CC BY
144
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.127-007.61-055.5/.7
Каплунова В.Ю., Шакарьянц Г.А., Кожевникова М.В., Хабарова Н.В., Привалова Е.В., Беленков Ю.Н.
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ПРОБЛЕМЕ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ
ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119992, Москва
Для корреспонденции: Шакарьянц Гаянэ Андрониковна — канд. мед. наук, ассистент каф. госпитальной терапии № 1 лечебного фак.; e-mail: shakaryants@bk.ru
В настоящем обзоре освещены современные представления о наследственном заболевании миокарда — гипертрофической кардиомиопатии. На современном уровне рассмотрены основные вопросы эпидемиологии, патофизиологии изменений внутрисердечной гемодинамики, формирования основных клинических симптомов заболевания и вариантов течения гипертрофической кардиомиопатии. Большое внимание уделено характеристикам вариантов течения заболевания и пониманию формирования клинической картины при каждом из них, что позволяет четко и правильно выбрать тактику ведения этих больных. Представлены данные по дифференциальному диагнозу гипертрофической кардиомиопатии.
Ключевые слова: гипертрофическая кардиомиопатия; мутации генов; варианты течения; дифференциальный диагноз; прогноз; внезапная сердечная смерть.
Для цитирования: Каплунова В.Ю., Шакарьянц Г.А., Кожевникова М.В., Хабарова Н.В., Привалова Е.В., Беленков Ю.Н. Современные подходы к проблеме гипертрофической кардиомиопатии. Клин. мед. 2016; 94 (10): 754—763. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-754-763
Kaplunova V.Yu., Shakar'yants G.A., Kozhevnikova M.V., Khabarova N.V., Privalova E.V., Belenkov Yu.N. MODERN APPROACHES TO THE PROBLEM OF HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow, Russia
This review presents modern data about a hereditary disease of myocardium - hypertrophic cardiomyopathy. The main features of its epidemiology, pathophysiological changes in intracardiac hemodynamics, formation of main clinical symptoms of the disease and variants of its clinical course are considered in terms of modern concepts. Much attention is given to characteristics of the variants of the disease and understanding of the formation of its clinical picture of each of them for the choice of the strategy for the management of these patients.
Keywords: hypertrophic cardiomyopathy; gene mutations; variants of clinical course, differential diagnosis,prognosis, sudden cardiac death.
For citation: Kaplunova V.Yu., Shakar'yants G.A., Kozhevnikova M.V., Khabarova N.V., Privalova E.V., Belenkov Yu.N. Modern approaches to the problem of hypertrophic cardiomyopathy. Klin. med. 2016; 94 (10): 754—763. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-754-763
For correspondence: Gayane A. Shakar'yants - MD, PhD, assistant, Dpt. Hospital Therapy No 1.; е-mail: shakaryants@bk.ru
Received 06.06.16 Accepted 21.06.16
Гипертрофическая кардиомиопатия ( ГКМП) — одна из основных и, вероятно, наиболее распространенных форм кардиомиопатий — заболеваний миокарда, сопровождающихся его дисфункцией (Report of the 1995 WHO/ISFC Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathy). Полувековая история изучения проблемы ГКМП отражает значительную эволюцию знаний в вопросах этиологии, патогенеза, диагностики, клинического течения, прогноза и вариантов лечения заболевания. За этот период только в англоязычных изданиях опубликовано более 1300 крупных научных работ. В 2003 г. создан Международный комитет (ACC/ ESC), объединивший американских и европейских экспертов по ГКМП, и впервые опубликовано сообщение, суммировавшее основные положения, включая стратегию лечебных мероприятий. В декабре 2011 г. членами рабочей группы ACCF/AHA (Американская ассоциация сердца) проведен детальный анализ многоцентровых исследований ГКМП. В очередных рекомендациях,
опубликованных рабочей группой АССЕА.ИА в 2011 г., проанализировано состояние вопросов номенклатуры, эпидемиологии, патофизиологии, вариантов течения, дифференциального диагноза и лечения ГКМП [1].
Эпидемиологические исследования в различных удаленных друг от друга странах мира [2, 3] показали сходный коэффициент распространенности гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) неясного генеза, которая является наиболее типичным фенотипом ГКМП. Коэффициент распространенности составляет приблизительно 0,2% всего населения (т.е. 1:500), что эквивалентно по крайней мере 600 000 человек, страдающих этим заболеванием в США [4]. В большинстве случаев болезнь протекает без симптомов и изменения средней продолжительности жизни и остаются недиагностированными.
Предпочтительным термином для определения этой болезни является «гипертрофическая кардиомиопатия» [5], однако путаница в названиях, используемых для описания заболевания, возникла уже давно. В ран-
них исследованиях для обозначения ГКМП использовано более 80 самостоятельных названий, терминов и сокращений [5]. Кроме того, номенклатура, популярная в 1960—1970-х годах, например идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, может сбить с толку. В действительности не менее чем у трети пациентов не наблюдается обструкции ни в покое, ни после физиологической провокации [6]. В настоящее время термин «гипертрофическая кардиомиопатия», впервые использованный в 1979 г., который подразумевает нарушенную и нормальную гемодинамику, является основным, используемым для определения этой болезни [5].
Итак, ГКМП — это заболевание, которое характеризуется наличием гипертрофии ЛЖ, развивающейся при остутствии заболеваний, приводящих к гипертрофии миокарда [4, 5, 7—9]. При этом пациенты, положительные по генотипу, могут быть негативными по фенотипу (без признаков выраженной гипертрофии) [10, 11]. С клинической точки зрения ГКМП обычно диагностируется при толщине стенки ЛЖ >15 мм. Толщина миокарда 13—14 мм, по данным эхокардиографии, считается пограничной, особенно при наличии другой убедительной информации о наличии этой патологии, например семейного анамнеза ГКМП. Для оценки гипертрофии миокарда ранее основное внимание уделялось эхокардиографии, в настоящее время чаще используется магнитно-резонансная томография сердца [12], обладающая большей разрешающей способностью, что позволяет получить более точную и исчерпывающую информацию. У детей увеличение толщины стенки ЛЖ определяется как толщина стенки, составляющая не менее двух допустимых отклонений выше среднего (2-оценка >2) по возрасту, полу или размерам тела. Вместе с тем выделена когорта больных с разнообразными клиническими проявлениями заболевания, широким диапазоном толщины миокарда и при этом с отсутствием фенотипических признаков у членов семьи при наличии у них генотипа ГКМП [13, 14]. Этих людей обычно называют положительными по генотипу и негативными по фенотипу, оценивая их как больных субклинической/ латентной ГКМП. Несмотря на то что сообщается о многообразии морфофункциональных типов гипертрофии ЛЖ [12, 15, 16], приблизительно у трети больных с ГКМП наблюдаются сегментарное/ограниченное утолщение стенки и нормальная расчетная масса миокарда ЛЖ [12]. Для подтверждения клинического диагноза ГКМП важное значение имеют такие характерные признаки, как семейный анамнез болезни, кардиальные проявления, тахиаритмии или изменения на ЭКГ [7, 8].
Дифференциальный диагноз при ГКМП является очень важным этапом для постановке диагноза. Выявление у больного гипертрофии миокарда требует проведения тщательного поиска возможных причин ее развития. Наиболее часто дифференциальный диагноз необходимо проводить с гипертонической болезнью и спортивным сердцем, являющимся следствием физио-
логического ремоделирования, связанного с интенсивными спортивными тренировками [17, 18]. Путаница в этом случае возникает, когда толщина стенки составляет 13—15 мм. У пожилых пациентов с гипертрофией ЛЖ и системной гипертензией в анамнезе часто ставят под вопросом диагноз ГКМП. В этом случае вероятность заболевания может быть подтверждена наличием мутации генов сердечного саркомера, утолщения стенки ЛЖ более 25 мм или обструкции выходного тракта ЛЖ (ВТЛЖ) с передним систолическим движением (ПСД) и контактом створки митрального клапана и межжелудочковой перегородки.
Важным для различия патологической гипертрофии ЛЖ (ГКМП) и физиологической гипертрофии ЛЖ (спортивное сердце) является еще и то, что при спортивных нагрузках также может наблюдаться увеличение полостей ЛЖ, правого желудочка и левого предсердия (ЛП), утолщение межжелудочковой перегородки (МЖП) и даже расширение аорты с возможным регрессом этих изменений при прекращении спортивных нагрузок [16]. Наличие мутаций генов белков саркомера, семейного анамнеза ГКМП, гипертрофии стенок, ее необычной локализации, в том числе мультифокальной, при нормальном размере полости ЛЖ и значимой диастолической дисфункции свидетельствует в пользу ГКМП [17, 18].
Кроме того, некоторые врожденные нарушения метаболизма и болезней накопления, протекающие с развитием гипертрофии ЛЖ у младенцев, детей старшего возраста и молодых совершеннолетних пациентов, могут имитировать клиническую картину ГКМП. В эту группу следует отнести такие патологические состояния, как митохондриальные нарушения [19, 20], болезнь Фабри [21] или болезни накопления, вызванные мутациями в генах, кодирующих у2-регуляторную субъединицу АМФ-активированной протеинкиназы (PRKAG2) или X- связанный ген, ассоциированный с лизосомами и кодирующий мембранные белки (LAMP2; болезнь Данона) [22, 23]. У этих и других больных с признаками гипертрофии ЛЖ, которая встречается в рамках муль-тисистемного поражения, термин «гипертрофическая кардиомиопатия» не оправдан для формулирования диагноза. Примерами могут служить синдром Нунан (с черепно-лицевыми пороками и врожденными пороками развития сердца, а также с гипертрофией ЛЖ из-за мутаций в генах пути RAS [RAt-саркома]) [11, 12]; болезнь Помпе, также известная как гликогеноз II типа, протекающая со слабостью скелетных мышц и кардио-миопатией из-за недостаточности а1,4-гликозидазы [24]. При этом недопустимо использование номенклатуры, которая описывает диагноз как «гипертрофическая кардиомиопатия Нунан», в то время как диагноз «синдром Нунан с гипертрофией ЛЖ» или «синдром Нунан с кардиомиопатией» является предпочтительным. Недавно проведенные исследования больных с гипертрофией миокарда неясного генеза и признаками предвозбуждения желудочков показали, что сочетание этих двух клинических синдромов представляет собой
новую нозологическую форму, отличную от ГКМП [25]. Хотя в рекомендациях нет упоминания, но нам кажется важным помнить о возможности сочетания гипертрофии миокарда неясного генеза с признаками предвоз-буждения желудочков. Заболевание получило название семейного синдрома WPW, для которого характерен аутосомно-доминантный тип наследования. Развитие семейной формы синдрома WPW обусловлено мутациями в гене РЯКЛС2, кодирующем у2-регуляторную субъединицу (РЯКЛС2) АМФ-активируемой протеин-киназы — фермента, участвующего в поглощении глюкозы клеткой и гликолизе (хромосома 7) [26]. Кроме того, может потребоваться дифференциальный диагноз ГКМП и дилатационной кардиомиопатии при варианте течения ГКМП «конечная стадия» [27].
ГКМП рассматривается как генетически обусловленная болезнь саркомера. Мутации развиваются в генах, кодирующих белки саркомера и его структурные элементы — миофиламенты. Заболевание имеет ауто-сомно-доминантное наследование с неполной пене-трантностью. Генетическая природа ГКМП, корреляция генотипа и фенотипа заболевания находят отражение в большом количестве посвященных ГКМП работ, опубликованных более чем за 50 лет [22, 28—30]. Межгенетическое разнообразие включает значительную внутригенетическую гетерогенность с наличием более 1400 мутаций, идентифицированных по крайней мере между 9 генами (табл. 1).
Таким образом, диагноз ГКМП является оправданным у пациентов с явными клиническими проявлениями болезни и установленной мутацией гена, кодирующего сократительные белки сердечного саркомера, или при ее отсутствии, в том числе когда генотип не может быть определен с помощью существующих генетических тест-систем, и у членов семьи пробанда с установленной мутацией гена, кодирующего сократительные белки сердечного саркомера при отсутствии фенотипи-ческих проявлений, характерных для ГКМП.
Патофизиология ГКМП очень сложна и определяется комплексом взаимосвязанных факторов, в том числе обструкцией ВТЛЖ, диастолической дисфункцией, на-
личием митральной регургитации, ишемии миокарда и аритмиями [7, 31, 32]. С клинической точки зрения важно различать обструктивную и необструктивную формы ГКМП, потому что стратегически лечение в значительной степени зависит от наличия или отсутствия симптомов, вызванных обструкцией.
В исследованиях Braunvald и соавт. [33] особое внимание уделялось функциональному подклапанному градиенту ВТЛЖ, на формирование которого влияли степень физической нагрузки и сократимость ЛЖ. Клиническое значение градиента ВТЛЖ периодически оспаривалось [34—37], но проведенные исследования продемонстрировали, что действительно встречается истинная механическая обструкция ВТЛЖ, достоверно влияющая на формирование клинической картины заболевания [31, 32]. Для ГКМП большее значение имеет пиковый мгновенный градиент ВТЛЖ, чем среднее значение градиента, которое влияет на принятие решения по поводу тактики лечения. В дальнейшем термин «градиент» используется для обозначения пикового мгновенного градиента. У одной трети больных с ГКМП отмечена обструкция в базальных отделах в состоянии покоя, определяемая как градиент >30 мм рт. ст. Еще у трети (или более) пациентов наблюдаются лабильные, спровоцированные градиенты (<30 мм рт. ст. в покое и >30 мм рт. ст. с физиологической провокацией) [6]. У оставшихся пациентов выявляется необструктивная форма ГКМП (градиенты в покое и с физиологической провокацией <30 мм рт. ст; табл. 2). Выраженные градиенты >50 мм рт. ст. в покое или с провокацией представляют собой традиционное пороговое значение для решения вопроса о целесообразности хирургического или чрескожного вмешательства при неконтролируемой медикаментозно клинической симптоматике.
При ГКМП пиковый мгновенный градиент в непрерывно-волновой допплерографии или градиент с полным размахом колебаний при катетеризации сердца коррелируют [37, 38].
Градиенты >50 мм рт. ст. в покое или появляющиеся при провокационных пробах считаются пороговыми
Таблица 1. Основные мутации генов ГКМП
Ген Кодируемый геном белок Хромосома Частота Число вызываемых мутаций
MYH7 Тяжелая цепь р-миозина (Р-МНС) 14q1 35—50 >60
MYBPC3 Миозинсвязывающий белок C (MYBPC) 11q11 15—20 >15
TNNT2 Сердечная изоформа тропонина T (сТпТ) 1q3 15—20 >20
TNNI3 Сердечная изоформа тропонина I (сТп!) 19q13 <1 3
TPM1 а-тропомиозин (а-ТМР) 15q2 <5 3
MYL2 Регуляторная субъединица легкой цепи миозина (Р-С, М-С-1) 3p <1 2
MYL3 Основная субъединица легкой цепи миозина (Е-С, М-С-2) 12q <1 2
ACTC Сердечная изоформа а-актина (АСТС) 15q11 ? 2
TTN Титин (ТТЫ) 2q31 ? ?
Неизвестные ? 7q3 ? ?
Обзоры и лекции
Таблица 2. Характеристика динамической обструкции ВТЛЖ, мм рт. ст.
Состояние гемодинамики Условия Градиенты ВТЛЖ
Базальная обструкция В покое >30
Необструктивный В покое <30
вариант Физиологическая <30
провокация
Лабильная обструкция В покое <30
Физиологическая >30
провокация
для хирургической коррекции МЖП только у пациентов с выраженной клинической симптоматикой.
Обструкция вызывает повышение систолического давления ЛЖ, которое приводит к сложным изменениям параметров внутрисердечной гемодинамики, в том числе к увеличению продолжительности расслабления желудочков, повышению диастолического давления ЛЖ, митральной регургитации, ишемии миокарда и уменьшению сердечного выброса [7, 39, 40]. Основным механизмом формирования обструкции ВТЛЖ при ГКМП является переднее систолическое движение передней створки митрального клапана (ПСД МК) и наличие митрально-септального контакта. Ранее считалось, что механизмом развития градиента ВТЛЖ при ГКМП является систолическое сокращение гипертрофированной в базальном сегменте МЖП, уменьшающей площадь ВТЛЖ. До сих пор точный механизм возникновения ПСД МК неизвестен. В настоящее время обсуждаются два возможных патофизиологических механизма: эффект Вентури и тянущие силы [41]. Вклад каждого из этих механизмов в формирование обструкции ВТЛЖ пока не установлен, однако, по всей видимости, они в равной степени определяют этот процесс. Первоначально эффект Вентури рассматривался как единственно возможный механизм развития обструкции ВТЛЖ при ГКМП [42]. Часто наблюдаемые у больных с ГКМП изменения папиллярно-мышечного аппарата митрального клапана послужили предпосылкой для разработки альтернативной теории обструкции ВТЛЖ — механизма тянущих сил [41]. В последних исследованиях высказано предположение, что гипертрофия папиллярных мышц и их слияние с МЖП приводят к смещению митрального клапана кпереди, в результате чего большая часть митрального клапана оказывается в ВТЛЖ. Кроме того, гипертрофированные базальные отделы МЖП изменяют направление тока крови таким образом, что он захватывает переднюю створку митрального клапана и тянет ее к МЖП [31, 32, 38—45].
Мышечная обструкция может также формироваться в среднежелудочковой области из-за того, что гипертрофированные сосочковые мышцы примыкают к МЖП или сосочковая мышца попадает в зону передней митральной створки [46].
Обструкция ВТЛЖ является динамическим показателем и меняется в зависимости от степени нагрузки,
внутрибрюшного давления и сократимости желудочка. Повышенная сократимость миокарда, меньший объем желудочка или уменьшение постнагрузки увеличивают степень субаортальной обструкции. У пациентов с ГКМП может быть малый или нормальный градиент ВТЛЖ в покое, однако он может значительно возрастать при физических нагрузках, пробе Вальсальвы или во время лекарственной провокации [31, 32]. Часто наблюдаются спонтанные повышения показателя градиента во время ежедневных бытовых нагрузок, даже во время приема пищи или употребления алкоголя [47]. Установлено, что обструкция ВТЛЖ способствует развитию хронической сердечной недостаточности (ХСН) [31, 32], которая является одним из важных факторов, определяющих исход болезни [48]. Наличие и величина обструкции ВТЛЖ обычно оцениваются методами двухмерной эхокардиографии и непрерывно-волновой допплерографии. Важны также параметры поздней пиковой систолической скорости, которая отражает степень субаортальной обструкции в поздней фазе систолы и пикового мгновенного градиента ВТЛЖ. У больных с ГКМП, у которых градиент ВТЛЖ в покое не превышает 50 мм рт. ст., показано проведение провокационных проб. Предпочтительно использовать пробы с физиологической нагрузкой (эхокардиография с нагрузкой) или в условиях пробы Вальсальвы [8]. Провокация с помощью введения добутамина в связи с высоким риском развития желудочковых нарушений ритма в настоящее время не рекомендуется. В сомнительных случаях показана катетеризация сердца с введением изопротеренола [49]. Инвазивная катетеризация сердца для регистрации градиентов ВТЛЖ бывает необходимой только при наличии противоречивых данных доп-плеровской эхокардиографии и врачебного осмотра [8]. Доказано, что результаты измерения пикового мгновенного градиента ВТЛЖ при непрерывно-волновой допплеровской эхокардиографии и инвазивном исследовании имеют высокую степень корреляции [38, 43].
Диастолическая дисфункция, развивающаяся в результате множества факторов, является одним из главных патофизиологических нарушений при ГКМП и в конечном счете оказывает влияние на желудочковую релаксацию и ригидность камер сердца [26, 31, 32]. Ведущим механизмом увеличения продолжительности расслабления миокарда является повышение диасто-лического напряжения мышечных волокон. Вместе с тем в последнее время выявлен ряд дополнительных факторов, влияющих на этот процесс. J.Gwathmey и со-авт. [50] в экспериментах in vitro изучали механические свойства мышечных волокон, полученных от больных с ГКМП. Показано, что даже в условиях покоя диасто-лическое напряжение этих мышечных волокон было выше такового у здоровых людей. Повышение диа-столического напряжения у больных с ГКМП, по всей видимости, обусловлено повышением концентрации кальция внутри клетки. Так, показано, что мутации в генах белков саркомера могут приводить к нарушению
сродства сократительных белков кардиомиоцитов к кальцию и его захвата саркоплазматическим ретикулу-мом в условиях тахикардии. Существует еще один дополнительный фактор, приводящий к нарушению расслабления миокарда, а именно асинхронность сокращения сердечной мышцы [51, 52]. Так, блокада левой ножки пучка Гиса, которая часто наблюдается у пациентов с ГКМП, может быть одной из причин асинхрон-ности сокращения желудочков сердца и, следовательно, нарушения расслабления миокарда. Так, известно, что ишемия миокарда может приводить к нарушению его расслабления. У больных с ГКМП часто наблюдается развитие ишемии миокарда даже при неизмененных коронарных артериях. Это обусловлено наличием гипертрофии миокарда, увеличением его потребности в кислороде и нарушением кровоснабжения его субэн-докардиальных отделов вследствие высокого конечного диастолического давления (КДД). Показано, что при увеличении постнагрузки в фазе ранней систолы происходит нарушение и пролонгирование процесса расслабления миокарда [53]. Пассивная диастола в основном определяется особенностями микроструктуры миокарда и его способностью к растяжению. У больных с ГКМП увеличение жесткости миокарда обусловлено гипертрофией миокарда, дезорганизацией кардиомио-цитов и интерстициальным фиброзом. Следует отметить, что вклад каждого из этих патоморфологических признаков заболевания может варьировать и зависит от многих факторов. A. Marian [54] предложил гипотезу, объясняющую патогенез развития этих изменений в ответ на наличие у больного мутации в генах белков саркомера. У больных с ГКМП наблюдается уменьшение сократительной способности кардиомиоцита на клеточном и молекулярном уровнях. В условиях нагрузки нарушение сократительной функции ведет к механическому перерастяжению мышечных волокон и развитию клеточного стресса. Это обусловливает увеличение синтеза и выработки кардиомиоцитами тканевых цитокинов и факторов роста [55].
При ГКМП могут развиваться тяжелая ишемия миокарда и инфаркт миокарда [56, 57]. Ишемия миокарда в большинстве случаев не связана с ишемической болезнью сердца (ИБС), обусловленной атеросклерозом коронарных артерий, а вызывается несоответствием объема кровоснабжения потребности в нем и нарушением кровоснабжения его субэндокардиальных отделов вследствие высокого КДД ЛЖ. У больных любого возраста при ГКМП в связи с гипертрофией возрастает потребность в кислороде, особенно при неблагоприятных условиях нагрузки. Показано, что развитие гипертрофии миокарда ассоциировано со значительным уменьшением плотности капиллярного русла [58]. Подобные структурные изменения в системе микроциркуляции описаны и у больных с ГКМП. Так, выявлена обратно пропорциональная связь между степенью выраженности гипертрофии миокарда и плотностью капиллярного русла [58]. Кроме того, при исследовании
образцов миокарда, полученных при аутопсии пациентов с ГКМП, обнаружены патологически измененные артериолы с выраженной гипертрофией медии и ее фиброзом. Эти сосуды преимущественно выявлялись в субэндокардиальных отделах гипертрофированной МЖП [59, 60]. Они одинаково часто обнаруживались у больных с обструкцией ВТЛЖ и без обструкции. Кроме этого, у больных с ГКМП выявлены признаки эндо-телиальной дисфункции, что приводило к уменьшению коронарного резерва. Это свидетельствует о поражении не только медии, но и интимы артериол. На клеточном уровне в миокарде больных с ГКМП гипертрофия кардиомиоцитов и отложения коллагена в интер-стиции могут приводить к сдавлению стенки сосудов и формировать мышечные мостики, что существенно затрудняет коронарный кровоток. Другие факторы могут также увеличивать потребность миокарда в кислороде. Так, асимметричный характер гипертрофии, часто выявляемый у больных с ГКМП, может приводить к нарушению синхронности сокращения миокарда, что усугубляет выраженность ишемии [61]. Кроме того, дезорганизация мышечных волокон также увеличивает потребность миокарда в кислороде за счет уменьшения эффективности сокращения миокарда. Увеличение напряжения миокарда вследствие развития его ишемии может приводить к дополнительному уменьшению коронарного кровотока, что формирует порочный круг.
Установлено, что во время физической нагрузки приблизительно у 25% больных с ГКМП происходит патологическая реакция артериального давления (АД) [50, 51]. Впервые снижение АД во время физической нагрузки у больных с ГКМП описано в 1970 г. Edwards и соавт. и исследование данного симптома продложено I.Olivotto и соавт. [62]. В настоящее время этот феномен получил название «неадекватная реакция АД на физическую нагрузку» (НРАД). Предложен критерий, на основании которого можно диагностировать наличие этого симптома: отсутствие повышения систолического АД более чем на 20 мм рт. ст. или его снижение при максимальной физической нагрузке. Развитие НРАД может быть обусловлено как недостаточным повышением сердечного выброса, так и неадекватным снижением системного сосудистого сопротивления. Эта неспособность повышать и удерживать систолическое АД во время физической нагрузки вызывается динамической обструкцией ВТЛЖ или системной вазоди-латацией во время физической нагрузки. Таким образом, основной причиной НРАД у большинства больных с ГКМП является неадекватное снижение системного сосудистого сопротивления, обусловленное либо недостаточной вазоконстрикцией, либо вазодилатацией сосудистых бассейнов «неработающих» органов в период нагрузки. Сделано предположение, что нарушение сосудистых реакций, наблюдающееся у больных с аортальным стенозом при физической нагрузке, по всей видимости, обусловлено активацией механорецепто-ров ЛЖ. Вместе с тем следует отметить, что роль меха-
норецепторов ЛЖ в нарушении регуляции сосудистого тонуса у пациентов с ГКМП является скорее умозрительной, нежели доказанной [63]. В последнее время активно обсуждается роль натрийуретических пептидов в реализации механизмов, связывающих активацию механорецепторов ЛЖ и избыточное снижение системного сосудистого сопротивления. Показано, что повышение КДД ЛЖ приводит к повышению концентрации натрийуретических пептидов в крови [64]. Известно, что натрийуретические пептиды могут вызывать расслабление гладкой мускулатуры сосудистой стенки. Следует отметить, что в норме ЛЖ может компенсировать падение АД, вызванное снижением системного сосудистого сопротивления, за счет увеличения сердечного выброса. Больные с ГКМП изначально могут иметь такие особенности гемодинамики, которые не позволяют реализовать эту компенсаторную реакцию. Некоторые факторы могут влиять на способность ЛЖ у больных с ГКМП обеспечивать адекватный прирост сердечного выброса в ответ на избыточное снижение системного сосудистого сопротивления. Хотя прямой взаимосвязи между обструкцией ВТЛЖ в покое и НРАД не выявлено, это не исключает возможности того, что динамическая обструкция ВТЛЖ может играть важную роль в развитии этого симптома. Косвенным подтверждением этого может служить исчезновение НРАД после проведения сеп-тальной алкогольной абляции [65]. Обсуждается также ряд других механизмов. Так, показано, что при нагрузке у некоторых пациентов с ГКМП часто наблюдается недостаточное сокращение венозного русла, что ведет к неадекватной централизации кровообращения [65]. Следствием этих процессов является снижение преднагрузки ЛЖ, которая в сочетании с выраженной диастолической дисфункцией создает условия для еще большего огра-
ничения возможности ЛЖ к увеличению сердечного выброса. Наличие НРАД у больных с ГКМП связано с неблагоприятным прогнозом заболевания [66, 67].
Митральная регургитация достаточно часто наблюдается у больных с ГКМП и может быть дополнительным фактором дилатации ЛП. Она может быть следствием как ПСД МК, так и диастолической дисфункции. В основе развития митральной регургитации при ПСД МК лежит смещение передней створки клапана в ВТЛЖ, что обусловливает невозможность коаптации створок во время систолы. При отсутствии обструкции ВТЛЖ основной причиной митральной регургитации является, как правило, прогрессирующая диастолическая дисфункция, которая приводит к дилатации ЛП, растяжению фиброзного кольца и формированию относительной недостаточности митрального клапана [68, 69]. Функциональные и морфологические изменения предсердий, наблюдаемые при ГКМП, чаще всего рассматриваются как результат прогрессирования диастолической дисфункции и митральной регургитации, которая играет важную роль в развитии одышки, как маркера присоединения ХСН. Степень выраженности митральной регур-гитации обычно пропорциональна степени обструкции ВТЛЖ. При отсутствии обструкции ВТЛЖ основной причиной митральной регургитации является, как правило, прогрессирующая диастолическая дисфункция, которая приводит к дилатации ЛП, растяжению фиброзного кольца и формированию относительной недостаточности митрального клапана, что влияет на формирование аритмий и прогрессирование диастолического варианта ХСН [68]. Степень нагрузки и сократимость ЛЖ, которые оказывают влияние на степень обструкции ВТЛЖ, аналогично оказывают влияние на степень митральной регургитации. При наличии митральной ре-
Таблица 3. Классификации вариантов течения ГКМП
Международный комитет американских и европейских экспертов по ГКМП (АСС/ЕБС), 2003 г.
Стабильный вариант — до 25% когорты больных с ГКМП имеют бессимптомное течение заболевания и достигают нормальной продолжительности жизни — 75 лет и более
Клинический вариант фибрилляции предсердий, протекающий с частым возникновением осложнений, свойственных этому нарушению ритма, а именно: ишемического инсульта, периферических тромбоэмболий
Прогрессирующее течение, которое характеризуется прогре-диентным течением ХСН, рецидивирующими синкопальными состояниями, ангинозной болью, желудочковыми нарушениями ритма при наличии сохраненной глобальной систолической функции ЛЖ
Вариант «конечная стадия» заболевания характеризуется развитием систолической дисфункции ЛЖ
Внезапная сердечная смерть (ВСС) — пациенты с высоким риском развития ВСС, перенесшие клиническую смерть с успешной сердечно-легочной реанимацией или имеющие пароксизмы устойчивой желудочковой тахикардии [47]
Рабочая группа Американской ассоциации сердца (АССР/АНА), 2011 г.
Вариант стабильного течения в классификации не выделен
Клинический вариант фибрилляции предсердий, пароксиз-мальной или постоянной, также ассоциированной с сердечной недостаточностью разной степени тяжести [68] и повышенным риском системной тромбоэмболии и инсульта с летальным исходом или без него
Вариант прогрессирующей сердечной недостаточности, характеризующейся одышкой при физической нагрузке и сопровождающейся болью в груди или без нее. Может прогрессировать, несмотря на сохраненную систолическую функцию и синусовый ритм, или (у небольшого числа пациентов) прогрессирующая сердечная недостаточность в терминальной стадии с ремоделированием ЛЖ и систолической дисфункцией из-за обширного рубцевания миокарда [27]
Вариант «конечная стадия» в классификации не выделен
ВСС из-за непредсказуемых желудочковых тахиаритмий, обычно у молодых пациентов (в возрасте менее 35 лет) при отсутствии симптомов заболевания [36, 39], в том числе у профессиональных спортсменов [38, 39]
Reviews and lectures
Рис. 1. Коронарография пациента Д., 60 лет до проведения миоэктомии.
Справа — систола, слева — диастола. Межмышечные мостики, компрессия коронарной артерии в систолу.
гургитации важно идентифицировать больных с дополнительной патологией клапанного аппарата, поскольку это влияет на выбор дальнейшего лечения [69].
Знание патофизиологии процессов, происходящих при ГКМП, дает правильное понимание формирования клинического картины, что в свою очередь позволяет формировать правильный подход к вопросам лечения этих пациентов.
Клиническая классификация ГКМП
ГКМП — заболевание сердца с разнообразной клинической картиной и течением, которое наблюдается во всех возрастных группах — от грудного до старческого возраста [7, 8, 27, 48]. Среди когорты больных с ГКМП выделяется группа пациентов, у которых средняя продолжительность жизни соответствует популяционной, прогрессирования заболевания не наблюдается и часто они не нуждаются в медикаментозной терапии, что указывает на стабильный вариант течения заболевания [70, 71]. Вместе с тем у ряда пациентов заболевание протекает по непрерывно прогрессирующему варианту с развитием угрожающих жизни осложнений [7, 8, 27, 48, 72, 73]. Международный комитет американских и европейских экспертов по ГКМП (ЛСС/Б8С) в 2003 г., рабочая группа Американской ассоциации сердца (ЛССЕ/АНА) в 2011 г. и Европейского общества кардиологов в 2014 г. по клиническому принципу [40, 74] и на основе анализа естественного течения ГКМП выделили следующие варианты течения ГКМП (табл. 3).
Европейское общество кардиологов в рекомендациях 2014 г. сохранило трактовку диагностических, клинических и прогностических критериев ГКМП, лишь рекомендовав диагностически значимой толщиной миокарда считать толщину не менее 1,3 см. Таким образом, представленные классификации отражают основные клинические проявления болезни при естественном ее
течении и не вступают в противоречие друг с другом. В то же время для клинициста наиболее правильным и удобным является использование классификации 2003 г., так как она позволяет более дифференцированно подойти к оценке степени тяжести течения ГКМП, а следовательно, и к выбору тактики ведения больного, и провести стратификацию риска осложнений, включая ВСС. По-прежнему неблагоприятными критериями прогноза являются присоединение фибрилляции предсердий, ХСН, тромбоэмболического синдрома и острого нарушения мозгового кровообращения, что отражено в обоих вариантах рекомендаций, однако более четко сформулировано в рекомендациях 2003 и 2014 гг. Пациент, страдающий ГКМП с рождения, за всю свою жизнь может иметь несколько вариантов течения, однако в каждый конкретный момент времени тяжесть его состояния будет определяться только одним вариантом. При этом на естественное течение ГКМП оказывают влияние использование медикаментов, интервенционных методик и хирургических методов лечения [3, 7, 8, 27, 39, 75, 76].
Возможны сочетания ГКМП с целым рядом заболеваний: ишемической болезнью сердца (ИБС), синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани, заболеваниями щитовидной железы, разнообразной патологией желудочно-кишечного тракта и др., которые существенно влияют на состояние больных страдающих ГКМП. Данных литературы по структуре сопутствующей патологии при ГКМП в настоящее время нет.
Примером присоединения ИБС у больных, страдающих гипертрофической кардиомиопатией, может служить история болезни п а ц и е н т а Д. 60 лет, находящегося под наблюдением в клинике последние 12 лет. При первом обращении пациента в возрасте 48 лет с жалобами на одышку и ощущение нехватки воздуха он был направлен на обследование в отделение
Обзоры и лекции
До реваскуляризации После реваскуляризации
Рис. 2. Коронарография того же больного с присоединением ИБС до и после коррекции коронарного кровотока.
Правый тип коронарного кровоснабжения. Ствол левой коронарной артерии не изменен.
пульмонологии, где исключили патологию легких. Учитывая наличие систолического шума по левому краю грудины был переведен в отделение кардиологии, где диагностирован обструктивный вариант ГКМП. В декабре 1998 г. в НЦ ССХ им.А.Н. Бакулева проведена миоэктомия правым доступом по методу Бокерия Л.А., Борисова К.В., Синева А.Ф. Послеоперационный период осложнился развитием пароксизма фибрилляции предсердий. В дальнейшем реабилитация протекала нормально. На протяжении последующих нескольких лет состояние пациента оставалось стабильным, он продолжал работать, нагрузочные тесты указывали на высокую толерантность к физической нагрузке. С 2006 г., при отсутствии клинико-эхокардиографиче-ских признаков обструкции выходного отдела левого желудочка у пациента возобновились эпизоды удушья и дискомфорта - болей за грудиной при выходе на улицу, ходьбе на 50-100 м, усилилась слабость, прогрессировала брадикардия, появились эпизоды дурноты, зарегистрирован синдром Морганьи—Адамса—Стокса. По данным сцинтиграфии миокарда в покое имелись признаки очагового - рубцового поражения миокарда в заднебазальных отделах. Диагностированы: синдром слабости синусового узла, преходящая атриовентрику-лярная блокада II-III степени. 30 октября 2006 г. больному установили электрокардиостимулятор (ЭКС) 550-VVI, модель ЭЛБИ 211-321, тип BI в режиме «демант» с частотой желудочковых сокращений не менее 60 в 1 мин. В институте клинической кардиологии проведена коронарография, по результатам которой выявлены стеноз передней нисходящей артерии 40%, огибающей артерии в средней трети — до 70%, интермедиар-ной артерии в устье — 60%. В апреле 2007 г. выполнено стентирование в области стеноза средней трети огибающей артерии. После проведенных мероприятий состояние больного стабилизировалось, прекратились приступы стенокардии, дурноты, одышки, повысилась
толерантность к физической нагрузке. По результатам стресс-сцинтиграфии данных свидетельствующих о наличии стрессиндуцированной ишемии нет. Клинический диагноз. Гипертрофическая асимметричная обструктивная кардиомиопатия, спорадическая форма, прогрессирующий вариант течения, высокий риск ВСС. Наджелудочковая и желудочковая экстрасисто-лия. Фибрилляция предсердий, пароксизмальная форма. Миоэктомия в 1998 г. ИБС. Стенокардия II -III ФК с вазоспастическим компонентом. Постинфарктный кардиосклероз в области задней стенки и перегородки. Полная поперечная блокада. Синдром Морганьи— Адамса—Стокса. Установка электрокардиостимулятора 550-VVI. Артериальная гипертония III стадии, 2-й степени, риск 4 (очень высокий). ХСН 2 стадии, III ФК по NYHA. Гиперлипидемия типа 2б. Атеросклероз аорты. Атеросклероз коронарных артерий: стеноз передней нисходящей артерии 40%, огибающей артерии в средней трети до - 70%, интермедиарная артерия в устье - 60%. Стентирование средней трети огибающей артерии 25.04.07 г. (EUTECHTAX). Атеросклероз церебральных артерий. Диффузно-узловой эутиреоид-ный зоб. Полиповидный холестероз желчного пузыря. Мочекаменная болезнь (анамнтически). Кисты правой почки. Недостаточность кардии. Скользящая грыжа пищеводного отдела диафрагмы. Эрозивный гастроду-оденит. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки вне обострения. Рубцово-язвенная деформация луковицы двенадцатиперстной кишки. Распространенный остеохондроз. Сколиоз грудного отдела позвоночника. Представлены результаты коронарографии больного Д. в динамике до и после миэктомии (рис. 1, 2).
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. A Report of the american college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2011; 25: e212-60.
2. Maron B.J. Hypertrophic cardiomyopathy: an important global disease. Am. J. Med. 2004; 116: 63—5.
3. Zou Y., Song L., Wang Z. et al. Prevalence of idiopathic hypertrophic cardiomyopathy in China: a population-based echocardiography analysis of 8080 adults. Am. J. Med. 2004; 116: 14—8.
4. Maron B.J., Gardin J.M., Flack J.M. et al. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults: echocardiography analysis of 4111 subjects in the CARDIA Study Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults. Circulation. 1995; 92: 785—9.
5. Maron B.J., Epstein S.E. Hypertrophic cardiomyopathy: a discussion of nomenclature. Am. J. Cardiol. 1979; 43: 1242—4.
6. Maron M.S., Olivotto I., Zenovich A.G. et al. Hypertrophic cardiomyopathy is predominantly a disease of left ventricular outflow tract obstruction. Circulation. 2006; 114: 2232—9.
7. Maron B.J. Hypertrophic cardiomyopathy: a systematic review. J.A.M.A. 2002; 287: 1308—20.
8. Maron B.J., McKenna W.J., Danielson G.K. et al. American college of cardiology/european society of cardiology clinical expert consensus document on hypertrophic cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 42: 1687—713.
9. Maron B.J., Seidman C.E., Ackerman M.J. et al. How should hypertrophic cardiomyopathy be classified? What's in a name? Dilemmas in nomenclature characterizing hypertrophic cardiomyopathy and left ventricular hypertrophy. Circ. Cardiovasc. Genet. 2009; 2: 81—5.
10. Maron B.J., Yeates L., Semsarian C. Clinical challenges of genotype positive, phenotype negative family members in hypertrophic car-diomyopathy. Am. J. Cardiol. 2011; 107: 604—8.
11. Maron B.J., Semsarian C. Emergence of gene mutation carriers and the expanding disease spectrum of hypertrophic cardiomyopathy. Eur. Heart. J. 2010; 31: 1551—3.
12. Maron M.S., Maron B.J., Harrigan C. et al. Hypertrophic cardiomy-opathy phenotype revisited after 50 years with cardiovascular magnetic resonance. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 54: 220—8.
13. Christiaans I., Lekanne dit Deprez R.H., van Langen I.M. et al. Ventricular fibrillation in MYH7-related hypertrophic cardiomyopathy before onset of ventricular hypertrophy. Heart Rhythm. 2009; 6: 1366—9.
14. Nagueh S.F., McFalls J., Meyer D. et al. Tissue Doppler imaging predicts the development of hypertrophic cardiomyopathy in subjects with subclinical disease. Circulation. 2003; 108: 395—8.
15. Klues H.G., Schiffers A., Maron B.J. Phenotypic spectrum and patterns of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopa-thy: morphologic observations and significance as assessed by two-dimensional echocardiography in 600 patients. J. Am. Coll. Cardiol. 1995; 26: 1699—708.
16. Maron B.J., Gottdiener J.S., Epstein S.E. Patterns and significance of distribution of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardio-myopathy: a wide angle, two dimensional echocardiographic study of 125 patients. Am. J. Cardiol. 1981; 48: 418—28.
17. Maron B.J., Pelliccia A., Spirito P. Cardiac disease in young trained athletes: insights into methods for distinguishing athlete's heart from structural heart disease, with particular emphasis on hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 1995; 91: 1596—601.
18. Pelliccia A., Di Paolo F.M., De Blasiis E. et al. Prevalence and clinical significance of aortic root dilation in highly trained competitive athletes. Circulation. 2010; 122: 698—706.
19. Cox G.F., Sleeper L.A., Lowe A.M. et al. Factors associated with establishing a causal diagnosis for children with cardiomyopathy. Pediatrics. 2006; 118: 1519—31.
20. Scaglia F., Towbin J.A., Craigen W.J. et al. Clinical spectrum, morbidity, and mortality in 113 pediatric patients with mitochondrial disease. Pediatrics. 2004; 114: 925—31.
21. Monserrat L., Gimeno-Blanes J.R., Marin F. et al. Prevalence of Fabry disease in a cohort of 508 unrelated patients with hypertrophic cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 50: 2399—403.
22. Alcalai R., Seidman J.G., Seidman C.E. Genetic basis of hypertro-phic cardiomyopathy: from bench to the clinics. J. Cardiovasc. Elec-trophysiol. 2008; 19: 104—10.
23. Yang Z., McMahon C.J., Smith L.R. et al. Danon disease as an un-derrecognized cause of hypertrophic cardiomyopathy in children. Circulation. 2005; 112: 1612—7.
24. Colan S.D., Lipshultz S.E., Lowe A.M. et al. Epidemiology and causespecific outcome of hypertrophic cardiomyopathy in children: findings from the Pediatric Cardiomyopathy Registry. Circulation. 2007; 115: 773—81.
25. Arad M., Maron B.J., Gorham J.M. et al. Glycogen storage diseases presenting as hypertrophic cardiomyopathy. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 362—72.
Reviews and lectures
26. Arad M., Seidman C.E., Seidman J.G. AMP-activated protein kinase in the heart: role during health and disease. Circ. Res. 2007; 100: 474—88.
27. Harris K.M., Spirito P., Maron M.S. et al. Prevalence, clinical profile, and significance of left ventricular remodeling in the end-stage phase of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2006; 114: 216—25.
28. Ahmad F., Seidman J.G., Seidman C.E. The genetic basis for cardiac remodeling. Ann. Rev. Genomics. Hum. Genet. 2005; 6: 185—216.
29. Bos J.M., Towbin J.A., Ackerman M.J. Diagnostic, prognostic, and therapeutic implications of genetic testing for hypertrophic cardio-myopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 54: 201—11.
30. Seidman J.G., Seidman C. The genetic basis for cardiomyopathy: from mutation identification to mechanistic paradigms. Cell. 2001; 104: 557—67.
31. Wigle E.D., Sasson Z., Henderson M.A. et al. Hypertrophic cardio-myopathy: the importance of the site and the extent of hypertrophy: a review. Prog. Cardiovasc. Dis. 1985; 28: 1—83.
32. Wigle E.D., Rakowski H., Kimball B.P. et al. Hypertrophic cardiomyopathy: clinical spectrum and treatment. Circulation. 1995; 92: 1680—92.
33. Braunwald E., Lambert S.D. et al. Idiopatic hypertrophic subaortic stenosis, I: a description of the disease based upon an analysis of 64 patients. Circulation. 1964; 30(suppl. 4): 119.
34. Criley J.M., Siegel R.J. Has «obstruction» hindered our understanding of hypertrophic cardiomyopathy? Circulation. 1985; 72: 1148—54.
35. American College of Cardiology/European Society of Cardiology Clinical Expert Consensus Document on Hypertrophic Cardiomyo-pathy. Eur. Heart J. 2003; 24: 1965—91.
36. Criley J.M., Siegel R.J. Obstruction is unimportant in the pathophysiology of hypertrophic cardiomyopathy. Postgrad. Med. J. 1986; 62: 515—29.
37. Maron B.J., Maron M.S., Wigle E.D. et al. The 50-year history, controversy, and clinical implications of left ventricular outflow tract obstruction in hypertrophic cardiomyopathy: from idiopathic hypertro-phic subaortic stenosis to hypertrophic cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 54: 191—200.
38. Panza J.A. Petrone R.K., Fananapazir L. et al. Utility of continuous wave Doppler echocardiography in the noninvasive assessment of left ventricular outflow tract pressure gradient in patients with hyper-trophic cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 19: 91—9.
39. Kilicaslan F., Verma A., Saad E. et al. Efficacy of catheter ablation of atrial fibrillation in patients with hypertrophic obstructive cardiomy-opathy. Heart Rhythm. 2006; 3: 275—80.
40. Maron B.J. Hypertrophic cardiomyopathy. A systematic review. J.A.M.A. 2002; 287: 1308—20.
41. Sherrid M.V., Chaudhry F.A., Swistel D.G. Obstructive hypertro-phic cardiomyopathy: Echocardiography, pathophysiology, and the continuing evolution of surgery for obstruction. Ann. Thorac. Surg. 2003; 75: 620—32.
42. Cape E.G., Simons D., Jimoh A. et al. Chordal geometry determines the shape and extent of systolic anterior mitral motion: in vitro studies. J. Am. Coll. Cardiol. 1989; 13: 1438—48.
43. Sasson Z., Yock P.G., Hatle L.K. et al. Doppler echocardiographic determination of the pressure gradient in hypertrophic cardiomyopa-thy. J. Am. Coll. Cardiol. 1988; 11: 752—6.
44. Shah P.M., Taylor R.D., Wong M. Abnormal mitral valve coaptation in hypertrophic obstructive cardiomyopathy: proposed role in systolic anterior motion of mitral valve. Am. J. Cardiol. 1981; 48: 258—62.
45. Sherrid M.V., Gunsburg D.Z., Moldenhauer S. et al. Systolic anterior motion begins at low left ventricular outflow tract velocity in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 36: 1344—54.
46. Maron B.J., Nishimura R.A., Danielson G.K. Pitfalls in clinical recognition and a novel operative approach for hypertrophic cardiomy-opathy with severe outflow obstruction due to anomalous papillary muscle. Circulation. 1998; 98: 2505—8.
47. Geske J.B., Sorajja P., Ommen S.R. et al. Left ventricular outflow tract gradient variability in hypertrophic cardiomyopathy. Clin. Car-diol. 2009; 32: 397—402.
48. Maron M.S., Olivotto I., Betocchi S. et al. Effect of left ventricular outflow tract obstruction on clinical outcome in hypertrophic cardio-myopathy. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 295—303.
49. Elesber A., Nishimura R.A., Rihal C.S. et al. Utility of isoproterenol to provoke outflow tract gradients in patients with hypertrophic car-diomyopathy. Am. J. Cardiol. 2008; 101: 516—20.
50. Gwathmey J.K., Warren S.E., Briggs G.M. et al Diastolic dysfunction in hypertrophic cardiomyopathy. Effect on active force generation during systole. Clin. Invest. 1991; 87: 1023—31.
Обзоры и лекции
51. Betocchi S., Hess O.M., Losi M.A. et al. Regional left ventricular mechanics in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 1993; 88: 2206—10.
52. Betocchi S., Piscione F. Villari B. et al. Effects of induced asyn-chrony on left ventricular diastolic function in patients with coronary artery disease. J. Am. Coll. Cardiol. 1993; 21: 1124—31.
53. Bonow R.O., Dilsizian V., Rosing D.R. et al. Verapamil-induced improvement in left ventricular diastolic filling and increased exercise tolerance in patients with hypertrophic cardiomyopathy: short- and long-term effects. Circulation. 1985; 72: 853—64.
54. Spirito P., Maron B.J. Relation between extent of left ventricular hypertrophy and diastolic filling abnormalities in hypertrophic cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 1990; 15: 808—13.
55. Marian A.J. Pathogenesis of diverse clinical and pathological pheno-types in hypertrophic cardiomyopathy. Lancet. 2000; 355: 58—60.
56. Cannon R.O. III, Rosing D.R., Maron B.J. et al. Myocardial ischemia in patients with hypertrophic cardiomyopathy: contribution of inadequate vasodilator reserve and elevated left ventricular filling pressures. Circulation. 1985; 71: 234—43.
57. Maron M.S., Olivotto I., Maron B.J. et al. The case for myocardi-al ischemia in hypertrophic cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 54: 866—75.
58. Krams R., Kofflard M.J., Duncker D.J. et al. Decreased coronary flow reserve in hypertrophic cardiomyopathy is related to remodelling of the coronary microcirculation. Brief. Rapid. Communications. 1997; 10: 230—1.
59. Maron B.J., Wolfson J.K., Epstein S.E. et al. Intramural ('small vessel') coronary ar-tery disease in hypertrophic cardiomyopathy. Am. Coll. Cardiol. 1986; 8: 545—57.
60. Tanaka M., Fujiwara H., Onodera T. et al. Quantitative analysis of narrowing of intramyo-cardial small arteries in normal hearts, hypertensive hearts, and hearts with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 1987; 75: 1130—9.
61. Shirani J., Pick R., Roberts W.C. et al. Morphology and significance of the left ventricular collagen network in young patients with hy-pertrophic cardiomyopathy and sudden cardiac death. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 36—44.
62. Olivotto I., Maron B.J., Montereggi A. et al. Prognostic value of systemic blood pressure response during exercise in a community-based patient population with hypertrophic cardiomyopathy. Am. Coll. Cardiol. 1999; 33: 2044—51.
63. Eckberg D.L., Sleight P. Human baroreflexes in health and disease. New York: Oxford University Press. 1992; 43: 79—119.
64. Briguori C., Betocchi S., Manganelli F. et al. Determinants and clinical significance of natriuretic peptides and hypertrophic cardiomyopathy. Eur. Heart. J. 2001; 22: 1328—36.
65. Kim J.J., Lee C.W., Park S.W. et al. Improvement in exercise capacity and exercise blood pressure response after transcoronary alcohol ablation therapy of septal hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy. Am. J. Cardiol. 1999; 83: 1220—3.
66. Sadoul N., Prasad K., Elliott P.M. et al. Prospective prognostic assessment of blood pressure response during exercise in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 1997; 96: 2987—91.
67. Olivotto I., Maron B.J., Montereggi A. et al. Prognostic value of systemic blood pressure response during exercise in a community-based patient population with hypertrophic cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 1999; 33: 2044—51.
68. Yu E.H., Omran A.S., Wigle E.D. et al. Mitral regurgitation in hypertrophic obstructive cardiomyopathy: Relationship to obstruction and relief with myectomy. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 36: 2219—25.
69. Zhu W.X., Oh J.K., Kopecky S.L. et al. Mitral regurgitation due to ruptured chordae tendineae in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 20: 242—7.
70. Cannan C.R., Reeder G.S., Bailey K.R. et al. Natural history of hy-pertrophic cardiomyopathy: a population-based study, 1976 through 1990. Circulation. 1995; 92: 2488—95.
71. Spirito P., Chiarella F. Carratino L. et al. Clinical course and prognosis of hypertrophic cardiomyopathy in an outpatient population. N. Engl. J. Med. 1989; 320: 749—55.
72. Elliott P.M., Poloniecki J., Dickie S. et al. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy: identification of high risk patients. J.Am. Coll. Cardiol. 2000; 36: 2212—8.
73. Elliott P.M., Gimeno Blanes J.R., Mahon N.G. et al. Relation between severity of left-ventricular hypertrophy and prognosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Lancet. 2001; 357: 420—4.
74. Criley J.M. Unobstructed thinking (and terminology) is called for in the understanding and management of hypertrophic cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 1997; 29: 741—3.
75. Sorajja P., Valeti U., Nishimura R.A. et al. Outcome of alcohol septal ablation for obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2008; 118: 131—9.
76. Bunch T.J., Munger T.M., Friedman P.A. et al. Substrate and procedural predictors of outcomes after catheter ablation for atrial fibrillation in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2008; 19: 1009—14.
Поступила 06.06.16 Принята в печать 21.06.16
