действия инсулина в тканях) и компенсаторная ГИ. ИР в течение длительного времени позволяет поддерживать нормальный уровень углеводного обмена, однако способствует развитию АГ вследствие нарушения эндотелиальной функции и дисбаланса вазоактивных медиаторов в сторону повышения секреции вазоконстрикторов. Компенсаторная ГИ, воздействуя на почки и гипота-ламо-гипофизарную систему, ведет к повышению активности симпатической нервной системы (СНС), которая запускает каскад реакций, обеспечивающих ремоделирование сердца и сосудов. Безусловно, ключевую роль в развитии и прогрессировании ССЗ при МС играет активация ренин-ангиотензин-альдосте-роновой системы (РААС), способствующая повышению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и развитию АГ [25].

МС является не только серьезным фактором риска ССЗ, но и предвестником развития сахарного диабета (СД) 2 типа, если не следовать рекомендациям по изменению образа жизни и не проводить адекватную терапию. Согласно последнему консенсусу Международной Федерации Диабета, наличие МС повышает риск развития диабета в 5 раз [26]. Ведущие российские и зарубежные ученые, занимающиеся проблемой МС, рассматривают его как пред-стадию атеросклероза и СД 2 типа, а эти заболевания относятся к одним из главных причин фатальных

ССЗ и преждевременной смерти. В то же время при своевременной и адекватно подобранной терапии практически все патологические проявления МС являются обратимыми. Таким образом, в основе выделения МС лежит принцип первичной профилактики СД, атеросклероза и его последствий.

Ключевые выводы

— Гормональные сдвиги, происходящие у женщин в перименопаузе, способствуют появлению или проявлению отдельных компонентов МС;

— МС — патологическое состояние, которое создает предпосылки для развития атеросклероза и СД типа 2, но при этом является обратимым состоянием, поэтому его своевременная диагностика и лечение служат первичной профилактикой этих заболеваний;

— Помимо изменения образа жизни, лечение МС должно быть направлено на основные звенья его патогенеза, а именно, висцеральное ожирение, ИР и АГ.

Сахарный диабет

Можно с уверенностью сказать, что СД стал болезнью цивилизации. Несмотря на значительные достижения современной диабетологии, в ближайшие 10 лет ожидается значительный рост распространенности СД, особенно СД 2 типа. Подсчитано, что если диагноз СД устанавливается в возрасте 40—60 лет, прогнозируемая продолжительность жизни данного лица снижается на 10 лет. На фоне СД существенно увеличивается риск развития ССЗ, поэтому в настоящее время это заболевание рассматривается как состояние высокого риска преждевременной сердечно-сосудистой смерти, ассоциированное с состоянием гипергликемии.

В 2007 г. Рабочей группой по сахарному диабету и сердечно-сосудистым заболеваниям ЕОК и Европейской ассоциацией по изучению СД были опубликованы «Рекомендации по сахарному диабету, пред-диабету и сердечно-сосудистым заболеваниям» [27]. В этом документе представлена современная классификация нарушений углеводного обмена, а именно, повышения уровня глюкозы натощак, НТГ и СД. Особая диагностическая значимость придается определению уровня глюкозы после проведения ОГТТ, поскольку, если ориентироваться только на уровень глюкозы натощак, примерно в 30 % случаев можно пропустить первые признаки гипергликемии и латентно протекающий СД.

По данным большинства эпидемиологических исследований, СД у женщин встречается чаще по сравнению с мужчинами и в большей степени повышает смертность от ССЗ. Наличие СД, по сути, полностью нивелирует защитное влияние женских половых гормонов на сердечно-сосудистую систему. Согласно данным крупного наблюдательного Исследования Здоровья Медсестер (Nurses Health Study) [28], у женщин, страдающих СД, риск разви-

тия ССЗ возрастает в 3—7 раз по сравнению со здоровым женщинами того же возраста. В странах, достигших значительных успехов в снижении смертности от ИБС, эти сдвиги в положительную сторону у мужчин с СД типа 2 ниже, чем в популяции в целом, а у женщин, страдающих этим заболеванием, она продолжает расти [29]. У женщин с повышенным уровнем глюкозы натощак (7,0 ммоль/л) и/или после ОГТТ (11,1 ммоль/л) риск ИМ увеличивается в 2—4 раза и выше уровень госпитальной смертности по сравнению с теми, у кого эти нарушения отсутствуют [30]. Хотя результаты вышеупомянутого исследования EUROASPIRE, выполненного с участием 4 437 пациентов с ИБС, не выявили большей распространенности среди женщин длительно существующего диабета или недавно диагностированного заболевания, а частота повышенного уровня глюкозы натощак была сходной у мужчин (46 %) и у женщин (47 %), относительный риск смертности от ИБС и частота нефатального ИМ, связанного с диабетом, были выше у женщин [31]. Недавний мета-анализ 22 исследований выявил, что относительный риск фатальной ИБС, связанной с диабетом, был на 50 % выше у женщин [32]. К сожалению, примерно половина женщин с СД 2 типа не знает о своем недуге и заболевание нередко диагностируется после первого ИМ.

Ключевой вывод

— СД у женщин нередко протекает латентно и в большей степени повышает смертность от ССЗ по сравнению с мужчинами.

Гиподинамия

Характеристикой сидячего образа жизни, свойственного большинству женщин средних лет, является расход менее 10 % от ежедневно потребляемой энергии при выполнении работ умеренной и высокой интенсивности. Низкая физическая активность является общепризнанным дополнительным фактором, способствующим повышению ИМТ и развитию ИБС, особенно у женщин.

Механизмы развития и особенности артериальной гипертензии у женщин в пери- и постменопаузе

Данные эпидемиологических исследований, проведенных в России, свидетельствуют о наличии АГ у 39,2 % мужчин и у 41,1 % женщин. АГ является одним из самых распространенных хронических заболеваний среди лиц старшего возраста и коррелирует со значительным увеличением частоты ССЗ и ростом смертности. До наступления менопаузы АГ в женской популяции встречается гораздо реже, чем у мужчин, что, в определенной мере, объясняется разнонаправленными эффектами тестостерона и эстрогенов на сердечно-сосудистую систему. Повышение АД долгое время считали более характерным для

мужчин, однако к настоящему времени получены убедительные данные, что после менопаузы АГ более распространена среди женщин. После исключения влияния других факторов риска (возраст, нарушение жирового и углеводного обмена, избыточный вес) наступление менопаузы повышает риск развития АГ почти в два раза. По данным S. Wassertheil-Smoller et al.[33] распространенность АГ у женщин в постменопаузе составляет примерно 40 %, при этом у женщин в возрасте 65 лет и старше ее частота в три раза выше по сравнению с женщинами 45—54 лет (34).

АГ не только чаще встречается у женщин в постменопаузе по сравнению со сверстниками-мужчинами, но и имеет определенные половые особенности. По данным суточного мониторирования АД (СМАД) в ходе исследования DESIRE, выполненного в России, у женщин выявлены более высокие среднесуточные и максимальные уровни систолического артериального давления (САД), большая вариабельность в течение суток, особенно в ночные часы, и частота нарушения суточного ритма этого показателя [35]. Многие из выявленных нарушений играют важную роль в поражении органов-мишеней, поскольку способствуют сердечно-сосудистому ремоделированию и развитию гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Показано, что после 50 лет уровень САД у женщин продолжает увеличиваться, в то время как уровень диастолического артериального давления (ДАД) удерживается на прежних значениях или даже снижается, поэтому пульсовое давление, являющееся суррогатным маркером жесткости артериальной стенки, растет [36]. По данным А.А. Кириченко, у 60 % женщин в постменопаузе, при проведении тестов с физической нагрузкой, выявляется так называемый «гипертонический» тип реакции АД, во многом связанный с увеличением жесткости сосудов, что, в свою очередь, ведет к увеличению скорости пульсовой волны и повышению САД [37]. У женщин старшего возраста по сравнению с мужчинами чаще встречается изолированная систолическая гипертензия [38]. Повышение уровня пульсового давления является мощным независимым предвестником последующих коронарных событий, поскольку способствует росту массы миокарда левого желудочка и превалированию ГЛЖ, что, в определенной степени, служит объяснением более высокого уровня смертности и числа осложнений после ИМ, включая повторный инфаркт и ХСН у женщин по сравнению с мужчинами.

Резкое повышение САД и ДАД у женщин после наступления менопаузы можно только частично объяснить процессами старения. Безусловно, снижение уровня половых гормонов в результате возрастного угасания функции яичников вносит существенный вклад в эти процессы в связи с потерей множественного (эндотелий-зависимого и эндотелий-независимого) «защитного» действия эстроге-

нов на сердечно-сосудистую систему. Это подтверждается тем фактом, что хирургическая менопауза, независимо от возраста женщин, связана с ускоренным повышением уровня АД и увеличением периферического сопротивления артериальных сосудов [39,40]. Механизмы, ответственные за повышение уровня АД у женщин в пери- и постменопаузе не только сложны и многообразны, но и способны взаимно потенцировать эффекты дефицита гормонов яичников и старения, как такового.

Эстрогены уменьшают периферическое сопротивление сосудов в ответ на многочисленные влияния — как прямые, так и опосредованные. Прямые эффекты эстрогенов на сосудистую систему могут быть разделены на негеномные и геномные: негеномные (или быстрые) эффекты включают контроль уровня АД посредством модуляции функции эндотелия и сосудистого тонуса; геномные (или долгосрочные) эффекты осуществляются через взаимодействие с эс-трогенными рецепторами и способствуют улучшению эндотелиальной функции и ответной реакции артериальной стенки на различные повреждающие воздействия, в том числе, и на факторы развития атеросклероза [41,42]. Краткосрочный сосудорасширяющий эффект эстрогенов обусловлен как эндотелий-зависимыми механизмами, осуществляемыми посредством оксида азота, так и эндотелий-независимыми механизмами, благодаря воздействию на ионные каналы в качестве антагонистов кальция. Влияние эстрогенов связано также с уменьшением синтеза эндогенных вазоконстрикторов типа эндотелина-1, тромбоксана и катехоламинов (КА), не только повышающих сосудистое сопротивление, но и усиливающих реабсорбцию натрия в почках, что способствует повышению уровня АД.

Помимо влияния на гладкомышечные структуры сосудистой стенки и функцию эндотелия, дефицит эстрогенов в постменопаузе имеет опосредованные эффекты на механизмы развития АГ, включающие повышение тонуса СНС, активности РААС, изменение веса и пропорций тела, а также увеличение ИР.

В этот период повышается образование КА и наблюдается четкий сдвиг активности вегетативной нервной системы в сторону усиления симпатического тонуса. Эти изменения не только четко коррелируют с увеличением возраста, но и с развитием эстрогендефицитного состояния у женщин, поскольку развиваются в течение нескольких дней после овариэктомии вне зависимости от их возраста и полностью купируются при назначении эстрогенов [43]. Данные экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что увеличение симпатического тонуса способствует не только функциональным, но и структурным изменениям, облегчающим развитие АГ, а также вызывает активацию РААС, повышение уровней ангиотензина II и альдостерона

в плазме. Повышение активности РААС, по-видимому, играет ключевую роль в механизмах повышения АД У женщин в пери- и постменопаузе [34]. Альдостерон усиливает реабсорбцию натрия в почках, что способствует повышению объема циркулирующей крови (ОЦК) и уровня АД, а стимуляция пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток в стенке сосудов и в миокарде ведет к развитию в них структурных необратимых изменений. РААС играет главную роль в контроле уровня АД и объема жидкости в организме не только прямым путем, но также посредством стимуляции синтеза проэндо-телина и окислительного стресса. Хотя активность ренина в плазме с возрастом уменьшается как у человека, так и у животных, известно, что у женщин в постменопаузе его уровень в плазме и последующее образование ангиотензина II значительно выше, чем в пременопаузе.

Эстрогены ингибируют экспрессию рецепторов к ангиотензину II типа 1 (АТ1) и увеличивают биодоступность оксида азота, образующегося в эндотелии, поэтому с наступлением менопаузы развивается дисбаланс между оксидом азота и ангиотензином II. Ангиотензин II через АТ 1 рецепторы может непосредственно вызывать сужение почечных сосудов и стимулировать реабсорбцию натрия в проксимальных отделах почечных канальцев и/или стимулировать под влиянием альдостерона его всасывание в их дистальных отделах, что приводит к задержке жидкости в организме и повышению уровня АД. Комбинация этих двух механизмов: увеличения реабсорбции натрия и сужения почечных сосудов оказывает существенное влияние на повышение уровня АД [44,45]. Обладая свойствами ингибиторов АПФ, эстрогены противодействуют неблагоприятным процессам ремоделирования стенки сосудов и этот эффект также теряется после наступления менопаузы.

Вышеупомянутые изменения в механизмах, ответственных за содержание жидкости в организме, почечной гемодинамики и реабсорбции натрия вовлечены в патофизиологию повышения чувствительности к соли у женщин в постменопаузе [46,47], что является еще одним важным звеном в патогенезе развития АГ у женщин после наступления менопаузы.

Повышение активности РААС способствует неблагоприятным метаболическим изменениям, а именно — развитию периферической ИР, хотя эта взаимосвязь до конца не ясна. По-видимому, ангиотензин II в высоких концентрациях конкурирует с инсулином на уровне белков, называемых субстратами инсулиновых рецепторов 1 и 2-го типа (IRS-1 и IRS-2). Блокада пострецепторной передачи сигнала, поступающего от инсулина на клеточном уровне, способствует развитию ИР. Кроме того, в экспериментальных исследованиях показано, что высокая

активность РААС, элементы которой широко представлены в ткани поджелудочной железы, сопровождается нарушением ее архитектоники, усилением фиброза и апоптоза р-клеток, что может приводить к нарушению их функции и снижению синтеза инсулина. В связи с вышесказанным, блокада РАСС является ключевым звеном терапии пациенток с АГ и нарушением углеводного обмена.

Ключевые выводы

— Гипертензия развивается примерно у 40 % женщин в перименопаузе, что требует незамедлительного использования мер, направленных на снижение уровня АД;

— РААС играет главную роль в контроле уровня АД, ангиотензин II и альдостерон оказывают повреждающее воздействие на органы-мишени.

Артериальная гипертензия в перименопаузе

У лиц с АГ в 3—4 раза чаще развивается ИБС и в 7 раз выше риск нарушения мозгового кровообращения, по частоте которого Россия занимает 2-е место в мире.. АГ имеет более негативное прогностическое значение у женщин, поскольку доказано, что при одинаковом уровне АД женщины имеют более высокий сердечно-сосудистый риск по сравнению с мужчинами. Кроме того, АГ может приводить к возникновению нарушений сосудов почек и развитию почечной недостаточности.

Классификация АГ и факторы риска

Согласно современной классификации уровня АД, представленной в рекомендациях ВНОК (2004 г.) по профилактике, диагностике и лечению АГ, он делится на пять категорий: «нормальное» АД (120— 129/80—84 мм рт.ст.) и «высокое нормальное» АД (130—139/85—89 мм рт.ст.), а также артериальная гипертензия 1, 2 и 3-й степени. Важно подчеркнуть, что реальный пороговый уровень АД, после которого повышается риск повреждения органов-мишеней, является «гибким» понятием и может быть гораздо ниже 140/90 мм рт.ст., что в значительной степени зависит от индивидуального риска, рассчитанного для каждой пациентки. Даже в пределах таких категорий, как нормальное АД и высокое нормальное АД, совокупная частота ССО выше, чем таковая у лиц со стабильным оптимальным уровнем (<120/80мм рт.ст.)[48]. Это подтверждается данными исследования WHI, полученными среди пациенток с так называемой «предгипертензией» (согласно рекомендациям JNC 7 от 2003 г., к этой категории относится уровень АД 120—139/80—89 мм рт.ст.), выявленной у 39 % участниц [49]. По сравнению с женщинами с оптимальным уровнем АД у пациенток с предгипертензи-ей откорректированный показатель отношения рисков для сердечно-сосудистой смертности составил 1.58 (95 %-й доверительный интервал (ДИ), 1.12—

Таблица 4

Стратификация сердечно-сосудистого риска (4 категории), согласно рекомендациям, выработанным Европейским Обществом по Гипертензии/ Европейским Обществом Кардиологов в 2007 году и посвященным ведению пациентов с артериальной гипертензией (Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. 2007 [50])

Другие факторы риска, поражение органов-мишеней или наличие заболеваний Уровень артериального давления (мм рт.ст.)

Нормальное САД -120-129 или ДАД - 80-84 Высокое нормальное САД - 130-139 или ДАД - 85-89 Гипертензия 1 степени: САД - 140-159 или ДАД - 90-99 Гипертензия 2 степени: САД - 160-179 или ДАД - 100-109 Гипертензия 3 степени: САД >190 или ДАД > 110

Нет других факторов риска средний риск средний риск низкий дополнительный риск умеренный дополнительный риск высокий дополнительный риск

1-2 фактора риска низкий дополнительный риск низкий дополнительный риск умеренный дополнительный риск умеренный дополнительный риск очень высокий дополнительный риск

> 3 фактора риска, МС, или субклиническое повреждение органов мишеней или наличие диабета умеренный дополнительный риск очень высокий дополнительный риск

Установленные ССЗ или заболевания почек очень высокий дополнительный риск очень высокий дополнительный риск очень высокий дополнительный риск очень высокий дополнительный риск очень высокий дополнительный риск

Обозначения: САД - систолическое артериальное давление; ДАД - диастолическое артериальное давление; ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания; МС - метаболический синдром.

Низкий, умеренный, высокий и очень высокий риск развития фатального и нефатального сердечно-сосудистого события в течение ближайших 10 лет.

Термин "дополнительный" во всех категориях означает, что риск выше среднего.

2.21), для ИМ - 1.76 (95 %-й ДИ, 1.40-2.22), для МИ - 1.93 (95 %-й ДИ, 1.49-2.50), для случаев госпитализации по поводу ХСН - 1.36 (95 %-й ДИ, 1.05— 1.77) и, наконец, для ССЗ в целом - 1.66 (95 %-й ДИ, 1.44-1.92).

В табл. 4 представлены обновленные рекомендации ЕОГ/ЕОК [50], согласно которым пациенты подразделяются на следующие категории: не имеющие дополнительного сердечно-сосудистого риска (средний риск) и имеющие низкий, умеренный, высокий и очень высокий дополнительный риск. Термин «дополнительный» риск означает, что во всех вышеуказанных категориях (низкий, умеренный и т. д.) относительный риск выше, чем средний риск. Таким образом, высокий дополнительный риск ССЗ может отмечаться у пациентов с высоким нормальным АД и даже при более низких его показателях при наличии трех и более ассоциированных факторов риска ССЗ, нарушений органов-мишеней, СД или уже имеющихся заболеваний. В этих рекомендациях приводятся еще более жесткие критерии контроля уровня АД у больных с высоким или очень высоким риском развития ССО, а именно у пациентов с СД и с ассоциированными состояниями (ИМ, инсульт, почечная дисфункция, протеинурия), целевое АД у которых должно быть ниже 130/80 мм рт.ст.

В нашей стране в ГНИЦ профилактической медицины проведена оценка суммарного сердечно-

сосудистого риска в ходе эпидемиологического мониторинга АГ среди 20 443 мужчин и 30 836 женщин в возрасте 18 лет и старше в течение 2003-2006 гг., в ходе которого выявлены четкие половые различия [51]. У женщин чаще выявлялся как минимальный, так и очень высокий сердечнососудистый риск. После 45 лет, т. е. в пременопаузе, женщины быстрее переходят в категорию очень высокого риска и в возрасте 55-64 лет 48,3 % женщин относятся к этой категории по сравнению с 43,6 % мужчин. Авторы объясняют это тем, что именно в этот период у женщин чаще наблюдается избыточная масса тела или ожирение и выше распространенность СД. Согласно полученным данным, в российской популяции мужчин и женщин АГ часто сочетается с другими ФР ССЗ, что ведет к повышению риска серьезных ССО.

Полагают, что у женщин более важное клиническое значение имеет повышение САД, которое является важнейшим предвестником будущих серьезных ССО и МИ. Согласно последним рекомендациям JNC 7, поддержание уровня САД на значениях, не превышающих 130 мм рт.ст., способствует снижению частоты ИБС на 28.1 % у мужчин и на 12.5 % у женщин. В то время как у мужчин не отмечено никакого различия в степени сокращения риска ИБС при дальнейшем снижении уровня АД до 120 мм рт. ст., у женщин частота этих нарушений уменьшилась

на 45.2 % [52]. Таким образом, контроль уровня АД четко коррелирует со снижением частоты ССО как у мужчин, так и у женщин, однако у женщин активное снижение уровня АД имеет более важное прогностическое значение.

Ключевые выводы

— Для женщин с АГхарактерен более высокий сердечно-сосудистый риск по сравнению с мужчинами;

— После 45лет женщины быстрее переходят в категорию очень высокого риска ССО по сравнению со сверстниками-мужчинами в связи с высокой комор-бидностью АГ с другими компонентами МС;

— Поддержание АД на целевом уровне четко коррелирует со снижением частоты ССО как у мужчин, так и у женщин, однако у женщин оно имеет дополнительные преимущества.

Ведение пациенток с артериальной гипертензией в пери- и постменопаузе

К сожалению, в большинстве случаев диагноз «артериальная гипертензия» впервые устанавливается в возрасте, когда уже развиваются достаточно выраженные морфологические изменения сердца, сосудов и почек. В связи с этим, крайне важным представляется выявление ранних признаков неэффективности механизмов регуляции АД (нейроциркуляторная дистония, замедленное восстановление нормального уровня АД после физических и психических нагрузок, гипертензия «белого халата). У женщин этот период, как правило, приходится на перименопаузу [48—52]. Несмотря на важность проблемы, гинекологи редко измеряют уровень АД, терапевты при выявлении повышенного уровня АД часто рекомендуют пациентке изменение образа жизни и один из антигипертензивных препаратов, а к кардиологу она попадает на более поздних этапах. Таким образом, АГ либо вовсе не лечится, либо назначается недостаточно эффективная (не стандартизированная) терапия без соблюдения руководящих принципов, базирующихся на доказательных данных, полученных в ходе крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ) с использованием значимых конечных точек — таких, как сердечно-сосудистые события или МИ.

Согласно данным крупного популяционного исследования, проведенного в США в 1988—2000 г.г.[53] большее число женщин, по сравнению с мужчинами, знали о наличии у них повышенного АД (71 % против 66 %) и использовали гипотензивную терапию (62 % против 54 %), однако достижение уровня АД < 140/90 мм было отмечено у женщин только в 48 % случаев, в то время как у мужчин — в 60 % случаев. Та же тенденция выявлена в ходе наблюдательной части исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women's Health Initiative Observational Study (WHI-OS), среди 98 705 женщин в возрасте от 50 до 79 лет АГ (САД > 140 мм рт.ст, ДАД > 90 мм рт.ст.) исходно была выявлена

у 37,8 % участниц. При этом только 64,3 % из них получали антигипертензивную терапию, а оптимальный уровень АД достигался только у трети женщин [33]. В России только 37,1 % мужчин и 58,9 % женщин знают о наличии у них АГ и только 5,7 % мужчин и 17,5 % женщин получают эффективную терапию [54].

К сожалению, до сих пор не существует четких рекомендаций в отношении назначения каких-либо определенных классов антигипертензивных препаратов в зависимости от пола, хотя появляется все больше данных, касающихся полового различия эффективности тех или иных средств. Целевые уровни АД также не дифференцируются отдельно для мужчин и женщин. Можно добиться некоторого снижения АД у пациенток с высоким нормальным уровнем последнего благодаря изменению образа жизни, но эти меры могут оказаться недостаточными для достижения оптимальных или нормальных его значений. В связи с комплексным характером причин развития АГ у женщин, как правило, требуется комбинированная антигипертензивная терапия.

В ходе достаточно крупного англо-скандинавского исследования изучалась эффективность различных антигипертензивных средств, при этом назначение комбинации амлодипин/периндоприл у женщин превосходило по своим результатам терапию атенололом/ диуретиками по сравнению с мужчинами [55]. К сожалению, как и во многих других клинических исследованиях, число участников-мужчин было непропорционально высоким [77 %]. В последние годы изменилось отношение к использованию бета-блокаторов у пациентов с АГ, которые применяются, главным образом, после ИМ и при наличии тахиаритмии. Не рекомендуется использовать препараты этой группы у женщин с повышенным риском развития МС и, особенно, при наличии СД 2 типа [56]. Антигипертензивные препараты для этой категории больных должны быть метаболически нейтральными, поскольку в большинстве случаев повышение АД связано с ИР и дислипидемией, а в идеале — оказывать благоприятное влияние на углеводный и липидный обмен.

Согласно последним рекомендациям ВНОК (2007 г.) и ЕОК/ЕОГ препаратами выборадля больныхс МС признаны средства, способные блокировать РААС, что связано не только с их эффективным антигипертензив-ным действием, но и со способностью предупреждать поражение органов-мишеней. У женщин после наступления менопаузы вследствие значительного повышения активности РААС применение ИАПФ и блокаторов рецепторов АТ II 1-го типа (БРА) представляется правомочным. Они являются препаратами выбора у лиц с сочетанием АГ и МС или СД и, более того, могут оказать профилактическое воздействие — предотвратить или задержать развитие последнего [57].

При необходимости назначения ЗГТ по поводу мено-паузальных расстройств у пациенток с АГ определенны-

ми преимуществами обладает комбинация эстрадиола с дроспиреноном (ДРСП) — производным спиролакто-на. Этот синтетический прогестаген является антагонистом альдостероновых рецепторов и обладает выраженной антиминералокортикоидной активностью. В настоящее время эта комбинация широко используется у женщин в постменопаузе и продемонстрировала достаточно выраженные антигипертензивные свойства у пациенток с АГ I и II стадии, а также при наличии СД [58,59], при этом ДРСП не оказывает влияния на уровень АД у женщин с нормальными показателями. Следует подчеркнуть, что его не следует использовать в качестве монотерапии для лечения АГ, но можно с успехом сочетать с антигипертензивными средствами различных классов (такими, как тиазидные диуретики, ИАПФ) и получать дополнительный эффект. По данным С.В.Юреневой и Е.Ю.Майчук, у пациенток с хирургической менопаузой на фоне приема адекватно подобранной ЗГТ отмечено более благоприятное течение АГ по сравнению с пациентками, которые после операции не получали лечения в связи с менопаузальными симптомами; дополнение лечения ИАПФ (лизиноприл) нормализовало АД у большинства обследованных, комбинация препаратов не оказывала неблагоприятных эффектов [60]. Показано, что назначение комбинации эстрогенов, обладающих свойствами ИАПФ и БРА было более эффективным по сравнению с монотерапией БРА у женщин в постменопаузе с гипертензией, поскольку они обладают благоприятным синергическим эффектом не только в отношении АГ, но и атеросклероза [61].

Ключевые выводы

— Решение о начале медикаментозного лечения должно зависеть не только от уровня АД, но и от степени суммарного сердечно-сосудистого риска у конкретной пациентки, при этом препаратами выбора являются ИАПФ и БРА;

— При необходимости купирования менопаузальных расстройств у женщин в постменопаузе особенно показана комбинация эстрадиола с ДРСП, принимая во внимание высокую частоту АГ и ее значимость в качестве ФР ССЗ;

— Комбинация ЗГТ с БРА может иметь дополнительные, долговременные преимущества.

Контроль дислипидемии у женщин в постменопаузе

После осуществления программы NCEP-ATPШ были опубликованы руководящие принципы, касающиеся интерпретации нарушений липидного профиля, ведения и лечения пациентов с дислипидемией [62], однако в них не проводится никаких различий между мужчинами и женщинами по этим вопросам. Обновленные в 2007 г. рекомендации ЕОК/ЕОГ по предупреждению дислипидемии с целью профилактики ССЗ [63] также не содержат данных об особенностях этих нарушений и их коррекции у женщин.

Первичной целью для профилактики атеро-склеротического поражения сосудов является достижение нормального уровня ХС ЛПНП < 3.4 ммоль/л с помощью диеты. В случае безуспешности мероприятий по изменению образа жизни и в зависимости от степени выявленного сердечно-сосудистого риска может потребоваться использование гиполипидемических средств. К сожалению, эти препараты у женщин назначаются достаточно редко и в неэффективных дозировках. Например, в известном исследовании Heart and Estrogen/progestin Replacement Therapy (HERS) почти половина женщин с установленным диагнозом ССЗ не получали специфическую терапию для нормализации баланса липидов [64]. По данным С.А. Шальновой и соавт., статины в РФ в течение 3 лет принимают менее 6 % пациентов из числа тех, кому они назначены, при этом дозировка, как правило, является недостаточной для достижения целевого уровня липидов [65].

Существуют данные, что эффективность использования статинов для первичной профилактики ССЗ у женщин не столь убедительна, как в мужской популяции и в качестве средств для вторичной профилактики [66]. В связи с этим, представляется крайне важным, чтобы женщины в достаточном количестве включались в клинические исследования, выполненные на современном уровне, с целью получения доказательных результатов и выработки для них специальных практических рекомендаций.

К настоящему времени существует небольшое число работ об использовании комбинации ЗГТ с различными липидснижающими средствами. Показано, что комбинация эстрогенов, назначенных для купирования менопаузальных симптомов, и фибратов в качестве первичной профилактики ИБС может обеспечить дополнительные выгоды по сравнению с использованием монотерапии фибратами, омега-3 ПНЖК, однако эти вопросы требуют дальнейшего изучения [20,67].

Ключевой вывод

— Согласно рекомендациям NCEP-ATPIII, статины представляют терапию первой линии среди других профилактических мероприятий по снижению уровня неблагоприятных фракций липидов;

— Комбинация эстрогенов, назначенных для купирования менопаузальных симптомов, и фибратов в качестве первичной профилактики ИБС может обеспечить дополнительные выгоды.

Гормональная терапия и ССЗ: современный взгляд на проблему

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) широко применяется для лечения менопаузальных симптомов и профилактики остеопороза. Препараты для ЗГТ содержат натуральные эстрогены и синтети-

ческие прогестагены (или прогестины), обладающие эффектами прогестерона — гормона желтого тела. Добавление прогестерона/прогестинов необходимо для «защиты» эндометрия от пролиферативного воздействия эстрогенов, поэтому комбинированные препараты (эстрогены+прогестагены) применяются только у женщин с маткой в циклическом режиме (в перименопаузе) или в непрерывном режиме (в постменопаузе). У женщин после гистерэктомии, как правило, используют монотерапию эстрогенами. Прогестагены в зависимости от химической структуры и дозы обладают не только собственной прогеста-генной активностью, но и другими биологическими эффектами, так называемыми, «частичными» или «остаточными» (антиэстрогенным, андрогенным, глюкокортикоидным и др.), обусловленными их взаимодействием с другими стероидными рецепторами, что означает способность противодействовать благоприятным эффектам эстрогенов на сердечно-сосудистую систему, липидный и углеводный обмен.

Благоприятное влияние натуральных эстрогенов на сердечно-сосудистую систему обнаружено при проведении огромного количества экспериментальных работ, эпидемиологических исследований, а также значительного числа авторитетных, хорошо спланированных наблюдательных исследований, в том числе наиболее крупного из них — «Исследования здоровья медсестер», результаты которых свидетельствуют о снижении риска ССЗ на 30—40 % при применении ЗГТ [70].

Многие РКИ с использованием различных суррогатных маркеров ИБС также продемонстрировали положительное влияние ЗГТ у здоровых женщин в постменопаузе. Убедительным аргументом в пользу защитного влияния эстрогенов является снижение риска ИБС у женщин с ранней менопаузой в случае своевременного назначения ЗГТ [68,69]. В обновленных рекомендациях, касающихся ЗГТ у женщин в пери- и постменопаузе подчеркивается, что «в случае преждевременной/ранней менопаузы ЗГТ должна быть рекомендована как для повышения качества жизни, так и для первичной профилактики сердечно-сосудистых рисков» [71].

Однако крупные клинические исследования последних лет, целью которых являлось изучение так называемых «конечных точек»: ИМ, МИ и смертности от ССЗ в целом, неожиданно выявили отсутствие эффекта или негативное влияние ЗГТ. В 1998 г. впервые было поставлено под сомнение положительное влияние ЗГТ, назначаемой с целью профилактики ССЗ. В исследовании HERS приняли участие 2 763 женщины с установленной ИБС, которые наблюдались, в среднем, в течение 4 —х (HERS I) [72] и почти 7 лет (HERS II) [73]. Монотерапия эстрогенами не использовалась, и все участницы в группе лечения получали непрерывный комбинированный

режим терапии, широко применяемый в США: конъ-югированные эквинные эстрогены (КЭЭ) + медрок-сипрогестерона ацетат (МПА). В целом не было выявлено значимых различий в отношении частоты нефатального ИМ, смертности от ИБС, нестабильной стенокардии или коронарного стентирования у женщин на фоне ЗГТ по сравнению с группой плацебо.

Отмечена тенденция к некоторому повышению проявлений ИБС или нефатального ИМ в первый год терапии, а затем снижение этих показателей в течение последующих 3—5 лет.

Выявлены преимущества терапии в подгруппе женщин с высоким исходным уровнем липопротеина (а).

В 2002 г. были представлены предварительные данные WHI, послужившие основанием для приостановки исследования ранее намеченного срока: с использованием комбинированной терапии (КЭЭ + МРА) [8] и монотерапии КЭЭ [74]. Первая публикация данных WHI оказала крайне негативное воздействие на качество жизни огромного числа женщин с менопаузальными проявлениями, которые прекратили или не начали гормональную терапию.

Затем были опубликованы отдельные детальные статьи, посвященные конечным сердечно-сосудистым точкам в каждой из двух частей этого исследования с применением комбинированной терапии [75] и монотерапии эстрогенами [76]. В настоящее время представлены окончательные данные WHI [77], полученные после повторного анализа всех результатов. Таким образом, спустя почти 6 лет после первой публикации WHI, перед нами — третья и заключительная глава этой трилогии, свидетельствующая о том, что возраст женщины и продолжительность постменопаузы имеют основное значение для определения баланса пользы и риска ЗГТ в отношении сердечно-сосудистой системы.

Возраст участниц WHI составил, в среднем, 63,3 года (50—79 лет), при этом 45 % женщин были в возрасте 60—69 лет, а 21 % — 70—79 лет. Только 33 % женщин соответствовали принятым для начала ЗГТ в Европе возрастным критериям (50—59 лет), но даже они находились в постменопаузе, в среднем, 6 и более лет. Согласно разработанному дизайну, в исследование должны были включаться здоровые женщины, однако возраст пациенток, длительность постменопаузы и состояние их здоровья (повышение ИМТ, АД, прием статинов и т. д.) противоречат этому утверждению. В таком возрасте даже «здоровые» женщины, как правило, имеют ССЗ.

У женщин, начавших терапию сразу после наступления менопаузы, не отмечено повышения риска ССЗ, и только у женщин более старшего возраста с длительностью постменопаузы, превышающей 20 лет для КЭЭ и 10 лет для КЭЭ+МПА, наблюдалось незначительное повышение относительного риска ИБС.

На фоне монотерапии КЭЭ отмечена четкая тенденция к снижению этого показателя у более молодых женщин в возрасте от 50 до 59 лет (ОР 0,56, ДИ 0,30— 1,03). В целом, у женщин моложе 60 лет, принявших участие в WHI, на фоне монотерапии КЭЭ в последующем, по сравнению с группой плацебо, снижались главные неблагоприятные события на 10 000 леченных женщин ежегодно: ИБС — на 11 случаев, МИна 2 случая, диабет — на 14 случаев, переломы — на 56 случаев, рак молочных желез — на 8 случаев и смертность в целом — на 10 случаев [78]. Единственным значимым риском является увеличение на 4 случая тромбоза глубоких вен/легочной эмболии, которые, в основном, отмечались в первые годы использования этой терапии, как и в ходе HERS, что свидетельствует возможном наличии субклинических нарушений гемостаза к моменту рандомизации и диктует необходимость тщательного сбора семейного и личного анамнеза.

Участницам WHI, начавшим монотерапию КЭЭ в возрасте 50—59 лет, непосредственно после прекращения исследования (к этому моменту их средний возраст составил 64,8 года) было предложено пройти дополнительное обследование в рамках WHI Coronary Artery Calcium Study (WHI-CACS), которое заключалось в измерении показателя кальцификации коронарных артерий с помощью скоростной коронарной компьютерной томографии (КТ) [79]. Отложение кальция в коронарных артериях косвенно свидетельствует о развитии в них атеросклероза и коррелирует с данными коронарной ангиографии. У женщин, рандомизированно получавших монотерапию эстрогенами в ходе WHI, показатель кальцификации коронарных сосудов был значительно ниже его значений у женщин группы плацебо, что еще раз подтверждает тот факт, что эстрогены обладают широким спектром доказанных благоприятных метаболических и сосудистых эффектов, снижают темпы развития атеро-склеротических процессов при условии, что терапия начата своевременно.

Международное Общество по Менопаузе в Заявлении по поводу ГТ, опубликованном в феврале 2004 года (обновленный документ был выпущен в феврале 2007 года)[80] было первой организацией, которая выступила «в защиту» ЗГТ и подчеркнула важность возраста женщины для определения профиля рисков гормональной терапии. ЗГТ назначается, прежде всего, для лечения симптомов, связанных с дефицитом эстрогенов в менопаузе, и нет никаких причин отказывать в этой терапии женщинам, которые в ней нуждаются. Предварительные данные WHI, касающиеся повышения сердечно-сосудистых рисков (ИБС и МИ) вследствие ЗГТ, опубликованные в 2002 году, теперь представляются несоответствующими истине, по крайней мере, у женщин в возрасте до 59 лет. Международное Общество по Менопаузе

полагает, что здоровые женщины в ранней постменопаузе не должны беспокоиться из-за «предполагаемых рисков» ЗГТ в отношении сердечно-сосудистой системы и рекомендует, чтобы решение о начале или продолжении терапии было строго индивидуальным и отдано на усмотрение пациентки и ее лечащего врача, достаточно информированных по этому вопросу.

На сегодняшний взгляд представляется, что WHI — наиболее важный и амбициозный проект в сфере медицины климактерия, хотя и нанес огромный ущерб благосостоянию и здоровью женщин старшего возраста, но в действительности сыграло существенную роль в пересмотре взглядов на ЗГТ. Последующий углубленный анализ результатов WHI показал, что нельзя обсуждать «гормональную терапию» как нечто единое, что нет «эффекта класса препаратов» как такового в отношении неблагоприятных реакций на гормональную терапию и что взгляд на «женщин в постменопаузе» как единую и гомогенную популяцию является неправомочным. Все внимание ученых было акцентировано на рисках, в связи с чем было обнаружено, что баланс польза/риск терапии зависит не только от возраста женщины, длительности постменопаузы и продолжительности терапии, но и от типа гормона, дозы, пути введения. В последнее время большое внимание уделяется свойствам прогестаген-ного компонента, который не должен нивелировать благоприятные эффекты эстрогенов, а в идеале — потенцировать их. При пероральном применении прогестагенов, обладающих остаточными андроген-ными свойствами, как в случае с МПА, может снижаться благоприятное влияние эстрадиола на обмен липидов, тонус сосудов, ухудшаться толерантность к глюкозе, поэтому они не должны применяться у пациенток с наличием ФР ССЗ. По мнению G.M. Rosano et а1.[81], «идеальная» ЗГТ должна препятствовать развитию АГ, увеличению веса тела и благоприятно влиять на уровень ТГ, чему во многом соответствует комбинация эстрадиола с ДРСП, представляющая новые возможности для снижения риска сердечно-сосудистой патологии у женщин в постменопаузе с климактерическими нарушениями.

Суммируя все вышесказанное, можно заключить, что рассогласование данных наблюдательных исследований и вышеупомянутых клинических исследований о влиянии ЗГТ на ССЗ объясняется различием возраста участниц и, в большей мере, продолжительности постменопаузы, что определяет исходное состояние сердечно-сосудистой системы и здоровья в целом. В связи с этим, в настоящее время огромное значение придается не только наличию четких показаний для гормональной терапии, но и оценке важнейших ФР ССЗ. Перед ее назначением желательно, чтобы каждая женщина в зависимости от состояния здоровья была отнесена к одной из следующих кате-

горий: здорова; здорова, но имеет ФР; имеет латентно протекающее заболевание; имеет заболевание с клиническими проявлениями в настоящий момент. Критическим периодом для использования гормонов является период менопаузального перехода и первые годы после наступления менопаузы, поскольку эстрогены обладают благоприятным эффектом только при наличии неповрежденного эндотелия сосудов, что подтверждает правильность гипотезы «окна терапевтических возможностей». ЗГТ особенно важна именно в этот период для повышения качества жизни женщин, а серьезные риски, как правило, незначительны.

По нашему мнению, можно заверить женщин, что терапия эстрогенами является безопасной, если она начата своевременно с учетом имеющихся показаний и возможных противопоказаний. Она значительно повышает качество жизни у женщин с менопаузаль-ными симптомами и уменьшает риск ССЗ и связанной с ними преждевременной смерти. Необходимы дальнейшие исследования для определения идеальной дозы, типа, пути введения гормональных препаратов и продолжительности терапии для получения максимальных преимуществ в отношении сердечнососудистой системы.

Ключевые положения

— Относительно здоровые молодые женщины в пери-и ранней постменопаузе, начинающие ЗГТ с целью купирования менопаузальных расстройств, не должны беспокоиться по поводу повышения сердечно-сосудистого риска.

— Сердечно-сосудистый риск, связанный с использованием гормональной терапии, превышает выгоду у пожилых женщин в постменопаузе; эта терапия не должна назначаться с целью первичной или вторичной профилактики ССЗ у женщин старших возрастных групп.

Оценка сердечно-сосудистого риска у женщин

У всех женщин в перименопаузе, которые обращаются за медицинской помощью по поводу менопау-зальных симптомов, необходимо регулярно оценивать риск ССЗ или риск возможных ССО при наличии уже существующего заболевания. Во время каждого визита следует измерять уровень АД, оценивать наличие центрального ожирения, дислипидемии, гипергликемии натощак. При выявлении нарушения углеводного обмена и висцерального ожирения проводится ОГТТ. Очень важно собрать детальный личный анамнез, включая сведения о наличии гестаци-онного диабета, гестоза, самопроизвольных выкидышей и мертворождений, отслойки плаценты, что может свидетельствовать о нарушениях гемостаза, выявить злоупотребление алкоголем и курение. Неблагоприятная наследственность по ССЗ включает ИМ и МИ у ближайших родственников в возрасте до 45 лет.

Сочетание нескольких ФР оказывает более выраженное негативное воздействие, чем наличие только одного из них. Согласно современным рекомендациям по предупреждению ССЗ, необходимо оценивать степень риска фатальных событий в течение последующих 10 лет на основании специально разработанной системы подсчета SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation)(pTO.1)[82]. Эта система была разработана Европейским обществом кардиологов на основе данных 12 европейских когортных исследований с участием 93 298 женщин, у которых определяли уровень САД и концентрацию ОХС, а также учитывали возраст и курение. При этом подсчет этого показателя производился отдельно для стран Европы с высоким и низким риском. Поскольку ССЗ, особенно фатальные события, которые подсчитываются с помощью системы SCORE, у женщин достигают характерного для мужчин уровня в более старшем возрасте, абсолютные показатели риска у женщин в перимено-паузе или ранней постменопаузе могут быть обманчиво низкими. Низкие показатели абсолютного риска фатальных событий в течение ближайших 10 лет могут маскировать значительное повышение относительного риска. Чтобы избежать этой ошибки, система SCORE позволяет прогнозировать риск у пациенток с неблагоприятным профилем рисков, но с низким абсолютным показателем на данный момент, на перспективу — к моменту достижения ими 60 лет.

Ведение женщин в пери- и постменопаузе: роль и обязанности кардиологов и гинекологов

У многих женщин в перименопаузе следует рассматривать возможность использования ЗГТ, принимая во внимание высокую частоту менопаузальных проявлений, нарушений костного обмена и резкое снижение качества жизни. В каждом конкретном случае необходимо обсудить текущие данные относительно пользы и риска этой терапии, чтобы пациентка могла самостоятельно прийти к информированному индивидуальному решению о начале, продолжении или прекращении лечения. Обсуждение с пациенткой этих вопросов должно являться частью ежегодной оценки баланса терапии (польза/риск) с учетом результатов обязательного обследования, включающего маммографию, УЗИ органов малого таза, взятие мазков на онкоцитологию и др. Хотя эта терапия имеет не так много противопоказаний, как принято считать, она назначается только врачом гинекологом при наличии показаний и после исключения возможных противопоказаний. Гинеколог определяет адекватный режим терапии и выбирает препарат, который лучше подходит для конкретной женщины. Кроме того, в ходе каждого визита к врачу пациентки должны быть тщательно обследованы на наличие ФР ССЗ и проявлений МС, а также получить рекомендации по изменению образа жизни. Активный

подход к выявлению ФР ССЗ и тщательное наблюдение за женщинами крайне важны в качестве мероприятий по их первичной профилактике. Необходимо, чтобы гинекологи находились в постоянном контакте с кардиологами, были в курсе современных рекомендаций, касающихся контроля уровня АД, дислипиде-мии и других метаболических параметров, способствующих увеличению риска ССЗ. Ведение женщин в пери- и постменопаузе с высоким риском ССЗ должно осуществляться гинекологом совместно с кардиологом, поскольку нередко требует назначения медикаментозной терапии (например, антиги-пертензивных средств или липидснижающих препаратов).

Ключевые выводы

— Гинекологи нередко являются единственными врачами, которые наблюдают женщин в перименопаузе, поэтому должны оценивать ФР ССЗ.

— При наличии высокого риска ССЗ или уже имеющихся заболеваний необходимо совместное ведение пациенток с кардиологами с целью углубленного обследования и назначения адекватной специфической терапии.

Литература

1. United Nations. Population aging. www.un.org/esa/population/ publications/aging99 (1999)

2. Mosca L, Appel LJ, Benjamin EJ et al. Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in women. Circulation 2004;109:672-693

3. Stramba-Badiale M, Fox KM, Priori SG, et al. Cardiovascular diseases in women: a statement from the policy conference of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006;27: 994-1005

4. Naftolin F, Schneider HP, Sturdee DW, et al. Executive Committee of the International Menopause Society. Guidelines for hormone treatment of women in the menopausal transition and beyond. Climacteric 2004;7:333-7

5. Collins P, Rosano G, Casey C et al. Management of cardiovascular risk in the perimenopausal women: a consensus statement of European cardiologist and gynaecologist. Eur Heart J 2007;28:2028-4

6. Сметник В.П., Ильина Л.М. Коррекция климактерического синдрома (индивидуализация терапии). В кн. «Медицина климактерия» под. ред. В.П. Сметник, 2006. Изд-во «Литера». с.50-67

7. Балан В.Е., Сметник В.П., Анкирская А.С. Урогенитальные расстройства в климактерии. В кн. «Медицина климактерия» под. ред. В.П. Сметник, 2006. Изд-во «Литера». с.217-274

8. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmeno-pausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33

9. Peterson S, Peto V, Rayner M, Luengo-Fernandez R, Gray A. European Cardiovascular Disease Statistics, 2nd edn. London: British Heart Foundation, 2005

10. В.И. Маколкин. Оптимизация лечения стабильной стенокардии. Consilium Medicum 2007 т.9, № 5; c. 44-48

11. Rosamond W, Flegal K, Friday G et al. American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics - 2007 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2007;115:69-171

12. Mires JH, Shaw LJ, Arai A et al. Role of noninvasive testing in the clinical evaluation of women with suspected coronary artery disease: Consensus statement from the Cardiac Imaging Committee, Council on Clinical Cardiology and the Cardiovascular Imaging and Intervention Committee. Circulation 205;111:682-696

13. von Mering GO, Arant CB, Wesselb TR et al. Abnormal coronary vasomotion as a prognostic indicator of cardiovascular events in women: results from the National Heart, Lung and Blood Institute-Sponsored Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Circulation 2004;09:722-725

— При использовании ЗГТ ежегодно проводится оценка баланса терапии (польза/риск) с учетом результатов обязательного обследования, наличия показаний и противопоказаний.

Заключение

Сердечно-сосудистые заболевания остаются главной причиной смертности женщин, но, к сожалению, чаще диагностируются на поздней стадии, поэтому их профилактика в период пери- и ранней постменопаузы приобретает важнейшее значение и включает выявление отдельных факторов риска и их своевременную коррекцию, а также подсчет общего сердечно-сосудистого риска. Эпидемиологические данные подтверждают четкую взаимосвязь между менопаузой и увеличением сердечно-сосудистого риска вне зависимости от возраста женщин. Заместительная гормональная терапия с использованием эстрогенов или комбинации эстрогенов/прогестинов высокоэффективна для лечения и профилактики менопау-зальных расстройств, но ее нельзя рекомендовать только с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

14. Quyyumi AA. Women and ischemic heart study: pathophysiologic implications from the Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Study and future research steps. J Am Coll Cardiol 2006 47(3 Suppl): 66-71

15. Castelli WP, Anderson K, Wilson PW, Levy D. Lipids and risk of coronary heart disease. The Framingham Study. Ann Epidemiol 1992;2:23-8

16. Atsma F, Bartelink MLEL, Grobbee DE et al. Postmenopausal status and early menopause as independent risk factors for cardiovascular disease: a meta-analysis. Menopause 2006;13:265-79

17. Mack WJ, Slater CC, Xiang M et al. Elevated subclinical atherosclerosis associated with oophorectomy is related to time since menopause rather than type of menopause. Fertil Steril 2004;82:391-7

18. Barter P, Kastelein J, Nunn A, Hobbs R; Future Forum Editorial Board. High density lipoproteins (HDLs) and atherosclerosis; the unanswered questions. Atherosclerosis 2003;168:195-211

19. Jonsdottir LS, Sigfusson N, Gudnason V, et al. Do lipids, blood pressure, diabetes, and smoking confer equal risk of myocardial infarction in women as in men? The Reykjavik Study. J Cardiovasc Risk 2002;9:67-76

20. Ткачева О.Н, Майчук Е.Ю., Прохорович Е.А.. Дислипидемия у женщин. Москва, Медицинская книга, 2007, 123 С

21. Gambacciani M, Ciaponi M, Cappagli B et al. Prospective evaluation of body weight and body fat distribution in early postmenopausal women with and without hormonal replacement therapy. Maturitas 2001;39:125-32

22. Guthrie J.R., Dennerstein L., Taffe J.R., Lehert P., Burger H.G. The menopausal transition: a 9-year prospective population-based study. The Melbourne Women's Midlife Health Project. Climacteric 2004;7:375-89

23. Pyorala K, Lehto S, De Bacquer D, et al.; EUROASPIRE I Group; EUROASPIRE II Group. Risk factor management in diabetic and non-diabetic patients with coronary heart disease. Findings from the EUROASPIRE I AND II surveys. Diabetologia 2004;47: 1257-65

24. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Рекомендации ВНОК, 2007. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007; 6 (6). Приложение 2

25. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром, Изд.: Media Medica, 2004

26. International Diabetes Federation. The IDF consensus worldwide definition on the metabolic syndrome. http://idf.org/webdata/docs/Metabolic_ syndrome_ definitio.pdf. Accessed 2 February 2006)

27. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases. European Heart Journal Supplements 2007;9 (Suppl. C) ISSN 1520-765

28. Wenger NK. Hypertension and other cardiovascular risk factors in women. Am J Hypertens 1995;8:94-9

29. Campbell JW Type 2 diabetes mellitus: the silent killer. Pract Diabet Intern 2001;18:187-91

30. Hasdai D, Porter A, Rosengren A, Behar S, Boyko V, Battler A. Effect of gender on outcomes of acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2003;91:1466-9

31. EUROASPIRE I and II Group. European Action on Secondary Prevention by Intervention to Reduce Events. Clinical reality of coronary prevention guidelines: a comparison of EUROASPIRE I and II in nine countries. Lancet 2001;357:995-1001

32. Kanaya AM, Grady D, Barrett-Connor E. Explaining the sex difference in coronary heart disease mortality among patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Arch Intern Med 2002;162:1737-45

33. Wassertheil-Smoller S, Anderson G, Psaty BM, et al. Hypertension and its treatment in postmenopausal women: baseline data from the Women's Health Initiative. Hypertension. 2000;36:780-789

34. Reckelhoff JF. Basic research into the mechanisms responsible for postmenopausal hypertension. Int J Clin Pract 2004;58 (Suppl 139):13—19

35. Глезер МГ. Результаты Российского исследования эффективности и безопасности Диротона при артериальной гипертензии под контролем суточного мониторирования артериального давления DESIRE. Гендерные различия. Пробл. женск. здоровья. 2007;1:5-15

36. Safar ME, Smulyan H. Hypertension in women. Am J Hypertens 2004; 17: 82-7

37. Кириченко А.А. Артериальная гипертензия у пожилых. Российский медицинский журнал 2002;2:49-51

38. Leonetti G, Cuspidi C, Facchini M et al. Is systolic pressure a better target for antihypertensive treatment than diastolic pressure? J Hypertens 2000;18 (Suppl 3):13-20

39. Mercuro G, Zoncu S, Saiu F, et al. Menopause induced by oophorectomy reveals a role of ovarian estrogen on the maintenance of pressure homeo-stasis. Maturitas 2004; 47:131-8

40. Мартынов А.И., Майчук Е.Ю, Юренева С.В. и соавт. Артериальная гипертензия у женщин с хирургической менопаузой. В кн. "Медицина климактерия" под. ред. В.П. Сметник, 2006. Изд-во. "Литера", 463-475

41. Mendelsohn ME. Genomic and nongenomic effects of estrogen in the vasculature. Am J Cardiol 2002; 90(1 A): 3-6F

42. Ouyang P, Michos ED, Karas RH. Hormone replacement therapy and the cardiovascular system lessons learned and unanswered questions. J Am Coll Cardiol 2006; 47:1741-53

43. Sevre K, Lefrandt JD, Nordby G, et al. Autonomic function in hypertensive and normotensive subjects: the importance of gender. Hypertension 2001;37:1351-6

44. Meneton PG, Warnock D. Involvement of renal apical Na transport systems in the control of blood pressure. Am J Kidney Dis 2001; 37 (1 suppl 2): 39-47

45. Khraibi AA. Renal interstitial hydrostatic pressure and sodium excretion in hypertension and pregnancy. J Hypertens Suppl 2002; 20: 21-7

46. Hernandez Schulman I, Raij L. Salt sensitivity and hypertension after menopause: role of nitric oxide and angiotensin II. Am J Nephrol 2006; 26: 170-80

47. Pechere-Bertschi A, Burnier M. Female sex hormones, salt, and blood pressure regulation. Am J Hypertens 2004; 17: 994-1001

48. Vasan RS, Larson MG, Leip EP, et al. Impact ofhigh-normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 2001; 345:1291-7

49. Hsia J, Margolis KL, Eaton ChB et al. Prehypertension and Cardiovascular Disease Risk in the Women's Health Initiative. Circulation 2007; 115: 855-860

50. Mancia G, De Backer G, DominiczakA et al. Stratification of cardiovascular risk in four categories. Guidelines for management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and European Society of Cardiology. J Hypertens 2007;25:1105-87

51. Шальнова С.А., Деев А.Д., Константинов В.В. и соавт. Артериальная гипертония и оценка суммарного сердечно-сосудистого риска: результаты эпидемиологического мониторинга гипертонии. Consilium Medicum 2007;9(11): 31-34

52. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560-72

53. Hajjar I, Kotchen TA. Trends in prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in the United States, 1988-2000. JAMA. 2003;290:199-206

54. Шальнова С.А Эпидемиология артериальной гипертонии. В кн.: «Руководство по артериальной гипертензии» под ред. Е.И. Чазова и И.Е. Чазовой. М.: Медиа Медика, 2005;79-95

55. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al.; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood

Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906

56. Holcomb SS. Selection of antihypertensive agents in patients with risk for diabetes. Curr Hypertens Rep 2005;7:461-5

57. Ibrahim MM. ¿ДАБ inhibition in hypertension. J Hum Hypertens 2006;20:101-8

58. White WB., Pitt B., Preston R.A., Hanes V. Effect of a New Hormone therapy, DRSP and 17 -E2 in Postmenopausal Women with Hypertension. Hypertension 2006; 48:1-8

59. Preston RA, Alonso A, Darlene P et al. Additive effect of Drospirenone/17-p-Estradiol in hypertensive postmenopausal women receiving Enalapril. American Journal of Hypertension 2005;18:797-804

60. Юренева С.В, Майчук Е.Ю. Особенности формирования и течения артериальной гипертензии у женщин после тотальной овариэкто-мии. Русский медицинский журнал, том 12, № 5, 2004, с.352-56

61. Mirza F.S., Ong P., Collins P. et al. Effects of estradiol and the angiotensin II receptor blocker irbesartan on vascular function in postmenopausal women. Menopause 2008; 15:44-50

62. National Cholesterol Education Program. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. Circulation 2002;106: 3143-3421

63. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007;14(Suppl2): E1-40

64. Schrott HG, Bittner V, Vittighoff E et al. Adherence to National Cholesterol Educational Program Treatment goals in postmenopausal women with heart disease: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Therapy (HERS). JAMA 1997;277:1281-6

65. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиоваск. тер. и проф. 2005;4(1):4-9

66. Walsh JME. Pignone M. Drug treatment of hyperlipidemia in women. JAMA 2004;291:2243-2252

67. Dupuy A.-M., Carriere L., Scali J. et al. Lipid levels and cardiovascular risk in elderly women: a general population study of the effects of hormonal treatment and lipid-lowering agents. Climacteric 2008;11:74-83

68. Lokkegaad E, Jovanovic Z, Heitmann BL et al. The association between early menopause and risk of ischaemic heart disease: influence of hormone therapy. Maturitas 2006;53:226-33

69. Dubey RK, Imthurn B, Barton M et al. Vascular consequences of menopause and hormone therapy: importance of timing of treatment and type of estrogen. Cardiovascular Res 2005;66:295-306

70. Grodstein F, Manson JE, Stampler MJ. Hormone therapy and coronary heart disease: the role of time since menopause and age at hormone initiation. J Women's Health 2006;15:35-44

71. Birk^user MH, Panay N, Archer DF et al. Updated practical recommendations for hormone replacement therapy in the peri- and postmenopause. Climacteric 2008;11:108-123

72. Hulley S, Grady D, Bush T et al. Randomized trial ofestrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS). JAMA 1998 280:605-613

73. Grady D, Herrington D, Bittner V et. al. Cardiovascular disease outcomes during 6,8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II) JAMA 2002 288:49-57

74. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al.; Women's Health Initiative Investigators. Effects of conjugated equine estrogen in post-menopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701-12

75. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al.; Women's Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349:523-34

76. Hsia J, Langer RD, Manson JE, et al.; Women's Health Initiative Investigators. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Women's Health Initiative. Arch Intern Med 2006;166:357-65)

77. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE et al. Postmenopausal hormone therapy and risk cardiovascular disease by age and years sinse menopause. JAMA 2007;297:1465-77

78. Pines A, Sturdee DW, MacLennan AH et al.79.The heart of the study: time for hormone therapy policies to be revised. Climacteric 2007;10:267-269

79. Manson JE, AA Matthew, Rossouw JE et al. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med 2007;356:2591-2602

80. Pines A., Sturdee DW, Birkhauser M.H. IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy. Climacteric 2007; 10:195-196

81. G.M. Rosano, C. Vitale и A. Tulli. Managing cardiovascular risk in menopausal women. Climacteric 2006;9 (Suppl 1):19—27

82. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP el. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003;24:987-1003

Поступила 03/07-2008