CC BY
15hyperthermia // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. -1996. - Vol. 354(5). - P. 593-597.
27. Rivera P.H., Worley C. This looks like malignant hyperthermia! // J. Post. Anesth. Nurs. - 1995. - Vol. 10(5). - P. 265-273.
28. Rosenberg H., Antognini J..F., Muldoon S. Testing for malignant hyperthermia // Anesth. - 2002. - Vol. 96. - P. 232237.
29. Rosenberg H., Shutack J.G. Variants of malignant hyperthermia. Special problems for the paediatric anaesthesiologist // Paediatr. Anaesth.— 1996.—Vol.6, No.2.— P.87-93.
30. Scholtes J.L., Gribomont B.F. Anesthesiologic management of the patient threatened by malignant hyperthermia // Can. Anesthesiol. - 1985. - Vol. 33(2). - P. 159160.
31. Schulman S. Malignant hyperthermia and pediatric anesthesia // Semin. Anesth. - 1993. - Vol. 12. - P. 54-64.
32. Takeshima H., Ikemoto T., Nishi M. et al. Generation and characterization of mutant mice lacking ryanodine receptor type 3 // J. Biol. Chem.— 1996.— Vol.271.— P.19649-19652.
33. Urwyler A., Censier K., Kaufmann M.A. et al. Genetic
effects on the variability of the caffeine halothane muscle contracture test // Anesthesiol.— 1994.— Vol.80.— P.1287-1295.
34. Vermette E. Emergency! Malignant hyperthermia // Am. J. Nurs. - 1998. - Vol. 98, No. 4. - P. 45.
35. Wadlund D.L. Prevention, recognition, and management of nursing complications in the intraoperative and postoperative surgical patient // Nurs. Clin. North. Am. -2006. - Vol. 41(2). - P. 151-171.
36. Wappler F., Anetseder M., Baur C.P. et al. Multicentre evaluation of in vitro contracture testing with bolus administration of 4-chloro-m-cresol for diagnosis of malignant hyperthermia susceptibility // Eur. J. Anaesthesiol. - 2003. -Vol. 20(7). - P. 528-536.
37. Yentis S.M., Levine M.F., Hartley E.J. Should all children with suspected or confirmed malignant hyperthermia susceptibility be admitted after surgery? A 10-year review // Anesth. Analg.— 1992.— Vol.75.— P.345-350.
38. Zhao F., Li P., Chen S.R., Louis C.F., Fruen B.R. Dantrolene inhibition of ryanodine receptor Ca2+ release channels. Molecular mechanism and isoform selectivity // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276(17). - P. 13810-1386.
MALIGNANT HYPERTHERMIA: HISTORY OF RESEARCHE
N.A. Shnayder13, V.A. Shnayder2
Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Vojno-Yasenetsky, Postgraduate Education Institute, Department of Medical Genetics and Clinical Neurophysiology1; Krasnoyarsk Regional Hospital, Division of Anaesthesiology and Rheanimatology2, Krasnoyarsk; Clinical Hospital №51 of FMBA of Russia3,
Zheleznogorsk, Krasnoyarsk region, RF
Abstract. In the lecture shot history of research of etiology and pathogenesis of more dramatic complication of general anaesthesia - malignant hyperthermia - are presented. Importance of the interdisciplinary approach to working out of methods of preventive maintenance and treatment of it pharmacogenetics conditions in practice of the anaesthesiologist is underlined.
Key words: malignant hyperthermia, history, genetics, anaesthesiology
Статья поступила в редакцию 12.06.2010г.
УДК 616.858-008.6
© САПРОНОВА М.Р., ВОЛКОВ С.Н., ЛОМАКИН А.И.
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ВЕДЕНИЮ БОЛЬНЫХ, СТРАДАЮЩИХ БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА М.Р. Сапронова, С.Н. Волков, А.И. Ломакин
ФГУЗ «Клиническая больница №51 ФМБА России», Железногорск, Красноярский край, РФ
662990, Красноярский край, Железногорск, ул. Кирова, д. 5. E-mail: [email protected]
Резюме. Данная статья основана на материалах Конференции «Болезни движений: медицинские и социальные аспекты» с участием ведущих отечественных и зарубежных специалистов в области изучения болезней движений. Болезни движений - одна из наиболее значимых медико-социальных проблем современной медицины, что связано с высокой распространенностью этих заболеваний, значительной тяжестью клинических проявлений и степенью инвалидизации. В статье представлены наиболее современные данные о патогенезе, диагностике и лечении болезней движений. В наши дни достигнуты значительные успехи в исследовании патогенеза и механизмов пластичности мозга, при ряде
нейродегенеративных заболеваний, в том числе, болезни Паркинсона и других расстройствах движений. Благодаря развитию генетики, молекулярной биологии, значительно расширились представления о молекулярных каскадах событий, ведущих к гибели дофаминергических нейронов; появились возможности идентификации биомаркеров про-грессирования болезни, что является одним из важных шагов в процессе разработки терапевтических воздействий. Ключевые слова: целиакия, дети, лекция
В апреле 2010 г. в Москве состоялась Международная научно-практическая конференция «Болезни движений: медицинские и социальные аспекты» Всероссийского Конгресса «Человек и лекарство», в работе которой приняли участие ведущие отечественные и зарубежные специалисты в области изучения болезней движения. Следует отметить, что проведение конференции было приурочено к Всемирному Дню Болезни Паркинсона (БП), который впервые при поддержке Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) отмечался 11 апреля 1997 г., что совпало с датой рождения Джеймса Паркинсона. Программа конференции была очень обширная и состояла из 25 докладов.
Первый доклад «История развития инициативы ВОЗ по БП» представила леди Мери Дж. Бейкер (Лондон, Великобритания), являющаяся представителем организации пациентов с БП. Мери Дж. Бейкер осветила историю создания Всемирной Декларации, утверждающей права людей с БП: 1) возможность диспансерного наблюдения у врача-специалиста по БП; 2) возможность постановки правильного диагноза; 3) доступ к дополнительному обслуживанию; 4) возможность длительного лечения противопаркинсоническими препаратами и право на реабилитационные мероприятия; 5) возможность участия в лечении заболевания. Кроме того, были озвучены основные положения Декларации, которая получила значительную поддержку со стороны ученых разных стран. Всемирная Ассоциация Пациентов с БП должна стать результатом свободного партнерства между всеми странами для обмена и распространения передового опыта.
Профессор О.С. Левин (Москва, РФ) представил доклад «Эпидемиология БП», в котором рассказал о первом в России сплошном эпидемиологическом исследовании паркинсонизма и БП, проведенном в 2003 году в городе Солнечногорске Московской области, половозрастной состав которого соответствует аналогичным показателям населения Московской области в целом. Показатель распространенности паркинсонизма составил 209,8 на 100000 населения, а показатель распространенности БП - 139,9 на 100000 населения (среди лиц старше 40 лет - 268,2 на 100 000 населения). Заболеваемость составила 16,3 на 100000 населения в год. По данным различных исследований, заболеваемость среди мужчин несколько выше, чем среди женщин, что объясняется более высокой подверженности их воздействию токсинов, а также влиянием половых гормонов (предполагается, что эстрогены
оказывают протективное действие, либо андроге-ны - токсическое). Однако остается неясным, почему различия в уровне заболеваемости между мужчинами и женщинами резко увеличиваются в пожилом возрасте. Уровень смертности среди пациентов с БП был в 1,6-2,6 раз выше, чем в той же возрастной группе населения в популяции. Наиболее частая причина смерти - пневмония, сердечнососудистые заболевания, онкологические заболевания, инсульт. Положительный семейный анамнез у больных БП был отягощен в 10% случаев. В ходе исследования выявлены факторы, снижающие риск заболевания БП: курение, потребление кофе и кофеии-содержащих продуктов, высокий уровень уратов в крови. Менее четкие данные существуют в отношении физической активности и приема нестероидных противовоспалительных препаратов.
БП является дорогостоящим неврологическим заболеванием, экономическое бремя которого постоянно увеличивается. Предполагается, что количество людей, страдающих БП, удвоится в течение следующих 25 лет. Профессор А.Б. Гехт в своем докладе «Качество жизни и экономические аспекты при БП» представила результаты недавно завершившегося исследования в России, направленного на оценку стоимости заболевания и качества жизни, связанного со здоровьем. Общие затраты состояли из следующих категорий: затрат страховых компаний, затрат, связанных с помощью больным в повседневной жизни, затрат самих пациентов и непрямых затрат. Затраты страховых компаний включают медицинские затраты, такие, как затраты на медикаменты, амбулаторную и стационарную помощь и немедицинские затраты. Затраты на противопаркинсонические препараты составили 430 € на 1 пациента в среднем за шестимесячный период. Затраты, связанные с госпитализацией, составили 50 €. Самые высокие затраты, связанные с госпитализацией, пришлись на пациентов с V стадией БП - 310 €. Затраты, связанные с реабилитацией, составили 40 €; затраты, связанные с амбулаторным приемом - 50 €. Средние прямые немедицинские затраты страховых компаний состояли из расходов на специальное оборудование и составили 170 €. Затраты, связанные с помощью в повседневной жизни (домашний уход, социальное обеспечение), повышались в зависимости от стадии заболевания. Финансовые потери пациентов с БП включали различные доплаты (210 €) и утрату доходов (490 €). Самыми высокими доплатами были затраты за противопаркинсонические
препараты (110 €), специальное оборудование (30 €) и доплаты за амбулаторные услуги (20 €). Непрямые затраты составили (750 €) . Общие затраты за шестимесячный промежуток составили 2790 € на одного больного БП.
О немоторных проявлениях БП и методах их коррекции рассказал профессор Й. Мизуно (Токио, Япония) в докладе «Механизмы развития и про-грессирования БП». Одними из таких проявлений является потеря обоняния и запоры, которые могут за несколько лет предшествовать появлению моторной симптоматики. Констипация при БП развивается, в основном, вследствие дегенерации дорзальных моторных нейронов блуждающего нерва, проявляющейся снижением перистальтики кишечника. Лечение запоров включает два направления: одним из них является назначение перед сном слабительных препаратов, размягчающих стул. Другим вариантом является назначение препаратов, активирующих двигательную активность желудочно-кишечного тракта. Еще одной пробле-мой,связаннойсдисфункциейвегетативнойнервной системы, является учащение мочеиспускания и недержание мочи. Считается, что это является результатом дегенерации центральных нервных волокон. Точная локализация неизвестна. Для лечения учащенного мочеиспускания применяются холиноли-тики (толтеродин, солифенацин или оксибутинин) перед сном. Вследствие дегенерации постсинап-тических волокон вегетативной нервной системы у больных с БП может появляться ортостатическая и постпрандиальная гипотензия. В качестве лечения подобных эпизодов гипотензии применяется мидодрин перед едой, при его неэффективности - флудрокортизон от 0,1 до 0,3 мг/день после завтрака. Другим частым осложнением БП является депрессия. Известно, что при БП в патологический процесс вовлекается не только дофаминергиче-ская система, но и серотонинергическая, а также норадренергическая система. Поэтому для коррекции депрессии могут применяться препараты группы агонистов дофамина, препараты леводопы или селективные ингибиторы обратного захвата серо-тонина (или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина). Нарушения поведения в фазе быстрого сна - REM-сна - (утрата атонии скелетных мышц в фазе быстрого сна с усилением двигательной активности, сопровождающей сон) ассоциированы не только с БП, но и с другими нейродегенеративными заболеваниями. Обычно эти нарушения предшествуют появлению специфических неврологических расстройств БП на несколько лет. Считается, что патофизиологический механизм затрагивает голубоватое место и подлежащую область, нарушая деятельность медуллярных нейронов, ответственных за REM-атонию. Для лечения применяется клоназепам 0,5 - 2 мг перед сном. Синдром дофаминовой
дизрегуляции (лекарственная зависимость, страсть к азартным играм, гиперсексуальность, булимия, патологическая тяга к покупкам и праздное времяпровождение) чаще возникает у молодых пациентов, принимающих препараты группы агонистов дофамина. В основном, страдают те пациенты, у которых уже была тенденция к вышеназванным пристрастиям до начала болезни. Медикаментозным решением проблемы является снижение дозы или прекращение приема провоцирующих препаратов и, при необходимости, назначение кветиапи-на. Деменция является поздним симптомом БП. На первый план выходят трудности в нахождении закономерностей, ментальная ригидность, сложность в решении задач, требующих пошагового действия.
Профессор М.В. Угрюмов (Москва, РФ) осветил новые представления о патогенезе, диагностике и лечения БП. Известно, что одним из факторов риска развития заболевания является генетическая предрасположенность. Так, а-синуклеин в агрегированном состоянии становится токсичным, что проявляется в накоплении телец Леви в нейронах при БП. В ликворе и в черном веществе при БП обнаружен токсин - ^метил^)салсолинол, вызывающий дегенерацию дофаминергических нейронов и обнаруженный в высокой концентрации в ликворе и в черном веществе у больных при БП. Обладая структурным сходством с дофамином, он захватывается в дофаминергические нейроны с помощью мембранного переносчика дофамина и вызывает разобщение окислительного фосфори-лирования, что и приводит к гибели нейрона. При этом обнаружен временной градиент распространения нейродегенеративного процесса. Он сначала охватывает дорсальное моторное ядро блуждающего нерва и переднее обонятельное ядро, затем распространяется на голубоватое место, черное вещество и базальные отделы переднего мозга и только в поздней клинической стадии захватывает неокортекс, лимбическую кору и мультимодальную ассоциативную кору лобной и височной долей. Характерной особенностью БП является то, что она развивается в течение двух-трех десятков лет без нарушений моторики - в «преклинической» стадии заболевания. Первые симптомы появляются после дегенерации 50 - 60% нейронов в черном веществе и 70-80% аксонов этих нейронов в стриатуме. Выявлено несколько компенсаторных механизмов, препятствующих развитию моторной симптоматики. К ним относится «кооперативный синтез» дофамина недофаминергическими нейронами, включающийся при недостаточности синтеза дофамина. В этом случае в недофаминергических нейронах включается экспрессия одного из 2 ферментов синтеза дофамина. В нейронах, содержащих первый фермент, из тирозина синтезируется ДОФА, который переносится в нейроны содержащий второй фермент, где и происходит синтез дофамина. Первые
симптомы проявляются после почти полной деградации нигростриарной дофаминергической системы и истощения компенсаторных резервов мозга. Следовательно, лечение больных БП начинается, когда уже практически отсутствуют мишени для лекарственных средств, что и объясняет его низкую эффективность. Важно разработать преклини-ческую диагностику БП, что позволило бы уже на начальной стадии нейродегенеративного процесса проводить превентивную терапию, направленную на ее остановку или хотя бы замедление, а также на управление компенсаторными процессами. Гипотетически уже сегодня можно было бы поставить диагноз БП в преклинической стадии с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), используя радиоактивно меченые маркеры. Наиболее перспективным направлением разработки преклинической диагностики БП является поиск маркеров в гуморальных средах, где, как в кривом зеркале, должен отражаться нейродегене-ративный процесс, происходящий в мозгу. Обнаруженные маркеры можно разделить на 4 группы: 1) патологические белки или нейротоксины (повышение содержания а-синуклеина и N -метил(г) сансолинола в ликворе); 2) дофамин и его метаболиты (снижение содержания в ликворе и в крови ДОФА и продуктов деградации дофамина); 3) гормоны эндокринных желез (повышение содержания в крови пролактина, кортикотропина и кор-тизола); 4) клетки крови, обладающие химическим фенотипом дофаминергического нейрона (увеличение экспрессии Д1- и Д2- рецепторов в лимфоцитах, уменьшение экспрессии ДЗ-рецепторов); 5) маркеры оксидантного стресса (снижение в ликворе уровня а-токоферола). Разработка преклиниче-ской диагностики БП предполагает проведение как клинических, так и экспериментальных исследований с целью направленного поиска маркеров.
Также диагностике БП на доклинической стадии был посвящен доклад немецких ученых (В.Г. Ортель, С. Кнапе, К. Эггерт, И. Теббе, Р. Додель, М. Бельке, И.Т. Хеверхаген, К. Стясны-Колстер, М. Штамелоу, Г. Хёглингер, К. Мёллер и М.М.Унгер). Как уже было сказано ранее, патологический процесс в структурах нервной системы при БП развивается в определенном порядке. Согласно данным H. Braak и соавт, в первую очередь, поражение захватывает мозговой ствол (дорсальное моторное ядро блуждающего нерва) и обонятельную луковицу ЦНС (стадия I). Возможно, заболевание может начинаться с поражения нервных структур кишечника. Считается, что ольфакторная дисфункция (гипосмия, аносмия), обстипация и низкая моторика желудка могут клинически соответствовать I стадии нейропатологии. На II стадии патологический процесс распространяется по мозговому стволу и вовлекает голубоватое место, ядра шва и зоны, ответственные за REM-сон. Клиническими
проявлениями могут быть депрессия и расстройства поведения в фазе REM-сна. Черное вещество поражается лишь на III стадии, что клинически соответствует характерной картине БП. Тельца Леви присутствуют в нервных клетках сплетения Ауэр-баха и сплетения Мейснера в желудочно-кишечном тракте, включая пищевод и желудок. Несколько исследований сообщают о снижении желудочного опорожнения на ранних и поздних стадиях БП. Согласно Гавайским возрастным исследованиям, у людей с обстипацией (менее 1 дефекации за день) обнаруживается в 4 раза более высокий риск развития БП в течение 12 лет, чем у людей, у которых стул был дважды в день. В проводимых исследованиях у пациентов с БП было выявлено заметное снижение норадренергической иннервации сердца. Проведение видео-полисомнографии (видео-ПСГ) позволит выявить расстройство поведения в фазе быстрого сна.
Подробно о немоторных проявлениях БП рассказала профессор Э. Меламед (Тель-Авив, Израиль) в докладе «БП как системное неврологическое расстройство». Поражение желудочно-кишечного тракта включает: дисфагию, слюнотечение, абдоминальный дискомфорт, вздутие, задержку опорожнения желудка и констатацию. Задержка опорожнения желудка играет основную роль в патогенезе моторных флюктуаций, связанных с длительной терапией леводопой. Некоторые подтипы реактивных флюктуаций, то есть феномены «отсроченного включения» и «отсутствия включения», обусловлены замедлением всасывания перорально вводимых плохорастворимых доз ле-водопы в недвижимом желудке. Допускается мнение, что поглощаемые нейротоксины окружающей среды могут достигать гастроинтестинальной парасимпатической системы и транспортироваться в направлении дорсальных ядер блуждающего нерва и, тем самым, инициально поражать нижележащую часть мозгового ствола, откуда, согласно Braak и соавт. дегенеративный процесс начинает свое распространение на вышележащие отделы. Симпатическая норадренергическая система сердца практически полностью подвергается дегенерации и, обычно, на наиболее ранних стадиях БП. Данные аутопсии указывают па наличие телец Леви при остальных кардинальных процессах с вовлечением симпатической нервной системы. Поразительно, что, несмотря на тяжелое поражение симпатического звена, определяются лишь несколько симптомов, таких как постпрандиаль-ная гипотензия, вариабельное изменение частоты сердечных сокращений и редко наблюдаемые аритмии. Иногда биопсия кожных покровов может оказываться позитивной в отношении детекции альфа-синуклеина. Подобные дермальные де-нервации могут вызывать развитие дизгидроза и себорейных дерматитов. Альфа-синуклеиновые
агрегации были обнаружены в пельвико-абдоминальном везикопростатическом сплетении, чем, возможно, могут объяснятьсяпроблемыс мочеиспусканием, описанные при БП. На основании вышесказанного, создается впечатление, что БП должна расцениваться как системное неврологическое расстройство с многочисленными моторными и немоторными проявлениями, а также с нейродегенерацией с вовлечением множества областей ЦНС. Кроме того, БП ассоциирована с нарушениями в различных органах за пределами головного мозга, обусловленными не только поражением периферической вегетативной нервной системы.
О терапии ранних стадий БП рассказала профессор Н.В. Федорова (Москва, Россия). При выборе противопаркинсонического препарата учитывают многие факторы: возраст больного, степень тяжести заболевания, наличие или отсутствие когнитивных расстройств, сопутствующие заболевания, стоимость лечения, социально-экономические факторы. Традиционно,терапияраннихстадийначинаетсясна-значенияагонистов дофаминовыхрецепторов (АДР), ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), амантади-нов, реже - холинолитиков. Предпочтительнее на ранней стадии БП остается назначение АДР. Прами-пексол (мирапекс) - неэрголиновый АДР, является синтетическим производным амипобензотиазола. Препарат избирательно воздействует на Д2- и Д3-рецепторы, лишь незначительно связываясь с не-дофаминергическими рецепторами. Многие больные БП могут оставаться только на монотерапии прамипексолом в течение достаточно длительного срока (более трех лет), так как его эффективность на ранних стадиях почти сопоставима с препаратами леводопы. Благодаря селективной стимуляции ДЗ-рецепторов в мезолимбической дофамиперги-
ческой системе, прамипексол положительно влияет на нейропсихологические нарушения и уменьшает степень депрессивного синдрома (связывание с ДЗ-рецепторами обеспечивает антидепрессивный и антиангедонический эффекты).
Леводопа до сих пор остается наиболее эффективным препаратом, применяемым для симптоматического лечения болезни Паркинсона, поэтому все пациенты, по мере развития болезни, рано или поздно начинают принимать данный препарат. Но серьёзной проблемой остается развитие на фоне приема препаратов леводопы моторных флюктуаций и дискинезий. О методах коррекции этих нарушений поведал профессор О.С. Гершаник (Буэнос-Айрес, Аргентина) в докладе «Медицинская тактика при моторных осложнениях терапии леводопой». При появлении моторных флюктуаций, прежде всего, необходимо оптимизировать абсорбцию леводопы путем принятия таблеток строго на пустой желудок (за 1 час до еды, либо спустя 2 часа после). По возможности, нужно уменьшить количество потребляемой с пищей белков, также возможно применение растворимых форм леводопы. Следующей мерой коррекции моторных флюктуаций является коррекция медикаментозной терапии. Необходимо увеличить частоту приемов препаратов леводопы, возможно добавление АДР, использование форм леводопы с контролированным высвобождением, добавление ингибиторов МАО-В, добавление ингибиторов КОМТ, непрерывное введение дофаминергических препаратов с помощью помповых устройств. Для коррекции дискинезий предложено фракционирование дозы препаратов леводопы, снижение дозы ле-водопы, отказ от препаратов, способных увеличить дискинетический потенциал: ингибиторов КОМТ, ингибиторов МАО-В, назначение амантадинов.
MODERN APPROACHES TO CONDUCTING THE PATIENTS WITH PARKINSON'S DISEASE
M.R. Sapronova, S.N. Volkov, A.I. Lomakin
Clinical Hospital №51 FMBA of Russia, Zheleznogorsk, Krasnoyarsk region, RF
Abstract. This article represents the proceedings of the Conference «Movement Disorders: Medical and Social aspects» with the eminent faculty of the world leading specialists. There is emerging awareness that movement disorders rank among the most common neurological diseases. One of these disorders - Parkinson's disease is a neurodegenerative disease with often devastating symptoms and higher prevalence in older adults. The most modern data about pathogeneses, diagnostic and treatment of movement disorders are presented in article. The knowledge of Parkinson's disease and some other neurodegenerative diseases has increased tremendously in recent years. Greater understanding of the neurochemistry, neurophysiology, and neuropathology of Parkinson's disease has been achieved. Advancements in neuropsychological and neuroimaging techniques have led to improvements in diagnostic accuracy, and therapeutic options have been expanded. New medications have been approved, new compounds and therapeutic approaches are under investigation, and new surgical procedures and therapies are being explored. Key words: Parkinson's disease, movement disorders
Статья поступила в редакцию 12.06.2010г.
