CC BY
261
обзоры
УДК 616.36 - 002.1.2.
современные подходы к решению проблем лечения вирусных гепатитов (обзор)
Мазина Н.К., Мазин П.В.
ФГБОУ ВО Кировский государственный медицинский университет Минздрава России, Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. К. Маркса, 112); e-mail: espmaz@kirovgma.ru
Вирусные гепатиты с парентеральным путем инфицирования представляют серьезную международную медико-социальную и экономическую проблему.
В обзоре обсуждаются особенности проявления и течения разных вирусных гепатитов, их осложнения и исходы, пути эволюции способов терапии вирусных гепатитов в зависимости от длительности заболевания, их эпидемиология, изменчивость генотипов и связанные с этим особенности диагностики и лечения.
Ключевые слова: вирусные гепатиты В и С, парентеральный путь инфицирования, эпидемиология, осложнения, исходы, лечение, профилактика.
modern approaches to problems of viral hepatitis treatment (review)
Mazina N.K., Mazin P. V.
Kirov state medical university, Kirov, Russia (610027, Kirov, K. Marx Street, 112) e-mail: espmaz@kirovgma.ru
Parenterally transmitted viral hepatitis is serious medico-social and economic problem of international scale. This review discusses clinics and development, complications and outcomes of different viral hepatitis forms. Evolutions of different therapy options influenced with epidemiology, disease terms, genotypic features and corresponding diagnostics are also elucidated.
Key words: viral hepatitis B and C, parenteral infection, epidemiology, complication, outcomes, treatment, prevention.
Вирусные гепатиты с парентеральным типом заражения (острые и хронические) становятся серьезной международной медицинской проблемой, поскольку быстро распространяются в разных странах, трудны для выявления и чреваты разноплано-во-тяжелыми исходами. Так, в России численность пациентов с хроническим вирусным гепатитом С составляет от 3 до 5 млн. человек, а во всем мире - 71 млн. человек [4, 13, 16].
Воспаление печени (гепатит), вызываемое возбудителями с пероральным путем передачи (типы А, Е и, вероятно, F) хронизируется казуистически редко или же вообще не переходит в хронические формы, тогда как разновидности гепатитов с парентеральным механизмом заражения (B, C, D, G) отличаются склонностью к длительным малосимптомным процессам с тяжелыми осложнениями и исходами в виде цирроза или рака печени [4]. В настоящее время активно изучаются спорные гепатитоподобные возбудители типа TTV, Sen, однако их вклад в поражение печени окончательно пока не доказан [4].
Наиболее распространенными и социально-значимыми возбудителями хронических вирусных гепатитов остаются HBV и HCV (соответственно вирусы-возбудители гепатита В и С). Каждый из них внутри вида имеет сложную, не до конца изученную таксономию вирусных генотипов [9]. Так, для HBV открыто 8 генотипов - от А до H, которые неравномерно распространены в разных регионах земного шара. В России чаще всего встречается HBV с генотипом
D [9]. Подразделение НСУ еще более неоднозначно. О вариантах этого вируса говорят как о квазивидах, полный учет которых в рамках единой общепризнанной классификации пока затруднителен. Наиболее распространенными генотипами HCV являются 1а, 1Ь (чаще всего встречается в России, в основном, у ненаркозавимых пациентов), генотипы 2а, 2Ь, 3а (доминируют в российской субпопуляции инъекционных наркоманов). Помимо генотипов у возбудителя генотипа С выделяют порядка 100 подтипов (субтипов) [9].
Гепатит D не встречается изолированно от гепатита В, и в человеческой популяции представлен только случаями сочетанного инфицирования, которые, как правило, протекают тяжелее моноинфекции и гораздо быстрее формируют исход в цирроз и/или рак печени. Особенностью вирусной репликации HDV (вируса гепатита D) является необходимость HBs-антигенной оболочки для созревания, именно поэтому D-вирус так зависит от наличия в биологических средах HBV [4]. Многие аспекты воздействия HDV на гепатоциты до конца не изучены, описаны фульминантные формы с быстрым летальным исходом [4].
Растет количество серонегативных (прежде всего HBEAg-негативных) хронических форм гепатита В, достигая показателя 70-90% [9]. С учетом того, что у значительной части (до 14,2%) таких пациентов инфекционный процесс в течение жизни реактивируется, их мониторинг и диспансеризация составляют
отдельную проблему [9] - ведь иммунологические показатели этих больных имеют тенденцию к снижению, главным образом, за счет недостаточности Т-клеточного звена. Особенно это выражено у представителей «групп риска»: инфицированных лиц мужского пола, пожилого возраста, коинфицирован-ных несколькими вирусами гепатита (например, В и С), а также ВИЧ, алкоголь- и наркозависимых.
HCV (возбудитель вирусного гепатита С) признан вирусом с рекордно высокой изменчивостью. Он превосходит таковую даже у вируса гриппа и, как правило, оказывается неуловимым для иммунной системы организма [9]. Как HCV, так и HBV способны к внепеченочной репликации в периферических мононуклеарах, селезенке, лимфатических узлах, клетках костного мозга. Это становится причиной полиорганной симптоматики гепатитов. В результате клиника хронических вирусных гепатитов зачастую ставит в тупик опытных специалистов, поскольку кроме слабосимптомного или полностью бессимтом-ного течения наблюдаются формы с суставным синдромом, маскирующие ревматоидный артрит, формы с кожными лишаеподобными поражениями и вовлечением в процесс щитовидной железы [11, 20].
Клиника гепатитов В и С при моноинфекции бывает стертой, малосимптомной и не обогащена специфичными физикальными признаками, поэтому дифференциальная диагностика производится преимущественно биохимическими, иммунологическими, вирусологическими/ серологическими методами. Во всех таких случаях происходит цитолиз гепатоцитов, который может сопровождаться холестазом и мезен-химально-воспалительной реакцией [4]. Сочетанные формы гепатитов В и С, В и D или вирусных гепатитов с ВИЧ-инфекцией протекают более тяжело, сопряжены с худшим прогнозом, отличаются угнетением иммунного ответа и большими концентрациями вируса в крови. В таких случаях в 2-5 раз чаще развиваются необратимые и фатальные осложнения.
Как гепатит В, так и С могут приводить к тром-боцитопении, иммунодефицитным состояниям даже при отсутствии сопутствующей инфекции HIV (вирус иммунодефицита человека) [9]. Для хронического гепатита В более свойственно негативное влияние на биоценоз кишечника и ротовой полости [9]. При резекциях печени по поводу гепатоцеллюлярной карциномы у больных сочетанной инфекцией вирусами гепатитов В и С фактором плохого прогноза служили именно HB^g-серопозитивность и высокие титры HBV-ДНК в крови, в то время как серологические маркеры HCV слабее коррелировали с неблагоприятными исходами после вмешательства [14]. Чем выше титры HBsAg в крови, тем агрессивней проявляет себя рак печени в случае его развития и тем хуже долговременная выживаемость HBV-моноинфицированных больных [14]. При изолированном заражении HCV высокие титры анти-HCV антител связаны с повышенными рисками развития гепатокарциномы, однако при сочетанных инфекциях несколькими вирусами эта закономерность не воспроизводится [14]. Возможный механизм вклада вирусов в рост опухоли описан для случаев хронического гепатита В как активация гистонной демети-лазы KDM5B, которая избыточно экспрессируется многими типами злокачественных опухолей молочной железы, простаты, мочевого пузыря, легких и стимулирует как рост опухоли на фоне сбоев диффе-
ренцировки стволовых клеток, так и обусловливает потерю чувствительности к химиотерапии [21].
Хронический гепатит С чаще протекает в скрытых и бессимптомных формах, и потому цирроз печени у носителей HCV в большинстве случаев оказывается неожиданным и неприятным сюрпризом [4]. Характерной особенностью хронического гепатита С является то, что активация фиброгенеза может происходить параллельно со снижением клинических и биохимических признаков воспаления. Происходит активация звездчатых клеток и их трансформация в миофибробласты, которые накапливаются по ходу синусоидов и, благодаря сократительной способности, провоцируют, а позднее усиливают портальную гипертензию [4].
Большая частота диагностических ошибок, ложных эндокринологических, кожных диагнозов или ошибочно выявленных диффузных заболеваний соединительной ткани составляет особую статью социально-экономических издержек, связанных с НС^- и НВ^инфицированностью. Так называемые «скрытые» формы хронических вирусных гепатитов бывают причинами таких вторичных процессов, как цирроз печени и гепато-целлюлярная карцинома, являясь, ко всему прочему, критической угрозой для системы донорства и трансплантологии.
Такие на первый взгляд несопоставимые факторы, как смена глобально-экономического уклада (переход в постиндустриальную эру, мировой экономический кризис с ростом геополитической нестабильности) и генетические свойства возбудителей в сумме привели к существенному патоморфозу вирусных гепатитов в течение последних 10-20 лет. Если классическая картина течения вирусного гепатита В или С подразумевала перинатальное инфицирование с началом заболевания в раннем возрасте, то в последнее время все чаще встречаются случаи заражения ранее невакцинированых лиц в зрелом возрасте. У новорожденных и детей первых лет жизни заболевание манифестирует выраженной, тяжелой и длительной острой фазой болезни с тенденцией к затяжному течению и очень частой хронизации. При этом развитие патологического процесса выглядит стадийным: фаза репликации вируса довольно длительно переходит в фазу иммунологического очищения, это может длиться десятилетиями. Напротив, трендом последних лет, благодаря уменьшению «детских» случаев и ростом количества инфицирования у взрослых, стало смазывание или полное исчезновение острой фазы заболевания. У взрослых переход фазы иммунологической толерантности в неактивную фазу осуществляется быстро, за несколько недель, и все чаще происходит совсем бессимптомно [9].
Факторами усугубления эпидемической ситуации по вирусным гепатитам В и С являются: внутривенное употребление наркотиков, переливание крови и ее компонентов, парентеральное введение лекарственных средств в анамнезе, беспорядочная половая жизнь, статус безработного, возраст 15-39 лет, контакт с больными вирусными гепатитами вне семьи [3]. Кроме того, расширяется список разновидностей деятельности, сопряженных с профессиональным риском заражения вирусным гепатитом. Если хирурги, анестезиологи-реаниматологи и стоматологи входили в него всегда, то в последнее время отмечаются повышенные риски и для работников пенитенциарных систем [3, 15]. Инфицирование также случается
при нанесении татуировок, пирсинга, проколе мочки уха и других ритуальных действиях в молодежных субкультурах, при маникюре и педикюре, если это сопряжено с нарушением целостности кожи и слизистых [3].
Развитие цирроза печени происходит у трети больных в течение 30-ти лет. Если абсолютно здоровый образ жизни отодвигает вероятность существенного необратимого уменьшения почечной паренхимы до 25-30 лет после хронизации вирусной инфекции, то регулярное употребление алкоголя делает цирроз ожидаемым через 10-15 лет, а употребление инъекционных наркотиков - через 7-10 лет. Сочетанное инфицирование несколькими вирусами гепатита (например, В и С, В и D) резко ухудшают прогноз и приближают наступление цирроза, осложненного хронической печеночной недостаточностью. Через 5 лет после диагностирования присоединения к хроническому вирусному воспалению печени цир-ротического процесса у 5-10% пациентов развивается рак печени [3].
Рассматриваемые разновидности расстройств (вирусные и «смешанные инфекции») имеют ряд общих признаков:
- патологический процесс является результатом сложного, многонаправленного взаимодействия макроорганизма и микроорганизма, что не позволяет применять однозначно эффективную, безотказную этиотропную монотерапию;
- в лечении приходится обеспечивать несколько линий лекарственного воздействия на причины и механизмы заболевания, ведущей из которых часто оказывается укрепление защитных сил, иммунитета макроорганизма.
Так, например, «смешанные инфекции» типа сочетанно протекающих туберкулеза различных локализаций с вирусным гепатитом приводят к парадоксальной ситуации, когда одновременно происходит напряжение двух оппозитных форм иммунного ответа: противовирусной линии CD8+T-клетки и гуморальной линии CD4+T-хелперы. В итоге обе формы иммунного ответа тормозятся и система иммунитета в целом угнетается [1, 3, 11].
Генетичекие особенности заболевших могут быть критичны для клиники, прогноза и склонности заразиться тем или иным подтипом вируса. Например, скорость формирования цирроза печени при хроническом гепатите С зависит от полиморфизма генов ряда цитокинов и гена гемохроматоза [4]. Интенсивность и состоятельность иммунного ответа при изолированной инфекции HCV и при сочетании с ВИЧ-инфекцией во многом зависит от полиморфизма гена интерлейкина-28В, от гаплотипов НЬА-DR [9]. Другим фактором, влияющим на успешность той или иной терапии и параметры прогноза, являются генетические особенности самого вируса. Например, терапия элбасвиром - гразопревиром может быть успешна при лечении хронического гепатита С, однако у ряда пациентов, инфицированных HCV с генотипом 1а, такое лечение бывает неудачным из-за нечувствительности вируса к препаратам [19].
Все возрастающее количество данных о мо-лекулярно-генетических и биохимических особенностях возбудителя и макроорганизма позволяет надеяться на то, что в недалеком будущем появятся новые надежные биомаркеры для выявления инфицированных, мониторинга их состояния, а также
оценки эффективности и безопасности новых методов лечения. Например, увеличенные титры растворимого лиганда программируемой клеточной гибели 1-го типа (sPD-L1) могут быть связаны с прогрессом хронического гепатита С и генерацией гепатоцел-люларной карциномы, однако такая закономерность исследовалась пока только для HCV 1b типа у японских пациентов [23]. На роль неинвазивного биомаркера фибротической угрозы при хроническом вирусном гепатите предлагается также индекс отношения АсАТ к содержанию тромбоцитов в крови, что является значительным упрощением подхода, лежащего в основе FIB-4 индекса [12]. Маркеры клеточной гибели могут быть довольно чувствительным подспорьем для диагностики интенсивности хронического воспаления и степени развития фиброза печени, причем если для гепатита С специфичен маркер М30, то для гепатита В - М65 [22].
Продолжается активное использование методов неинвазивной ультразвуковой диагностики, прежде всего эластометрии/ эластографии для диагностики наличия/ отсутствия и степени выраженности фиброза печени, однако точность методики Fibroscan и сходных техник не всегда воспроизводима из-за избыточной массы тела, выраженности стеатоза или активного воспаления [18, 22].
Наиболее перспективным производным прогностическим индексом, отражающим риски «неблагоприятных печеночных событий» или «событий, связанных с печенью» (liver related events, LRE) в субпопуляциях как моноинфицированных, так и зараженных разными комбинациями вирусов гепатитов и ВИЧ, на сегодняшний день по-прежнему выглядит появившийся еще в 2006 году Fibrosis-4 (или FIB-4) [18]. Тем не менее, FIB-4 имеет в своей основе такие старые и надежные методики, как определение уровней АлАТ и АсАТ в крови, а перечисленные выше перспективные разработки новых тестов (М30, М65, sPD-L1, Fibrosсan-эластография и др.) не всегда в достаточной мере отработаны. Они бывают не подкреплены широким международным консенсусом, не всегда имеют достаточно четкие показатели чувствительности/ специфичности или же являются довольно дорогими. Поэтому старые и дешевые методики определения трансаминаз и билирубина крови, интерферонов крови, простейшие иммунограммы и вирусологические тесты по-прежнему служат конечными точками в исследованиях, посвященных борьбе с хроническими вирусными гепатитами.
Впечатляет прогресс медикаментозных технологий борьбы с тяжелыми, осложненными и соче-танными вирусными поражениями печени [7]. Возрастает количество антивирусных агентов прямого действия, которые применяются как в режиме монотерапии, так и в схемах совместного назначения: софосбувир+рибавирин, софосбувир+ледипасфир, софосбувир+даклатасвир или +велпатасвир, леди-пасвир или велпатасвир в сочетании с тенофовиром [18] и зарегистрированные в РФ паритапревир+ом-битасвир+дасабувир, асунапревир+даклатасвир и др.
Однако существуют как проблемы безопасности таких назначений (возможна почечная токсичность), так и серьезные экономические ограничения - в странах со слабой монетизацией здравоохранения очень немногие пациенты в состоянии позволить себе лечение противовирусными препаратами прямого действия [18]. Поэтому по-прежнему актуален поиск та-
ких схем лечения хронических вирусных гепатитов, которые бы сочетали в себе предельную дешевизну и отсутствие значимых побочных эффектов [7, 8].
Общеизвестны проблемы борьбы с вирусными инфекциями, которые характеризуются трудностями доставки лекарственных агентов к внутрикле-точно расположенным вирусным частицам и развивающимся при длительной инфекции ослаблением иммунитета, повышенной частотой суперинфекций и бактериальных осложнений. Таким образом, актуальны разработка и совершенствование таких лекарственных веществ, которые мобилизуют резервы систем специфической и неспецифической защиты организма, а также усиливают эффекты этих систем против отдельных возбудителей, сочетаний возбудителей и сопутствующих патологических проявлений.
Одной из групп таких перспективных лекарственных средств являются индукторы интерферона. Это соединения природного или синтетического происхождения, обладающие большой или малой молекулярной массой.
Механизм действия индукторов интерферона заключается во «включении» синтеза одноименных эндогенных противовирусных агентов [5, 6]. Известны интерфероны 1-го и 2-го типов (ШБ-а/р и у), причем у разных людей способности к индукции интерферонов могут различаться, что приводит к особенностям иммунного ответа и разной тяжести клинических проявлений вирусных инфекций. О высокой роли интерферонов для сопротивления макроорганизма инфекциям говорит тот факт, что ведущим фактором вирулетности такого вызывающего особо тяжелые и смертельные геморрагические лихорадки возбудителя, как вирус Эбола, является протеин УР35, ингибирующий продукцию интерферонов а и в через блокаду RIG-I-подобных сигнальных рецепторов.
Низкая индукция (недостаточная выработка) интерферонов «альфа» и «гамма» выливается в сниженную реактивность больных во время манифестации вирусной инфекции [2]. Это ведет к повышению частоты суперинфекций, обострений хронических воспалительных процессов в латентных очагах, к опасности реинфекций и других бактериальных осложнений, в частности, связанных с активизацией условно-патогенной микрофлоры. Имеются данные о высокой роли интерферонов а и в не только в противодействии защитных сил организма вирусным и бактериальным, но и грибковым инфекциям, а также паразитарным инвазиям.
Существуют свидетельства особой значимости интерферонов 1/11 типов для нормальной фертильно-сти млекопитающих: благодаря специфическим сигнальным последовательностям интерфероны влияют на прогестероновые эффекты и повышают восприимчивость эндометрии матки для имплантации, а также способствуют сохранению беременности. Активно изучается феномен противоопухолевой активности интерферонов, которые довольно часто используются для борьбы с раком. Механизм эффективности интерферонов в борьбе с опухолями разной злокачественности связывают, в частности, с влиянием на гены, индуцирующие апоптоз. Кроме того, имеют значение иммуномодулирующие, антиангиогенные эффекты интерферонов и прямое угнетение пролиферации раковых клеток.
Таким образом, интерфероны являются мощ-
ным средством защиты человеческого организма, что и обусловливает существование разных технологий их использования для лечения и профилактики многих заболеваний. Хотя известны такие высокотехнологические методики, как поликлональная стимуляция иммуноцитов экзогенными интерферонами, в последние годы все более успешно развивается именно применение индукторов эндогенных интер-феронов [6].
Эти лекарственные вещества оказывают стимулирующее воздействие на те органы и популяции клеток, которые подверглись атаке патогенного возбудителя, то есть демонстрируют высокоспецифичную фармакодинамику. Кроме того, им несвойственна антигенность и другие негативные эффекты, присущие экзогенным лекарственным веществам. Внутренняя индукция организмом собственных ин-терферонов, как правило, происходит под влиянием контрольно-регуляторных механизмов, сбалансировано и без перенасыщения.
В настоящее время стандартное лечение ХВГС предусматривает введение препаратов а-интерферона (ИФ-а) по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в комбинации с ежедневным назначением рибавирина (800-1200 мг, в зависимости от массы тела пациента) на протяжении 6-12 месяцев подряд. С целью повышения эффективности лечения ХВГС успешно применяют пегилированные ИФ в комбинации с рибавирином [10]. Однако исследования, осуществленые Кокра-новским обществом доказательной медицины, показали, что наряду с улучшением результатов лечения ХВГС применение пегилированных ИФ приводит к существенному возрастанию частоты осложнений интерферонотерапии, в частности, к тиреоидиту, и в результате этого - к уменьшению приверженности больных к дальнейшему лечению [10].
Для повышения эффективности терапии больных ХВГС рекомендуется также включение в курс стандартного лечения иммуномодуляторов, в том числе тимозина и у-ИФ, что обеспечивает повышение эффективности лечения за счет воздействия на иммунный ответ организма, а также снижения частоты и выраженности побочных реакций противовирусной терапии. В частности, установлена эффективность иммуномодуляторов-интерфероногенов в терапии ХВГС в рамках совершенствования стандартного подхода к лечению таких больных [10].
Таким образом, вирусные гепатиты, передающиеся парентерально, являются многофакторной проблемой, которая требует для разрешения системного подхода, в виде разработки комплексной федеральной бессрочной программы по профилактике и борьбе с вирусными гепатитами, включающей организацию профилактических и обучающих программ для населения, обучение врачей первичного звена. В начале 2017 года международной ассоциацией специалистов в области инфекций запущен всероссийский проект «В фокусе внимания - вирусные гепатиты». Среди мероприятий проекта на первом месте - повышение качества медицинской помощи при вирусных гепатитах, доступности профилактики и диагностики [17].
Список литературы
1. Агаева С.Г. Влияние противовирусной терапии на течение хронического гепатита В у детей // Детские инфекции, 2004. № 1. С. 33-35.
2. Кетлинская О.С., Горячева Л.Г. Клини-ко-экономический анализ эффективности противовирусной терапии у детей, больных хроническим гепатитом С // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова 2007. № 1. С. 37-44.
3. Косаговская И.И. Волчкова Е.В. Медико-социальные аспекты вирусных гепатитов с парентеральным путем передачи // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2013. № 1. С. 28-39.
4. Лысанов Ю.И., Шаманова Л.В. Вирусные гепатиты: распространенность и динамика заболеваемости // Сибирский медицинский журнал. 2011. № 4. С. 110-113.
5. Романцов М.Г., Баранова И.Г., Сологуб Т.П. Острый вирусный гепатит В: подходы к терапии // Врач. 2007. № 4. С. 32-35.
6. Романцов М.Г., Кремень Н.В., Сологуб Т.В. Иммуномодуляторы в терапии хронического гепатита С: совершенствование стандартного подхода // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. № 4. С. 14-17.
7. Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Горячева Л.Г., Коваленко С.Н., Суханов Д.С., Шульдяков А.А., Бон-даренко А.Н., Коваленко А.Л., Петров А.Ю. Патогенетически обоснованная, с оценкой качества жизни, расчётом риска исхода заболевания, терапия больных вирусом гепатитом С (клинический обзор) // Антибиотики и химиотерапия. 2010. № 3-4. С. 45-55
8. Сологуб Т.В., Шульдяков А.А., Горячева Л.Г., Баранова И.П., Линькова Ю.Н., Коваленко А.Л., Романцов М.Г. Эффективность использования циклофе-рона в терапии хронического гепатита В (результаты рандомизированных многоцентровых исследований) // Антибиотики и химиотерапия. 2010. № 9-10. С. 37-41.
9. Фазылов В.Х. Этиологические и патогенетические аспекты диагностики и лечения вирусных гепатитов // Казанский медицинский журнал. 2013. № 6. С. 785-792.
10. Фролов В.М., Соцкая Я.А. Эффективность комплексной иммунокоррекции при лечении хронического вирусного гепатита С // Терапевтический архив. 2012. № 6. С. 60-65.
11. Шекшина Е.В., Балабанова Р.М. Суставной синдром при вирусных гепатитах В и С и ревматоидный артрит: проблемы диагностики и лечения // Научно-практическая ревматология. 2005. № 2. С. 53-55.
12. Bang CS, Kang HY, Choi GH, Kim SB et al. The Performance of Serum Biomarkers for Predicting Fibrosis in Patients with Chronic Viral Hepatitis. // Korean J Gastroenterol. 2017 May 25; 69(5): 298-307.
13. Cuomo G, Borghi V, Giuberti T, Andreone P et al. What to start with in first line treatment of chronic hepatitis B patients: an Italian multicentre observational cohort, HBV-RER study group // Infez Med. 2017 Jun 1; 25(2):150-157.
14. Fu XT, Shi YH, Zhou J, Peng YF et al. Association of hepatitis status with surgical outcomes in patients with dual hepatitis B and C related hepatocellular carcinoma // Infect Agent Cancer. 2017 May 25;12:28.
15. Ganczak M, Szych Z. HBV, HCV, and HIV infection prevalence among prison staff in the light of occupational risk factors. Med Pr. 2017 May 15. pii: 66350.
16. WHO Hepatitis C Fact sheet Updated April 2017. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/
fs164/en. [Электронный ресурс] (Дата обращения 1012 августа 2017 г.).
17. https: //www.kommersant.ru/doc/3268015 [Электронный ресурс] (Дата обращения 10-12 августа 2017 г.).
18. Luetkemeyer AF, Wyles DL. CROI 2017: Highlights of Advances in Viral Hepatitis and Liver Fibrosis // Top Antivir Med. 2017 May/Jun; 25 (2):84-92.
19. Palladino C, Sánchez-Carrillo M, Mate-Cano I, Vázquez-Morón S et al. Low frequency of NS5A relevant resistance-associated substitutions to Elbasvir among hepatitis C virus genotype 1a in Spain: a cross-sectional study // Sci Rep. 2017 Jun 6; 7(1): 2892.
20. Tsiakalos A, Voumvas T, Psarris A, Oikonomou CK et al. Circulating autoantibodies to endogenous erythropoietin are associated with chronic hepatitis C virus infection-related anemia // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2017 Jun;16 (3): 289-295.
21. Wang X, Oishi N, Shimakami T, Yamashita T et al. Hepatitis B virus X protein induces hepatic stem cell-like features in hepatocellular carcinoma by activating KDM5B // World J Gastroenterol. 2017 May 14;23(18):3252-3261.
22. Wei X, Wei H, Lin W, Hu Z et al. Cell death biomarker M65 is a useful indicator of liver inflammation and fibrosis in chronic hepatitis B: A cross-sectional study of diagnostic accuracy // Medicine (Baltimore). 2017 May; 96(20): e6807.
23. Yamagiwa S, Ishikawa T, Waguri N, Sugitani S et al. Increase of Soluble Programmed Cell Death Ligand 1 in Patients with Chronic Hepatitis C // Int J Med Sci. 2017 Apr 8;14(5):403-411.
References
1. Agaeva S.G. Influence of antiviral therapy upon the course of chronic hepatitis B in children. Detskie infekcii. 2004. № 1. P. 33-35.
2. Ketlinskaya O.S., Goryathceva L.G. Clinic-economic analysis of the antiviral therapy's effectiveness in children with chronic hepatitis C. Vestnik severo-zapadnogo gosudarstvennogo medicinskogo universiteta im. I.M.Mechnokova. 2007, no. 1, pp. 37-44.
3. Kosagovskaya I.I., Volchkova E,V. Medic-social aspects of parenterally transmitted viral hepatitis. Epidemiologia I infekcionnie bolezni. 2013, no.1, pp. 28-39.
4. Lisanov Yu.I., Shamanova L.V Viral hepatitis prevalence and illness dynamics.Sibirskiy medicinskiy jornal. 2011, no. 4, pp. 110-113.
5. Romantsov M.G., Baranova I.G., Sologub T.V. Acute viral hepatitis B: treatment approaches. Vrach. 2007, no. 4, pp. 32-35.
6. Romantsov M.G., Kremen N.V., Sologub T.V. Immune modulators in chronic hepatitis C therapy: standard approach improvement. Experimentalnaya i klinicheskayafarmakologiya. 2010, no. 4, pp. 14-17.
7. Romantsov M.G., Sologub T.V. et al. Viral hepatitis C therapy with pathogenetic justification, quality of life estimation and outcome risks calculation (review). Antibiotiki i chimioterapia. 2010, no. 3-4, pp. 45-55.
8. Sologub T.V., SHuldyakov A.A., et al. Cicloferone efficacy in chronic hepatitis B treatment (randomized multicenter trials results). Antibiotiki i chimioterapia. 2010, no. 9-10, pp. 37-41.
9. Fazilov VCh. Aethiologic and pathogenetic aspects of viral hepatitis diagnostics and treatment. Kazanskiy medicinskiy jornal. 2013, no. 6, pp. 785-792.
10. Frolov V.M. Sockaya Ya.A. Efficiency of complex immune correction in chronic viral hepatitis C treatment. Terapevticheskiy archive. 2012, no. 6, pp. 60-65
11. Shekshina E.V., Balabanova R.M. M. Articulate syndrome while viral hepatitis B and C and rheumatoid arthritis: problems of diagnostics and treatment.
Nauchno-prakticheskaya revmatologia. 2005, no. 2, pp. 53-55.
12. Bang CS, Kang HY, Choi GH, Kim SB et al. The Performance of Serum Biomarkers for Predicting Fibrosis in Patients with Chronic Viral Hepatitis. Korean J Gastroenterol. 2017 May 25; 69(5): 298-307.
13. Cuomo G, Borghi V, Giuberti T, Andreone P et al. What to start with in first line treatment of chronic hepatitis B patients: an Italian multicentre observational cohort, HBV-RER study group. Infez Med. 2017 Jun 1; 25(2):150-157.
14. Fu XT, Shi YH, Zhou J, Peng YF et al. Association of hepatitis status with surgical outcomes in patients with dual hepatitis B and C related hepatocellular carcinoma. Infect Agent Cancer. 2017 May 25;12:28.
15. Ganczak M, Szych Z. HBV, HCV, and HIV infection prevalence among prison staff in the light of occupational risk factors. Med Pr. 2017 May 15. pii: 66350.
16. WHO Hepatitis C Fact sheet Updated April 2017. Available at: URL: http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs164/en. (accessed 10-12 August 2017).
17. Available at: URL: https://www.kommersant ru/doc/3268015. (accessed 10-12 August 2017).
18. Luetkemeyer AF, Wyles DL. CROI 2017: Highlights of Advances in Viral Hepatitis and Liver Fibrosis. TopAntivirMed. 2017 May/Jun; 25 (2):84-92.
19. Palladino C, Sánchez-Carrillo M, Mate-Cano I, Vázquez-Morón S et al. Low frequency of NS5A relevant resistance-associated substitutions to Elbasvir among hepatitis C virus genotype 1a in Spain: a cross-sectional study. Sci Rep. 2017 Jun 6; 7(1): 2892.
20. Tsiakalos A, Voumvas T, Psarris A, Oikonomou CK et al. Circulating autoantibodies to endogenous erythropoietin are associated with chronic hepatitis C virus infection-related anemia. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2017 Jun;16 (3): 289-295.
21. Wang X, Oishi N, Shimakami T, Yamashita T et al. Hepatitis B virus X protein induces hepatic stem cell-like features in hepatocellular carcinoma by activating KDM5B. World J Gastroenterol. 2017 May 14;23(18):3252-3261.
22. Wei X, Wei H, Lin W, Hu Z et al. Cell death biomarker M65 is a useful indicator of liver inflammation and fibrosis in chronic hepatitis B: A cross-sectional study of diagnostic accuracy. Medicine (Baltimore). 2017 May; 96(20): e6807.
23. Yamagiwa S, Ishikawa T, Waguri N, Sugitani S et al. Increase of Soluble Programmed Cell Death Ligand 1 in Patients with Chronic Hepatitis C. Int J Med Sci. 2017 Apr 8;14(5):403-411.
УДК 616.61-002.3-053.2-08
эволюция представлений о механизмах развития
и лечения вторичного пиелонефрита у детей (обзор)
'РазинМ.П., 'Кулыгина Е.С., 2Лукаш Ю.В., 1Смирнов А.В., 1Мищенко И.Ю.
'ФГБОУ ВО Кировский государственный медицинский университет Минздрава России, Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail: odpo@kirovgma.ru
2ФГБОУ ВО Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России (344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский переулок, ад. 29), e-mail: chepur@rambler.ru
Авторами представлен обзор научно-медицинской литературы, включающий как постулативные, приоритетные, так и самые современные данные по механизмам развития вторичного пиелонефрита у детей, его формам, путям инфицирования почки при различных видах заболевания, наиболее значимым для детской практики уропатогенам, принципам современного комплексного наиболее адекватного лечения больных данной категории. Большое внимание уделено различным звеньям иммунологических нарушений, выявляемых у детей с вторичным пиелонефритом, способам и методам их коррекции от первых публикаций до наших дней (левамизол, тактивин, имунофан, магнитоинфракрасная лазерная терапия, полиоксидоний, интраоперационная иммунокоррекция). Определены будущие направления научно-практических изысканий, которые (по мнению авторов) будут определять развитие медицинской науки (педиатрии, иммунологии, детской хирургии и урологии) в этом вопросе на перспективу.
Ключевые слова: вторичный пиелонефрит, патогенез, иммунные нарушения, иммунокоррекция, дети.
evolution of views on mechanisms of development and treatment of secondary pyelonephritis in children (review)
Razin M.P., Kulygina E.S., Lukash Yu.V., Smirnov A.V., Mishchenko I.Yu.
Kirov State Medical University, Kirov, Russia (610027, Kirov, K. Marx Street, 112), e-mail: odpo@kirovgma.ru Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia (344022, Rostov-on-Don, Nakhichevanskiy Lane, 29), e-mail: chepur@rambler.ru
