CC BY
125Современные подходы к лечению и длительному контролю артериальной гипертонии в клинической практике.
Фармакологические и клинические особенности блокаторов рецепторов ангиотензина II: фокус на азилсартана медоксомил. Часть 1
М.Г.Бубнова
ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава России. 101000, Россия, Москва, Петроверигский пер., д. 10, стр. 3
В статье представлен обзор фармакологических особенностей одного из классов антигипертензивных препаратов - блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) - и одного из новых представителей этого класса - азилсартана медоксомила (Эдарби®). Проанализирована ангигипертензивная эффективность различных БРА, а также азилсартана медоксомила, при монотерапии в сравнении с другими БРА и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в разных группах пациентов. В статье изложены плейотропные эффекты азилсартана медоксомила, открытые к настоящему моменту. Ключевые слова: артериальная гипертония, блокаторы рецепторов ангиотензина II, азилсартана медоксомил.
нmbubnova@gшcpm.ш
Для цитирования: Бубнова М.Г. Современные подходы к лечению и длительному контролю артериальной гипертонии в клинической практике. Фармакологические и клинические особенности блокаторов рецепторов ангиотензина II: фокус на азилсартана медоксомил. Часть 1. Кардиосоматика. 2015; 2: 68-80.
Modern approaches to the treatment and long-term management of arterial hypertension in clinical practice. Pharmacological and clinical characteristics of angiotensin II receptor blockers: focus on azilsartan medoxomil. Part I
M.G.Bubnova
State Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation. 101000, Russian Federation, Moscow, Petroverigsky per., d. 10, str. 3
This article deals withthe overview of the pharmacological characteristics of one class of antihypertensive drugs - angiotensin II receptor antagonists (ARAII) and new member of this class - azilsartan medoxomil (Edarbi®).We have analyzed the antihypertensive efficacy of different ARA, as well as azilsartan medoxomil efficacyin case of monotherapy and in comparison with other ARA and angiotensin-converting enzyme inhibitorsamong different groups of patients.The article describes the pleiotropic effects of azilsar-tan medoxomil, discovered nowadays.
Key words: arterial hypertension, angiotensin II receptor antagonists, azilsartan medoxomil. Hmbubnova@gnicpm.ru
For citation: Bubnova M.G. Modern approaches to the treatment and long-term management of arterial hypertension in clinical practice. Pharmacological and clinical characteristics of angiotensin II receptor blockers: focus on azilsartan medoxomil. Part I. 2015; 2: 69-80.
Артериальная гипертония (АГ) в современном мире стала проблемой глобального масштаба. Но и в будущем данное заболевание будет под пристальным вниманием, поскольку к 2025 г. число больных АГ составит 60% среди населения Земли, т.е. 4,56 млрд [1]. Во многом это является следствием глобального постарения населения планеты, так как известно, что уровень артериального давления (АД) увеличивается с возрастом [2]. Среди других причин распространенности лиц с повышенным АД в мире называют надвигающуюся эпидемию ожирения, а также большое потребление населением поваренной соли.
К настоящему времени доказана прямая взаимосвязь АГ с риском развития инсульта и ишемической болезни сердца (ИБС). С повышенным уровнем АД связано как минимум 7,6 млн смертей в мире ежегодно [3].
Наблюдаемое в США уменьшение числа смертей от ИБС на 44% за период 1980-2000 гг. было напрямую обусловлено падением на 20% уровня систолического АД (САД). Для России возможность подобного влияния контроля АГ на смертность особенно актуальна, так как в структуре общей смертности болезни системы кровообращения занимают устойчивое первое место (737,1 смертей на 100 тыс. человек в
Рис. 1. Осведомленность о наличии заболевания, частота приема АГП и контроль АГ.
%
100
78,9
С Мужчины ■ Женщины
30,9
и
Осведомленность Прием АГП Эффективное Контроль АГ
лечение
Рис. 2. Частота назначений АГП по классам.
%
60
55,0
50 40 30 20 -10
33,0
30,0
15,0
12,0
ИАПФ р-АБ Диуретики БРА АК
2012 г.), при этом ИБС уносит в год более 0,5 млн жизней [4].
Скрининг АГ, проводимый в рамках исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний) в 9 регионах России (п=15 300), отличающихся по климатическим, географическим, экономическим и демографическим характеристикам, показал, что в целом по России распространенность АГ составляет 44% [5]. Это достоверно выше показателей, полученных в Федеральной программе мониторинга АГ «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в РФ» 2010 г. (39,7%) [6]. При этом распространенность АГ колеблется в разных регионах России. Если в Санкт-Петербурге и Оренбургской области этот показатель равен 35,9 и 37,8% соответственно, то в Кемеровской (48,5%), Тюменской (49,1%) и Воронежской (56,1%) областях он существенно выше [5]. С возрастом частота АГ увеличивается более чем в 3 раза - с 18,3% среди лиц 25-34 лет до 74,5% среди лиц 55-64 лет.
Важно отметить, что, по данным исследования ЭССЕ-РФ, о наличии АГ были осведомлены 73,1% лиц (рис. 1). По полученным данным, этот показатель увеличивался с возрастом - с 56,9% в группе лиц 25-34 лет до 88,1% в группе лиц 55-64 лет. Среди пациентов, страдающих АГ, только каждый второй (50,5%) пациент принимал антигипертензивные препарата (АГП), из них чаще женщины (60,9%), чем мужчины (39,5%). Обращает на себя внимание и низкий процент пациентов, успешно контролирующих уровень АГ: среди всех лиц с АГ это 22,7%, причем среди мужчин в 2 раза меньше, чем среди женщин (см. рис. 1). Доля эффективно лечащихся пациентов среди лиц, страдающих АГ и принимающих АГП, составила лишь 49,2% с лучшей эффективностью лечения АГ у женщин (см. рис. 1). С возрастом, при присоединении сопутствующей патологии, доля эффективно лечащихся снижалась как среди женщин (с 73,7% в возрасте 25-34 лет до 34,4% в возрасте 55-64 лет), так и среди мужчин (с 64,5 до 24,5% соответственно). Таким образом, среди всех пациентов с АГ контролировали уровень АД только 1/3 женщин и каждый седьмой мужчина.
В то же время нельзя не отметить, что в последние десятилетия в Российской Федерации имеется отчетливая положительная тенденция к росту осведомленности населения о наличии у них АГ и охвату лечением. Полученные в исследовании ЭССЕ-РФ показатели несколько выше, чем в Румынии, Сербии и Китае, но ниже, чем в США и Канаде [7-10]. Так, по данным ис-
следования NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), в США среди лиц старше 18 лет частота приема АГП увеличилась c 63,5% в 2001-2002 гг. до 77,3% в 2009-2010 гг., а эффективность лечения АГ возросла с 32% в 1976-1980 гг. до 60,3% в 2009-2010 гг. [11]. В Канаде эффективность лечения в 2007-2009 гг. составляла 65,8%, но к 2020 г. этот показатель планируется увеличить до 78% [10, 12].
Отсутствие достижения у большинства страдающих АГ целевых уровней АД (по данным ЭССЕ-РФ) имеет огромные последствия для общественного здоровья, поскольку, как было показано, низкий контроль АД ассоциируется с заметным подъемом риска фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых заболеваний [13, 14].
Какие АГП чаще всего назначаются больным АГ для контроля АД?
Исследование PURE (Prospective Urban Rural Epidemiology study), в котором участвовали страны с разным уровнем экономического развития, показало, что в странах с высоким и выше среднего доходом среди АГП чаще назначают блокаторы ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы (РААС) - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), в странах с доходом ниже среднего - антагонисты кальция (АК) и диуретики, в странах с низким доходом - р-адреноблокаторы (р-АБ) [15]. В Италии среди назначенных АГП на первом месте стоят также ИАПФ, а в Швейцарии - диуретики и БРА [16, 17]. В США, согласно рекомендациям JNC 7 (The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure), препаратами первого выбора при лечении АГ являлись тиазидные диуретики, но в последних рекомендациях JNC 8 (2014 г.) в качестве АГП первого выбора (у белого населения) помимо диуретиков тиазидного типа рекомендуется использовать ИАПФ, БРА и АК [18, 19].
В России, по данным исследования ЭССЕ-РФ, на первом месте по частоте назначений АГП, как и по данным мониторинга АГ 2010 г., остаются ИАПФ (их получают более 1 /2 лиц с АГ; рис. 2), они же - на первом месте в общей доле назначений. Около 1/3 больных получают р-АБ, столько же - диуретики, АК -18,8% и БРА -14,2% [5, 6].
По данным крупного общероссийского исследования ПИФАГОР (Первое Исследование Фармакоэпи-демиологии Артериальной Гипертонии, Ограничен-
восходит
ДРУГИЕ САРГАНЫ* В СНИЖЕНИИ АД15
РАННЕЕ
НАЧАЛО ДЕЙСТВИЯ
ЗНА ЧИТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ УЖЕ НА 2-Й НЕДЕЛЕ ТЕРАПИИ15
эдарби1
СТАБИЛЬНЫМ
КОНТРОЛЬ АД
В ТЕЧЕНИЕ 24 ЧАСОВ7 5
азилсартана медоксомил
40 мг -80 мг таблетки
®
• Валсартан, олмесартан
'* Уверенное превосходство в снижении клинического и среднесуточного АД по сравнению с препаратами валсартан и олмесартан
Информация для специалистов здравоохранения
1. Инструкция по применению препарата.
2. Sakris G. et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011 ; 13(2): 81 -S.
3. Sica D. et al. J Clin Hypertension (Greenwich). 2011; 13:467-472.
4. White W. et al. Hypertension. 2011 ; 57(3): 413-20.
5. Rakugi H. et al. Hypertens Res. 2012; 3S(5): 552-8.
Сокращенная информация по назначению
Торговое название: Эдарби' МНН или группировочное название: азилсартана медоксомил. Лекарственная форма: таблетки 40 мг, 80 мг. Показания: Эссенциальная гипертензия. Противопоказания: повышенная чувствительность к активному веществу и другим компонентам препарата; беременность; одновременный прием алискирена у пациентов с сахарным диабетом; возраст до 18 лет; тяжелые нарушения функции печени. Способ применения и дозы: Эдарби" принимают внутрь один раз а сутки. Рекомендованная начальная доза - 40 мг 1 раз в сутки. При необходимости дополнительного снижения АД дозу препарата можно увеличить до максимальной - 80 мг 1 раз в- сутки. В случае неадекватного контроля АД в монотерапии препаратом Эдарби* возможно его одновременное применение с другими гипотензивными средствами. Эдарби' следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае пропуска приема очередной дозы пациенту следует принять следующую дозу в обычное время. Не следует принимать двойную дозу препарата Эдарби'. Побочное действие: головокружение, диарея, повышение активности креатинфосфокиназы, выраженное снижение АД, тошнота, сыпь, зуд. мышечные спазмы, повышение концентрации креатинина, гиперурикемия, повышенная утомляемость, периферические отеки. Полный перечень побочных эффектов содержится в инструкции по медицинскому применению. С осторожностью: тяжелая хроническая сердечная недостаточность; почечная недостаточность тяжелой степени; двусторонний стеноз почечных артерий и стеноз артерии единственной функционирующей почки; ишемическая кардиомиопатия; ишемические цереброваскулярные заболевания; состояние после трансплантации почки; состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови, а также у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли; при одновременном применении с большими дозами диуретиков; первичный гиперальдостеронизм; гиперкалиемия; стеноз аортального и митрального клапанов; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; возраст старше 75 лет. Если у вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом Эдарби* обязательно проконсультируйтесь с врачом. Полная информация по препарату содержится в инструкции по медицинскому применению.
Эдарби®80 мг О
^ЛСЗрТана Эдарби® 40 МГ Таблетки
«BO ^илсартана медоксомил
ООО «Такеда Фармасьютикалс»; 119048, Москва, ул. Усачева, д. 2, стр. 1, тел.+7 (495) 933-5511; факс +7 (495) 502 1625. Per. Уд. ЛП-002359. Дата выпуска рекламы: август 2015
Таблица 1. Основные классы АГП, рекомендуемые к назначению разными медицинскими сообществами в качестве монотерапии
Заболевания JNC 8 [19] ASH/ISH [21] ESC/ESH [22] РМОАГ [23]
Все пациенты с АГ (без СД и ХБП) Тиазидные диуретики, ИАПФ, БРА или АК <60 лет - ИАПФ или БРА*; >60 лет - АК** (предпочтительнее)или тиазидные диуретики Тиазидные диуретики, ИАПФ, БРА, АК, р-АБ Тиазидные диуретики, ИАПФ, БРА, АК или р-АБ
Пациенты с АГ+СД Тиазидные диуретики, АК, ИАПФ или БРА ИАПФ или БРА ИАПФ или БРА ИАПФ, БРА или АК
Пациенты с АГ+ХБП ИАПФ или БРА ИАПФ или БРА ИАПФ или БРА ИАПФ или БРА
Примечание. ESH - European Society of Hypertension, Европейское общество по АГ; ESC - European Society of Cardiology, Европейское общество кардиологов; РМОАГ - Российское медицинское общество по артериальной гипертонии. *БРА могут быть предпочтительнее, так как ИАПФ могут вызывать кашель или ангионевротический отек, хотя стоимость ИАПФ ниже. **ИАПФ и БРА обычно также эффективны.
Таблица 2. Целевые уровни АД, согласно современным рекомендациям
Группа пациентов JNC 8 [19] ASH/ISH [21] ESC/ESH [22] РМОАГ [23]
АД, мм рт. ст.
<60 лет <140/90 <140/90 <140/90 <140/90
60-79 лет <150/90 <140/90 <140/90 <140/90, возможно САД до 140-150
>80 лет <150/90 <150/90 <150/90 <140/90, возможно САД до 140-150
СД <140/90 <140/90 <140/90 <140/85
ХБП <140/90 <140/90 <130/80 <140/90, но при протеинурии САД до <130
Рис. 3. Динамика назначения основных классов АГП в России, по данным фармакоэпидемиологических исследований ПИФАГОР I (2002 г.), ПИФАГОР II (2008 г.)
и ПИФАГОР IV (2013 г.).
%
35 30 -25
го
15 105 -0 -
ИАПФ Диуретики
р-АБ
ное Россией), оценивающего лечение пациентов с АГ в реальной клинической практике, структура АГП, которые врачи используют для лечения больных с АГ, включает 5 основных классов [20]. Как видно из рис. 3, лидирующие позиции с 2002 г. по настоящее время в лечении АГ занимают ИАПФ, далее - р-АБ, диуретики тиазидного типа и АК. В 2013 г. обращает на себя
внимание рост назначений препаратов из класса БРА (рис. 3).
Какие классы АГП следует выбирать в клинической практике, согласно современным рекомендациям?
Лечение больного АГ должно строиться на общепринятых международных и национальных рекомендациях по контролю уровня АД. В целом все рекомендации основываются на рандомизированных клинических исследованиях, выполненных в мире. При этом по большинству позиций рекомендации разных медицинских сообществ имеют единую позицию, хотя и встречается иная точка зрения, которая во многом обусловлена мнением экспертов, участвующих в подготовке таких рекомендаций.
В табл. 1 представлены позиции нескольких медицинских сообществ по выбору того или иного класса АГП при лечении больных АГ, в том числе при ее со-
четании с сахарным диабетом (СД) или хронической болезнью почек (ХБП).
Во всех принятых на сегодняшний день рекомендациях говорится о важности снижения уровня АД у пациента до целевого значения, сопряженного с наименьшей вероятностью развития у пациента неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений -ССО (табл. 2). Сегодня уже очевидно, что основными направлениями профилактики АГ и ее грозных ССО являются раннее выявление заболевания, охват лечением всех пациентов, достижение у них целевых уровней АД и удержание на терапии, иначе говоря, увеличение приверженности пациентов рекомендациям врачей. Именно на это должны быть направлены усилия медицинских работников. В то же время надо помнить, что успех терапии АГ во многом определяется правильным выбором препарата и его оптимальной дозы для конкретного пациента.
Обоснован ли рост назначения БРА среди других АГП в последние годы?
По данным исследования ЭССЕ-РФ (2013 г.), в структуре назначений АГП доля БРА значимо выросла (до 14,2%) в сравнении с данными Федеральной программы мониторинга АГ (2010 г.), где она составляла только 5,4% [5, 6]. В рамках исследования ПИФАГОР доля пациентов с АГ, получающих терапию БРА, возросла в 9,6 раза с 2002 по 2013 г. (см. рис. 3). Такая положительная динамика наблюдается и в других странах. Так, в США число пациентов, получающих БРА, по данным исследования NHANES, за период с 2001 по 2010 г. увеличилось с 10,6 до 22,1% [11].
В последнее десятилетие использование БРА для управления АГ становится популярной стратегией, поскольку препараты этого классы эффективно снижают уровни АД и имеют хорошую переносимость, сопоставимую с плацебо. Прочность позиций БРА в международных и национальных рекомендациях по лечению больных АГ научно обоснована результатами многочисленных клинических исследований [18, 19, 21-23]. Это позволило существенно расширить показания к применению БРА у больных АГ и рассматривать их в качестве основного класса АГП, применяемого как для инициации лечения, так и для постоянной поддерживающей терапии (см. табл. 1). До-
Таблица 3. Сравнительная фармокинетическая характеристика БРА [25, 26]
БРА Биодоступность, % Период полувыведения,ч Влияние пищи Активные метаболиты Выведение печень/почки, % Селективность к АТ, -рецепторам
Азилсартана медоксомил 60 11 Нет Азилсартан 55/42 >10,000
Кандесартан цилексетил 42 9-13 Нет Кандесартан 67/33 >10,000
Эпросартан 13 5-9 55% Стах/АиС на фоне жирной пищи Нет 70/30 >1,000
Ирбесартан 60-80 11-15 Нет Нет 80/20 >8,500
Лозартан 33 6-9(EXP3174) Минимальное EXP3174 65/35 >1,090 (лозартан), >6,250 (EXP3174)
Олмесартан медоксомил 26 12-18 Нет Олмесартан 50-65/35-50 >12,500
Телмисартан 43 20-24 Минимальное Нет 98/2 >3,000
Валсартан 23 6 50-40% Стах/АиС Нет 80/20 >20,000
Примечание. C - максимальная концентрация.
полнительно выделяют особые клинические ситуации для назначения БРА: хроническая сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка сердца, гипертрофия миокарда левого желудочка сердца, ИБС, перенесенный инфаркт миокарда или инсульт, диабетическая и недиабетическая нефропатия, СД, метаболический синдром, ХБП (протеинурия/мик-роальбуминурия), пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, пожилой возраст, кашель при приеме ИАПФ. Существуют доказательства клинической пользы назначения БРА пациентам АГ при эрек-тильной дисфункции, хронической обструктивной болезни легких, нарушенной толерантности к глюкозе и метаболическом синдроме, в том числе для предупреждения развития СД [19, 22].
Антигипертензивная активность и другие позитивные фармакологические влияния БРА связаны с ослаблением эффектов ангиотензина II (АТ II) из-за селективной блокады рецепторов АТ II 1-го типа (АТ1-рецепторы). Дополнительным механизмом воздействия БРА является стимуляция рецепторов АТ II 2-го типа (АТ2-рецепторы), что усиливает клиническую полезность этого класса препаратов, включая их антипролиферативную и вазодилатационную активность [24].
Активность РААС, пол и возраст пациентов не влияют на антигипертензивную эффективность БРА. Кроме того, при приеме БРА не отмечается «ускользания» гипотензивного эффекта, так как их действие не зависит от пути образования АТ II в организме (в отличие от ИАПФ, которые блокируют образование АТ II частично и только через подавление концентрации ангиотензинпревращающего фермента в плазме крови). Старт терапии БРА не провоцирует развития гипотонии (эффект первой дозы) и не является причиной ортостатической гипотонии. БРА не только не нарушают цереброваскулярную циркуляцию, но, напротив, способны улучшать когнитивную функцию.
Доказано, что БРА обладают вазопротективным и нефропротективным действием, антипролифератив-ным и антиоксидантным эффектом, антидиабетическим и противоинсультным влиянием, снижают риски ССО, включая смертность пациентов при хронической сердечной недостаточности и после инфаркта миокарда. Способность БРА к органопротекции и улучшению сердечно-сосудистого прогноза во многом обусловлена собственно снижением уровня АД. Достоинство класса БРА - их наилучшая переносимость среди других классов АГП. Это особенно было подчеркнуто в совместных рекомендациях Американского общества по
АГ (American Society of Hypertension - ASH) и Международного общества по АГ (International Society of Hypertension - ISH) от 2014 г. [21]. Как заключили эксперты, «БРА хорошо переносятся, не вызывают кашля, и их прием очень редко приводит к ангионевротическому отеку Они эффективны, как и ИАПФ, но предпочтительнее ИАПФ, если, конечно, доступны пациенту У БРА нет дозозависимых нежелательных явлений. Разумно начинать лечение БРА со средних и даже высоких доз, одобренных к применению».
Общая характеристика класса БРА
В настоящее время для клинического применения одобрено 8 БРА: азилсартана медоксомил, кандесар-тан цилексетил, эпросартан, ирбесартан, лозартан, олмесартан медоксомил, валсартан, телмисартан [21]. Вариабельность гипотензивного ответа на прием разных БРА может объясняться различиями в их фармакокинетических и фармакодинамических профилях, включая силу (аффинность) и характер (конкурентный или неконкурентный) взаимодействия с АТ1-рецепторами (табл. 3).
Некоторые БРА являются исходно фармакологически активными (телмисартан, валсартан, ирбесартан, эпросартан), тогда как другие представляют собой пролекарство и активируются в желудочно-кишечном тракте (например, лозартан, кандесартан цилек-сетил, олмесартан медоксомил, азилсартана медоксомил).
Подавляющее большинство БРА (азилсартан ме-доксомил, кандесартан цилексетил, ирбесартан, телмисартан) - это неконкурентные блокаторы АТ1-ре-цепторов [26]. Эта особенность в сочетании с высокой аффинностью делает фармакологическую активность перечисленных БРА необратимой. Под «конкурентностью» подразумевается возможность вытеснения БРА из мест связывания с АТ1-рецепторами при повышении концентрации АТ II, чего не наблюдается при применении неконкурентных БРА. Эпросартан -единственный БРА, действие которого преодолимо высокими концентрациями АТ II. Лозартан рассматривается в качестве слабого конкурентного БРА, но его активный метаболит (EXP3174) относится к группе неконкурентных блокаторов АТ1-рецепторов.
Первый БРА - лозартан характеризуется наименьшей силой связывания с АТ1-рецепторами, хотя его активный метаболит EXP3174 в 10 раз сильнее лозар-тана [26, 27]. Новые БРА отличаются большей (более чем в 10 раз) аффинностью, соотносимой с более выраженным клиническим эффектом. Так, концент-
Таблица 4. БРА и их дозы (25 и 50% от максимальной и максимальная доза), включенные в метаанализ (Н.Макап и соавт., 2014) [29].
Препарат 25% от максимальной дозы, мг 50% от максимальной дозы, мг Максимальная доза, мг
Азилсартана медоксомил - 40 80
Кандесартан цилексетил 8 16 32
Ирбесартан 75 150 300
Лозартан 25 50 100
Олмесартан медоксомил 5-10 20 40
Телмисартан 20 40 80
Валсартан 80 160 320
рация олмесартана, необходимая для блокады 50% АТ1-рецепторов коркового вещества быка (1С50), составляет 7,7 нМ, что в 1,2 раза ниже необходимой для этих целей концентрации телмисартана (1С50 9,2 нМ), практически в 2 раза ниже концентрации канде-сартана (1С50 12 нМ) и активного метаболита лозар-тана ЕХР3174 (1С50 16 нМ), в 12 раз ниже концентрации лозартана (1С50 92 нМ) [27].
Различия БРА по силе связывания с АТ1-рецептора-ми влияют и на прочность связи, определяющей продолжительность действия препарата. Например, у лозартана длительность действия наименьшая и составляет в среднем около 12 ч, у валсартана - 24 ч, у телмисартана - более 24 ч, у кандесартана - 36 ч и более. В американских рекомендациях ^С 8 по управлению высоким уровнем АД у взрослых (2014 г.) рекомендуется назначать лозартан и эпросартан 1-2 раза в день против однократного суточного приема кандесартана, валсартана, ирбесартана [19].
БРА различаются своими липофильными свойствами, которые во многом влияют на тканевое распределение и локальные РААС (в тканях, стенках сосудов и т.п.). Лозартан - самый гидрофильный из всех БРА: коэффициент липофильности (октанол/вода) его активного метаболита ЕХР3174 составляет -2,45 против других БРА (для валсартана -0,95, кандесартана -0,98, эпросартана 0,047, ирбесартана 1,48 и телми-сартана 3,20).
Следует заметить, что БРА по разному влияют на уровень экспрессии у-рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (РРАЯ-у). Известно, что эти рецепторы вовлекаются в регулирование липид-ного и углеводного обмена, функции эндотелия, дифференцировку адипоцитов, процессы воспаления. Лекарства, стимулирующие этот подтип рецепторов, могут быть полезными в лечении атеросклероза, СД, онкологических заболеваний. К БРА, действующим как частичные агонисты РРАЯ-у, относят азилсартана медоксомил, кандесартан цилексетил, телмисартан, ирбесартан и лозартан [28].
В 2014 г. были опубликованы результаты метаана-лиза (п=15 289, 60% мужчин, средний возраст 5б±7 лет), оценивающего антигипертензивный эффект монотерапии (средняя продолжительность приема 10 нед) разными БРА по данным 24-часового мони-торирования АД при приеме разных доз: 25 и 50% от рекомендуемой максимальной дозы, а также на максимальной дозе [29]. БРА и их дозы, включенные в данный метаанализ, представлены в табл. 4.
Метаанализ подтвердил дозозависимое снижение уровней АД на фоне всех БРА. Так, на дозе 25% от максимальной снижение уровней САД и диастолическо-го АД (ДАД) составило 10,3 и 6,7 мм рт. ст., на дозе 50% от максимальной - 11,7 и 7,6 мм рт. ст. соответственно, а на максимальной дозе - 13,0 и 8,3 мм рт. ст. соответственно. Показано, что удвоение дозы БРА уве-
личивало их антигипертензивный эффект в среднем до 2 мм рт. ст. для САД и ДАД.
Несмотря на наличие для лечения и контроля АГ более современных БРА с усовершенствованными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками, врачи чаще всего назначают пациентам именно первый из сартанов - лозартан. В исследовании ПИФАГОР IV (2013 г.) доля пациентов, принимавших лозартан, от всех назначаемых БРА была наибольшей и составила 37,3% [20].
Ряд метаанализов указывают на превосходство других БРА в снижении АД перед лозартаном [30, 31]. В упомянутом метаанализе И.Макат и соавт. (2014 г.) гипотензивную эффективность оригинального ло-зартана (50 и 100 мг) сравнивали с другими АГП в дозе 50% от максимальной и максимальной дозе (см. табл. 4) [29]. По данным суточного мониторирования АД оригинальный лозартан достоверно меньше снижал уровни АД, чем другие БРА. На фоне приема ло-зартана в дозе 50 мг достигнуто меньшее снижение САД (на 2,5 мм рт. ст., р<0,0001) и ДАД (на 1,8 мм рт. ст., р=0,0003) против других БРА, принимаемых в дозе 50% от максимальной. На фоне приема лозартана в дозе 100 мг САД снижалось меньше на 3,9 мм рт. ст. (р=0,0002) и ДАД - на 2,2 мм рт. ст. (р=0,002), чем на других БРА, принимаемых в максимальной дозе.
Таким образом, оригинальный лозартан, имея, как и другие БРА, дозозависимый эффект в снижении уровня АД, при сравнении «head-to-head» с другими БРА на всех оцениваемых дозах (50 и 100 мг) достоверно проявлял меньшую антигипертензивную активность [29]. Повышение дозы лозартана от 50 до 100 мг приводило к меньшему снижению уровня АД, чем удвоение дозы (переход от средней к максимальной дозе) других БРА. L.Mazzolai и соавт. показали, что у нормотензивных лиц лозартан через 4 ч после приема способен блокировать АТ II, провоцирующий подъем САД, в меньшей степени (на 43%), чем валсартан (на 51%) и ирбесартан (на 88%) [32].
БРА различаются между собой и по времени наступления стабильного АД-снижающего эффекта: у олме-сартана его можно ожидать через 1-2 нед, ирбесартана - 2 нед, эпросартана - 2-3 нед, кандесартана -2-4 нед, телмисартана и валсартана - 4 нед, а лозар-тана - 3-6 нед [28].
Данные метаанализа, в который вошли эпидемиологические и клинические исследования, доказали, что снижение уровня САД даже на 2 мм рт. ст. связано с заметным уменьшением сердечно-сосудистого риска - смертности от ИБС на 7% и смертности от инсульта на 10% [33]. Это подтверждает важность борьбы за каждый мм рт. ст. с целью предотвращения ССО. Вот почему при назначении АГП, в том числе и БРА, предпочтение следует отдавать лекарственным средствам с большим антигипертензивным потенциалом.
Фармакологические особенности азилсартана медоксомила
Азилсартана медоксомил (Эдарби®, компания «Та-кеда») - восьмой БРА, появившийся в арсенале врачей для лечения и контроля АГ у взрослых в 2012 г. Рекомендованная начальная дозировка препарата составляет 40 мг/сут, максимальная дозировка -80 мг/сут. При появлении на фармацевтическом рынке нового лекарственного средства всегда актуален вопрос: какова специфика влияния данного препарата и какие характеристики препарата свидетельствуют о предпочтительности его применения в клинической практике?
Азилсартана медоксомил структурно подобен кан-десартану, за исключением наличия в его молекуле оксадиазольного кольца вместо тетразольного кольца (в дополнение к карбоксильной группе). Именно структурной особенностью азилсартана медоксоми-ла объясняют его улучшенную фармакокинетику по сравнению с другими БРА, т.е. более прочное связывание с АТ1-рецепторами и более медленную диссоциацию из связи с ними [34]. Как известно, при назначении пациенту БРА уровень АТ II в ответ на лечение может компенсаторно увеличиваться, в результате повышенные концентрации АТ II начинают конкурировать с БРА за места связывания с АТ1-рецептора-ми. Структурные и фармакологические особенности азилсартана медоксомила не позволяют избытку АТП вытеснять его из связи с АТ1-рецепторами.
В эксперименте установлено, что потенциал инги-бирования специфического соединения АТП с АТ1-рецепторами человека при концентрации ГС50 [концентрация, которая ингибирует соединение 50% радиоактивно меченного 125I(Sar1-IIe8) АТП с мембраной клеток, содержащих АТ1-рецепторы человека] у азилсартана наивысший и составляет 2,6 нМ, что приблизительно в 2 раза выше, чем у олмесартана (6,7 нМ) и телмисартана (5,1 нМ), а также в 5-20 раз выше, чем у ирбесартана (15,8 нМ) и валсартана (44,9 нМ) [34].
Медленная диссоциация азилсартана медоксомила из связи с рецепторами способствует его накоплению в среде и повторному связыванию с АТ1-рецеп-торами. Азилсартана медоксомил блокирует активность РААС даже после полного «вымывания» действующего вещества из организма (ГС50 7,4 нМ) vs олмесартан (ГС50 242,5 нМ), телмисартан (ГС50 191,6 нМ), валсартан (ГС50>10 000 нМ) и ирбесартан (ГС50>10 000); как видно, их действие после «вымывания» действующего вещества из организма значительно ослабляется - в 30-1000 раз [34].
Данные экспериментальных исследований указывают на присутствие у азилсартана медоксомила (как у кандесартана и олмесартана) свойств обратного агониста АТ1-рецепторов [35]. Обратный агонизм конституциональной активности АТ1-рецепторов есть одно из важных фармакологических свойств БРА, поскольку это определяет их органопротектив-ную способность [35]. Азилсартана медоксомил отличает высокая липофильность. Основным ферментом, обеспечивающим метаболизм азилсартана, служит изофермент CYP2C9.
Таким образом, азилсартана медоксомил обеспечивает необратимую (непреодолимую) блокаду АТ1-рецепторов и полный антагонизм эндогенного АТ II даже через 24 ч после приема, т.е. в период снижения концентрации препарата в крови. Фармакологические особенности азилсартана медоксомила объясняют его более выраженный по силе и продол-
Рис. 4. Динамика снижения уровня АД, по данным клинического измерения, через 6 нед на фоне разных доз азилсартана медоксомила в сравнении с плацебо и олмесартаном 40 мг [37].
150,7 16G5 у.':.. 160,4 159,2 Э1 3 934 32! Э1 4
ЦН ИИ
£ ^Я 5 -Т/Г ■Ш -7.1*
i _U11 г
о -1S ■ .14,3- .,4,5- | .„g. f -15' [ l Плацебо
-17,6"- 20 i I Азилсартан 20 мг
□ Азилсартан 40 мг
■ Азилсартан 80 мг
■ Олмесартан 40 мг
'р<0,05 - достоверные различия в сравнении с плацебо;
"/'<0 05 - достоверные различил в сравнении с олмесартаном 40 мг.
жительности антигипертензивный эффект при сравнении с другими БРА (подтверждено результатами клинических исследований).
Антигипертензивная активность азилсартана медоксомила
Эффективные терапевтические дозы азилсартана медоксомила при лечении АГ составляют от 40 до 80 мг 1 раз в сутки [36]. В клинических исследованиях подтверждается дозозависимость азилсартана ме-доксомила в снижении уровня АД при исходно любом его повышении. Прием Эдарби® не вызывает развитие ортостатической гипотонии и гипотонии первой дозы. При прекращении приема препарата не наблюдается феномена отмены.
Антигипертензивная активность азилсартана ме-доксомила исследовалась в разных рандомизированных клинических исследованиях в сравнении с другими БРА. G.Bakris и соавт. оценивали дозозависимый эффект азилсартана медоксомила (в дозах 20, 40 и 80 мг) в сравнении с плацебо и олмесартаном в дозе 40 мг у 1275 больных с эссенциальной АГ [37]. Через 6 нед азилсартана медоксомил в дозе 80 мг достоверно (р<0,05) эффективнее снижал уровни САД и ДАД (по данным клинического измерения АД) по сравнению с олмесартаном в дозе 40 мг (рис. 4). Причем прием азилсартана медоксомила приводил к дополнительному снижению уровня САД (на 2,7 мм рт. ст., р=0,043) и ДАД (на 1,5 мм рт. ст., р=0,044).
Данные суточного мониторирования АД подтвердили дозозависимый антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила, указывали на преимущество этого препарата в дозе 80 мг перед 40 мг олме-сартана в снижении уровня АД (разница в снижении 24-часового САД составила 2,1 мм рт. ст., р=0,038 в пользу первого) и продемонстрировали эквивалентность гипотензивного влияния азилсартана медок-сомила и олмесартана в дозах 40 мг (табл. 5).
В исследовании D.Sica и соавт. у 984 пациентов с АГ сравнивали антигипертензивную эффективность и безопасность азилсартана медоксомила и валсартана в максимально разрешенных дозах [38]. В 1-й группе пациентов азилсартан титровали с дозы 20 до 40 мг/сут (п=327) и во 2-й группе - до 80 мг/сут (п=329), а в 3-й группе пациентов валсартан титровали с дозы 80 до 320 мг/сут (п=328).
Через 24 нед снижение уровня 24-часового САД было достоверно более выраженным при лечении азилсартана медоксомилом в дозе 40 мг (-14,9 мм рт. ст., р<0,001) и 80 мг (-15,3 мм рт. ст., р<0,001), чем при приеме 329 мг валсартана (-11,3 мм рт. ст., р<0,001).
Таблица 5. Преимущества азилсартана медоксомила в контроле 24-часового уровня САД по сравнению с другими АГП в разных клинических исследованиях
АГП Величина дополнительного снижения уровня САД на азилсартана медоксомиле по сравнению с другими БРА, мм рт. ст.
Дозa 40 мг Дозa 80 мг
Олмеcapтaн 40 мг [37] Нет paзличий -2,1 (р=0,038)
Олмеcapтaн 40 мг [39] Нет paзличий -2,5 (р=0,009)
Baлcapтaн 320 мг [38] -2,16 (р<0,001) -2,69 (р<0,001)
Baлcapтaн 320 мг [39] -3,2 (р<0,001) -4,3 (р<0,001)
стижением «плато» к 4-й неделе и последующим сохранением полученного гипотензивного эффекта (рис. 5).
Результаты 6-недельного рандомизированного клинического исследования (W.White и соавт.), оценивающего сравнительные антигипертензивные эффекты азилсартана медоксомила в дозах 40 и 80 мг, валсартана в дозе 320 мг и олмесартана в дозе 40 мг (n=1291), оказались сопоставимы с данными G.Bakris и соавт. и D.Sica и соавт. [37-39].
Через 6 нед снижение уровня клинического САД было более выраженным на фоне приема 40 мг азил-сартана медоксомила против 40 мг олмесартана (на 3,2 мм рт. ст.,р=0,018) и 320 мг валсартана (на 5,1 мм рт. ст., р<0,001), так же как и на 80 мг азилсартана медоксомила (на 3,5 мм рт. ст., р=0,008, и 5,4 мм рт. ст., р<0,001, соответственно) [39]. Такая же динамика наблюдалась и в отношении снижения уровня клинического ДАД. Результаты динамики 24-часового САД свидетельствуют о достоверном преимуществе 80 мг азилсартана медоксомила перед 40 мг олмесартана и 320 мг валсартана, а 40 мг азилсартана медоксомила -перед 320 мг валсартана (при равном эффекте с 40 мг олмесартана); см. табл. 5. Разница в уровне 24-часового ДАД была в пользу азилсартана и составляла: -1,6 мм рт. ст. (р=0,02) между 40 мг азилсартана и 320 мг валсартана; -2,4 мм рт. ст. (р<0,001) между 80 мг азилсартана и 320 мг валсартана; -1,7 мм рт. ст. (р=0,011) между 80 мг азилсартана и 40 мг олмесартана.
Таким образом, азилсартана медоксомил при сравнении с такими сильными по своей антигипер-тензивной активности БРА, как олмесартан и валсар-тан, показал явные клинические преимущества в контроле офисного и 24-часового АД, позволившие пациентам с АГ чаще достигать цели снижения уровня АД.
Аналогичные выводы можно сделать из результатов 24-недельного сравнения азилсартана медоксомила (40 и 80 мг) с ИАПФ рамиприлом (10 мг) у пациентов (n=884) с АГ 1-2-й степени [41]. Рамиприл в дозе 10 мг достоверно уступал в снижении уровня клинического САД азилсартана медоксомилу в дозе 40 мг (на 8,4 мм рт. ст., p<0,001) и 80 мг (на 9,0 мм рт. ст., p<0,001), как и клинического ДАД (на 5,3 мм рт. ст., p<0,001, и 5,7 мм рт. ст., p<0,001, соответственно); рис. 6.
Более высокая гипотензивная эффективность азилсартана медоксомила, в том числе и по данным суточного мониторирования АД, отражалась и на более частом одновременном достижении критериев снижения уровней САД и ДАД (менее 140/90 мм рт. ст. и/или 20/10 мм рт. ст. и более): у 54,0% пациентов на 40 мг и у 53,4% пациентов на 80 мг азилсартана по сравнению с 33,8% пациентов на 10 мг рамиприла (p<0,001 для обоих значений). Итак, антигипертен-зивная активность обоих доз азилсартана медоксо-мила превосходит таковую рамиприла.
Этот факт был подтвержден результатами проспективного многоцентрового регистра Германии - EARLY (The Treatment with Azilsartan Compared to ACE-In-
Рис. 5. Динамика уровня САД, по данным клинического изменения, в течение 24 нед лечения азилсартана медоксомилом и валсартаном [38].
Baлcapтaн 320 мг
Нед
20 24
•р<0 Zb - достоверность различий относительно 320 мг валсартана.
Рис. 6. Динамика уровней клинического САД и ДАД в течение 24 нед лечения азилсартана медоксомилом в дозах 40 и 80 мг и рамиприлом в дозе 10 мг [41].
Азилсартана медоксомил 40 мг Азилсартана медоксомил 80 мг Рамиприл 10 мг
Нед
Нед
Различия между препаратами в снижении 24-часового САД представлены в табл. 5. Аналогичными были и изменения уровней 24-часового ДАД и офисного АД.
Число пациентов, достигших целевого уровня снижения САД (менее 140 мм рт. ст. и/или 20 мм рт. ст. и более от исходного), через 24 нед было достоверно меньше на валсартане 320 мг (47%) по сравнению с азилсартана медоксомилом в дозе 40 мг (56%, p=0,016) или в дозе 80 мг (59%, p=0,002). Пациентов, ответивших на терапию снижением уровня ДАД (до менее чем 90 мм рт. ст. и/или 10 мм рт. ст. и более от исходного) также было больше в группах азилсарта-на медоксомила 40 мг (72%) и 80 мг (74%) против группы валсартана 320 мг (66%; p=0,041 и p=0,015 соответственно). При оценке общего числа пациентов с ответом на лечение (по критериям и САД, и ДАД) наблюдалась такая же тенденция: в группах азилсара-тана медоксомила на дозе 40 мг - это 50% пациентов и на дозе 80 мг - 55% пациентов, а в группе валсарта-на 320 мг - 41% пациентов.
Важно отметить, что достоверное снижение среднего уровня офисного САД при лечении азилсартана медоксомилом в дозах 40 и 80 мг в отличие от валсартана в дозе 320 мг было зафиксировано ко 2-й неделе с до-
Таблица 6. Преимущества азилсартана медоксомила в контроле клинического САД по сравнению с другими АГП, по данным разных исследований
АГП Величина дополнительного снижения уровня САД на азилсартана медоксомиле по сравнению с другими блокаторами РААС, мм рт. ст.
Доза 40 мг Доза S0 мг
Олмесартан 40 мг [37] Нет данных -2,7 (р=0,043)
Олмесартан 40 мг [39] -3,2 (р=0,018) -3,5 (р=0,008)
Валсартан 320 мг [39] -5,1 (р<0,001) -5,4 (р<0,001)
Рамиприл 10 мг [41] -8,4 (р<0,001) -9,0 (р<0,001)
hibitors in Anti-Hypertensive Therapy) [42, 43]. В регистр вносили данные о пациентах с впервые диагностированной АГ, а также о пациентах с уровнями АД выше целевого на фоне монотерапии любым АГП, кроме ИАПФ и БРА. Из 3234 пациентов (срок наблюдения 6 мес, средний возраст 60 лет, женщин 46,9%) 2845 (73%) больных получали азилсартана медоксомил и 1052 пациента - ИАПФ (любые, но большинство, 85,4%, - рамиприл). Снижение уровня САД в группе азилсартана медоксомила составило 24,6±19,1 мм рт. ст. и в группе ИАПФ - 21,3±18,6 мм рт. ст. (р=0,0773 с поправкой на исходное АД), а у пациентов с впервые диагностированной АГ, соответственно, 27,3 мм рт. ст. и 23,4 мм рт. ст. (р=0,0548 с поправкой на исходное АД).
Таким образом, результаты выполненных к настоящему моменту рандомизированных клинических исследований продемонстрировали высокую антиги-пертензивную эффективность азилсартана медоксомила в сравнении с другими БРА и ИАПФ (табл. 6). Важно еще раз подчеркнуть, что даже при снижении САД на 2 мм рт. ст. уже можно ожидать проявления клинического эффекта в виде уменьшения ССО [33].
Антигипертензивная эффективность азилсартана медоксомила в разных группах пациентов
В исследовании H.Rakugi и соавт. отдельно анализировалось влияние азилсартана на суточный ритм АД у пациентов-дипперов (снижение САД ночью составило 10% и более от исходного) и нон-дипперов (снижение САД ночью составило менее 10% от исходного) [40]. В анализ были включены данные 273 пациентов, получавших азилсартан в дозе 20-40 мг. Установлено, что в группе нон-дипперов происходило более выраженное снижение АД в ночные часы (по сравнению с дипперами) на фоне лечения азил-сартаном (рис. 7) .
Эффективное снижение уровня АД в ночное время на терапии азилсартана медоксомилом - важная клиническая особенность препарата. Известно, что недостаточное снижение уровня АД в ночное время влияет на морфофункциональные изменения сосудистой стенки и рассматривается как независимый фактор развития ССО.
G.Bakris и соавт. в своем исследовании изучили гипотензивную эффективность азилсартана медоксо-мила в дозах 20, 40 и 80 мг и олмесартана в дозе 40 мг. В исследовании проводился субанализ эффективности азилсартана медоксомила у пациентов с ожирением [37]. Среднее 24-часовое САД снижалось на терапии азилсартана медоксомилом в дозе 20 мг на 9,0 мм рт. ст., 40 мг - на 11,9 мм рт. ст. и 80 мг - на 13,6 мм рт. ст. против 10,9 мм рт. ст. на 40 мг олмесартана. Разница в снижении 24-часового САД между 80 мг азилсартана медоксомила и 40 мг олмесартана составляла 2,7 мм рт. ст. в пользу первого, что подчер-
Рис. 7. Влияние терапии азилсартаном на суточный профиль АД у нон-дипперов
180
160
140 -
120
-А-
Азилсартана медоксомил 20-40 мг
Неделя 0 Недоля14
(Dent. 1)
(Лень 2)
Рис. 8. Сравнение изменений уровня клинического САД в разных группах пациентов, получавших азилсартан в дозах 40 и 80 мг и рамиприл в дозе 10 мг [41].
Нвэжца втечзн™ (35% ДОНРНТЧЛЬНЫЙ KHTïUWftr), 4M РТ. ст.
П ОТ ИСХОДНОГО, мм рт, СТ.
Азиповртан40мг АЭиЛМрТЭН 90 МГ Рамиприл 10 hit
лет Î6S лет Мужчины Женщины
имт=;30 «г/Ш.
имт>зо»ум!
САД< медианы СДД^медияеы СКФ Э0<50 СКФ 60<90 СКФ5°90
-22,2 ( 1.12Г -17,1(1.73}" -13.3(1.27)' -23,4 (1;ЗЭ)' -20.3(1,231' -21,0 (1.401' -18,1 (1,211' -23,0(1,401' -22,1 (3:061* -20,9(1:13)' -19.1(2,12)
-22,3(1.11)*
-18,5(1,31)* -19.5(1.28)' -23,5(1,38)' -22,8(1.27)' -19,0(1,43)' -18,3(1.21)' -23,7(1,46)' -21,4 (2,95)* -21,7(1,13)* ■19.0 (2,21)
-12.Й (1.031 -11,4 ( 1,94) -10,0(1,33) -14.3(1,32) -12,0(1,25) -12,8(1,46) -10,1 (1,20) -14,4(1,47) -11,1 (2,95) -12,2(1,12) -12,912,28)
Лучше Едалгар-ан
JViLLe рниигтип
CKfc- скорят*. KprjítMKmioñ фильтАгпии > УЛ^ИИЛ. 'fMfl,05 OTIIOCkTTÇJVIO рлм^прелп.
кивало хорошую гипотензивную активность азил-сартана медоксомила у пациентов с ожирением (разница между этими дозами препаратов у пациентов без ожирения составляла -1,7 мм рт. ст. также в пользу азилсартана).
Исследование W.White и соавт. [39] при 24-часовом мониторировании АД подтвердило хорошую гипотензивную активность азилсартана медоксомила в дозах 40 и 80 мг у мужчин и женщин, лиц с ожирением и без ожирения, в возрасте моложе 65 лет и 65 лет и старше. При этом преимущества азилсартана медоксомила в снижении АД перед 40 мг олмесартана и 320 мг валсартана сохранялись в каждой из групп. В табл. 7 представлены изменения уровня 24-часового САД в разных возрастных группах пациентов.
Аналогические выводы можно сделать из результатов сравнения азилсартана медоксомила (40 и 80 мг) с ИАПФ рамиприлом (10 мг) [41]. Независимо от воз-
Таблица 7. Изменение уровня 24-часового САД на азилсартана медоксомиле, валсартане и олмесартане в разных возрастных группах пациентов [39]
Группа пациентов Снижение уровня 24-часового САД от исходного на разных БРА, мм рт. ст.
Азилсартана медоксомил 40 мг Азилсартана медоксомил 80 мг Валсартан 320 мг Олмесартан 40 мг
<65 лет -12,7* -13,9* -9,2* -11,4*
>65 лет -14,5* -15,1* -13,0* -12,7*
*р<0,05 от исходного.
Таблица 8. Изменение уровня клинического САД на азилсартана медоксомиле, валсартане и олмесартане у пациентов с предиабетом и СД типа 2 [39, 44]
Группа пациентов Дополнительное снижение клинического уровня САД на азилсартана медоксомиле по сравнению с другими БРА, мм рт. ст.
Азилсартана медоксомил 80 мг vs валсартан 320 мг Азилсартана медоксомил 80 мг vs олмесартан 40 мг
Предиабет -6* -6,6*
СД типа 2 -7,7* -3,7*
*р<0,05, сравнение между препаратами.
Рис.9. Азилсартан vs валсартан: подавление пролиферации клеток сосудистой стенки.
500 000
X £ 1 400 000- 0 ш 1 ¥ зоо ооо s i 1 200 000
• • --$ ♦ i
О
100 000
Контроль 1 мкмоль/л 5 мкмоль/л 10 м кмоль/л 1 0 M кмол ь/л
ф Валсартан ф Азилсартана медоксомил
*р<0,001 относительно контрольной группы; **р<0,001 между аэилсартаном и валсартаном.
раста, пола и индекса массы тела (ИМТ), исходного уровня САД, степени поражения почек эффективность азилсартана медоксомила в обеих дозах была выше 80 мг рамиприла (рис. 8).
Анализ антигипертензивной эффективности азил-сартана медоксомила в сравнении с валсартаном и олмесартаном у пациентов с АГ и разными нарушениями углеводного обмена (предиабетом и СД типа 2) свидетельствует о достаточно эффективном снижении уровня АД [39, 44]. Преимущества терапии азилсартана медоксомилом при сравнении с приемом валсартана и олмесартана у пациентов с предиа-бетом и СД были получены для клинического и среднесуточного уровней САД (табл. 8).
Плейотропная активность азилсартана медоксомила
Завершенные экспериментальные работы продемонстрировали наличие у азилсартана медоксомила ряда дополнительных благоприятных эффектов, часть из которых можно рассматривать как класс-эффекты БРА [45].
Известно, что АГ часто ассоциируется с инсулино-резистентностью, предрасполагающей к развитию метаболического синдрома и СД. В то же время блокада РААС/АТ1-рецептров может предотвращать нарушения углеводного обмена [46]. Некоторые БРА, включая лозартан, ирбесартан, валсартан и телми-сартан, улучшают чувствительность тканей к инсулину у пациентов с АГ [47, 48]. Олмесартан на модели крыс вызывал дозозависимое повышение чувстви-
тельности тканей к инсулину, увеличивал биодоступность инсулинзависимого переносчика глюкозы транспортера ГЛЮТ-4, обеспечивающего активный транспорт глюкозы внутрь мышечной клетки, а также снижал уровень глюкозы крови у пациентов с АГ и СД [49, 50]. Кандесартан также может улучшать маркеры инсулинорезистентности и предупреждать развитие СД, как и валсартан [51-53].
У спонтанно-гипертензивных крыс, в том числе страдающих ожирением, азилсартана медоксомил улучшал чувствительность периферических тканей к инсулину, уменьшал гиперинсулинемию и гликемию [54, 55]. В сравнении с кандесартаном азилсартана ме-доксомил был более эффективным в снижении концентрации глюкозы и свободных жирных кислот у нормотензивных мышей [56]. Можно полагать, что это связано со способность нового БРА (показано на культуре клеток) уменьшать размеры адипоцитов и в целом количество эпидидимальной жировой ткани через повышение экспрессии РРАЯ-у и адипокинов (лептина, адипсина, адипонектина) на поверхности жировых клеток [56, 57]. При этом важно подчеркнуть дозозависимый эффект азилсартана медоксомила в подавлении повышения глюкозы крови, следующего за глюкозотолерантным тестом, улучшении инсули-ночувствительности и стимуляции адипогенеза.
Данные факты дают основание предполагать успешность азилсартана медоксомила в лечении пациентов с АГ на фоне инсулинорезистентности/мета-болического синдрома, что потенциально будет содействовать профилактике атерогенеза и ССО, обусловленных метаболическими нарушениями.
Азилсартана медоксомил на модели трансгенных мышей в дозовой зависимости уменьшал экспрессию ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа в гладкомышечных клетках сосудов [58]. Это сопровождалось стабилизацией атеромы аорты у животных. Имеются сообщения о подавлении азилсар-таном экспрессии ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа в кардиомиоцитах, что проявлялось уменьшением размера экспериментального инфаркта миокарда [59]. Показано, что азилсартана медоксомил способен ингибировать пролиферацию эндотелиоцитов сосудистой стенки (в эксперименте на культуре клеток) даже на низкой дозе и более вы-раженно в сравнении с валсартаном (рис. 9) [60].
Известно, что класс-эффект БРА в отношении нормализации протеинурии связан с уменьшением риска нежелательных явлений со стороны почек. Дан-
ные экспериментальных работ подтверждают наличие у азилсартана медоксомила способности задерживать экскрецию общего белка и альбумина с мочой, возможно, через активацию различных механизмов, включая нормализацию давления в клубоч-ковых канальцах, ингибирование повреждения по-доцитов и подавление пролиферации мезангиаль-ных клеток и т.д. [54].
В 2015 г. были опубликованы экспериментальные данные, оценивающие 10-дневное влияние азилсартана медоксомила (в дозах 1, 5 и 10 мг/кг) на маркеры воспаления на модели сирийских хомяков, у которых воспаление слизистой оболочки ротовой полости было вызвано введением 5-флуороурацила [61]. Так, прием животными азилсартана в дозе 1 мг/кг мог предупреждать экспериментально индуцированное повреждение слизистой оболочки ротовой полости, подавлять процессы воспаления и инфильтрацию клеток по данным гистологического анализа, повышая присутствие гранулированной ткани. Такие позитивные изменения во многом были обусловлены повышением уровня противовоспалительного интенлейкина-10 (р<0,01), снижением уровней миелопероксидаз (p<0,01), малонового диальдегида (p<0,5), фактора некроза опухоли a (p<0,05) и интенлейкина-1р (p<0,05), усилением процессов тканевой репарации за счет стимуляции факторов роста, вызывающих миграцию фибробластов и кератиноцитов, а также вовлекающихся в процессы ангиогенеза и реэпитализации.
Таким образом, высокая антигипертензивная активность, способность контролировать уровни АД в течение суток и доказанный благоприятный профиль безопасности инновационного БРА азилсарта-на медоксомила могут транслироваться в лучшую приверженность пациентов долгосрочной антиги-пертензивной терапии и оптимальный контроль АД. Это будет содействовать положительному влиянию препарата на предупреждение развития сердечнососудистых событий.
Литература
1. Lawes CM, Hoorn SV, Rodgers A Global burden of blood-pressure-related disease, 2001. Lancet2008; 371 (Issue9623): 1513-8.
2. Falaschetti E, Chaudhury M, MindellJ et al. Continued Improvement in Hypertension Management in England: Results From the Health Survey for England2006. Hypertension2009; 53:480-6.
3. Levy D, Larson MG, Vasan RS et al. The progressionfrom hypertension to congestive heart failure.JAMA 1996; 275:1557-62.
4. Воробьева ОД.,ДенисенкоМБ., Елизаров ВВ. и др.Демографиче-ский ежегодник России. Стат. сб. Росстат. M, 2013. http://www.gks.ru/Vorob'eva OD, DenisenkoMB., Elizarov VV. i dr. De-mograficheskii ezhegodnik Rossii. Stat. sb. Rosstat. M., 2013. http://www.gks.ru [in Russian]
5. Бойцов СА, Баланова ЮА, Шальнова СА и др. от имени участников исследования ЭССЕ-РФ. Артериальная гипертония среди лиц 25-64лет:распространенность, осведомленность,лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2014; 14 (4): 4-14./BoitsovSA,Balanova IuA, Shal'nova SA i dr. ot imeni uchastnikov issledovaniia ESSE-RF. Ar-terial'naia gipertoniia sredi lits25-64 let: rasprostranennost', osve-domlennost', lechenie i kontrol'. Po materialam issledovaniia ESSE. Kar-diovask. terapiia i profilaktika. 2014; 14 (4): 4-14. [in Russian]
6. Оганов PL, Тимофеева ТН, Колтунов ИЕ. и др. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003-2010 гг.Кардиоваск. терапия и профилактика. 2011; 10 (1):9-13./OganovR.G., Timofeeva TN,KoltunovIE. i dr. Epidemiologiia arterial'noi gipertonii v Rossii. Rezul'taty federal'nogo monitoringa 2003-2010 gg. Kardiovask. terapiia i profilaktika. 2011; 10 (1): 9-13. [inRussian]
7. Grujic V, Dragnic N, Kvrgic S. Epidemiology of Hypertension in Serbia: Results of a National Survey.J Epidemiol 2012;22 (3): 261-6.
8. DorobantuM, DarabontRO,Badila E et al. Prevalence, Awareness, Treatment, and Control ofHypjertension in Romania: Results of the SEP-HAR Study. Int.J Hypertens 2010; Article ID970694,6pages, doi: 10,4061/2010/970694
9. Meng XJ, Dong GH, Wang D et al. Prevalence, awareness, treatment, control, and riskfactors associated with hypertension in urban adults from 33 communities of China: the CHPSNEstudy.J Hypertens2011; 29 (Issue 7): 1303-10.
10. Joffres M, Falaschetti E, Gillespie C. Hypertension prevalence, awareness, treatment and control in national surveys from England, the USA and Canada, and correlation with stroke and ischaemic heart disease mortality: a cross-sectional study. BMJ Open 2013; 3: e003423. doi:
10.1136/bmjopen-2013-003423
11. Gu Q, Burt VL, Dillon CF, Yoon S. Trends in Antihypertensive Medication Use and Blood Pressure Control Among United States adults With Hypertension: The National Health and Nutrition Examination Survey, 2001 to2010. Circulation2012; 126:2105-14.
12. Campbell N, Young ER, Drouin D, et al. A Frameworkfor Discussion on How to Improve Prevention, Management, and Control ofHypertension in Canada. CanadianJ Cardiology 2014; 28 (Issue 3): 262-9.
13. Mancia G, Ambrosioni E, Rosei EA et al. Bloodpressure control and risk of stroke in untreated and treated hypertensive patients screenedfrom clinical practice: results of the ForLife study.J Hypertens2005; 23: 1575-81.
14. EzzatiM, Oza S, Danaei G, Murray CJ. Trends and cardiovascular mortality effects of state-level blood pressure and uncontrolled hypertension in the United States. Circulation 2008; 117:905-14.
15. Chow СК, Teo KK, Rangarajan S et al.Prevalence,Awareness, Treatment, and Control ofHypertension in Rural and Urban Communities in High-, Middle-, and Low- Income Countries.JAMA 2013; 310 (9): 959-68.
16. Tocci G, Rosei EA, Ambrosioni E et al. Bloodpressure control in Italy: analysis of clinical datafrom 2005-2011 surveys on hypertension.J Hypertens2012; 30 (6): 1065-74.
17- Schafer HH, Sudano I, Theus GR et al. Target blood pressure attainment with antihypertensive therappy in Swiss primary care. Blood Pressure 2012; 21 (4): 211-9.
18. ChobanianAV, Bakris GL, Black HR et al. Seventh report of theJoint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42:1206-52.
19. James PA, Oparil S, CarterBL et al. 2014. Evidence-Based Guidelines for the Management of High Blood Pressure in Adulds. Reportfrom the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8).JAMA. doi: 10.1001/jama.2013.284427- Published online Dec 18,2013.
20. Леонова МВ., Белоусов Д.Ю, Штейнберг ЛЛ. и др. Первые результаты фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР III. Качественная клин. практика. 2010; 1:54-60./ LeonovaM.V.,BelousovDIu., ShteinbergLL. i dr. Per-vye rezul'taty farmakoepidemiologicheskogo issledovaniia arterial'noi gipertonii PIFAGORIII. Kachestvennaia klin. praktika. 2010; 1:54-60. [in Russian]
21. Weber MA, Schiffrin EL, White WB et al. Clinical practice guidelinesfor the management of hypertension in the community a statement by the American Society ofHypertension and the International Society of Hypertension. J Hypertens 2014; 32:3-15.
22. Mancia G,FagardR,NarkiewiczKet al. 2013 ESH/ESCguidelinesfor the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society ofHypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; 34:2159-21923. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Клинические рекомендации. 2013. / Diagnostika i lechenie arterial'noi gipertonii. Klinicheskie rekomendatsii. 2013. [in Russian]
24. Carey RM, WangZQ, Sigary HM. Role of the angiotensin type 2 receptor in the regulation of blood pressure and renalfunction. Hypertension 2000;35:155-63.
25. Israilli ZH. Clinical pharmacokinetics of angiotensin II (AT1) receptor blockers in hypertensionJ Hum Hypertension2000; 14 (Suppl. 1): S73-S86.
26. Леонова МВ. Клиническая фармакология антагонистов рецепторов ангиотензинаII. Фарматека. 2003; 12:42-7./Leonova MV. Klinicheskaia farmakologiia antagonistov retseptorov angiotenzi-na II Farmateka. 2 003; 12:42-7. [in Russian]
2 7. Mire DE, Silfani TN, Pugsley MK A Review of the structural and functio-
nalfeatures of olmesartan medoxomil, an angiotensin receptor blocker. J Cardiovasc Pharmacol 2005;46:585-93.
28. Cernes R, Mashavi M, Zimlichman R. Differential clinical profile of can-desartan compared to other angiotensin receptor blockers. Vasc Health Risk Manag 2011; 7: 749-59.
29. Makani H, Bangalore S, Supariwala A et al. Antihypertensive efficacy of angiotensin receptor blockers as monotherapy as evaluated by ambulatory blood pressure monitoring: a meta-analysis. Eur Heart J2014; 35:1732-42.
30. Xi GL, Cheng JW, Lu GC.Meta-analysis of randomized controlled trials comparing telmisartan with losartan in the treatment of patients with hypertension. AmJ Hypertens 2008;21:546-52.
31. Smith DH, CramerMJ, NeutelJM et al. Comparison of telmisartan versus losartan: meta-analysis of titration-to-response studies. Blood Press Monit2003; 8:111-7.
32. Mazzolai L, Maillard M, RossatJ et al. Angiotensin II receptor blockade in normotensive subjects: a direct comparison of three AT1 receptor antagonists. Hypertension 1999; 33:850-5.
33. Turnbull F, Neal B, Ninomiya T et al. Effects of different regimens to lower bloodpressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials. BMJ2008; 336:1121-3.
34. Ojima M, Igata H, Tanaka M et al. In vitro antagonistic properties of a new angiotensin type 1 receptor blocker, azilsartan, in receptor binding and function studies.J Pharmacol Exp Ther 2011; 336:801-8.
35. Miura S, Fujino M, Hanzawa H et al. Molecular mechanism underlying inverse agonist of angiotensinII type 1 receptor.JBiol Chem 2006; 281: 19288-95.
36. Zaiken K ChengJW. Azilsartan medoxomil: a new Angiotensin receptor blocker. Clin Ther2011;33 (11): 1577-89.
3 7- Bakris GL, Sica D, Weber M et al. The comparative effects of azilsartan
medoxomil and olmesartan on ambulatory and clinic blood pressure.J Clin Hypertens (Greenwich) 2011; 13 (2): 81-8.
3 8. Sica D, White W, Weber M et al. Comparison of the Novel Angiotensin II Receptor Blocker Azilsartan Medoxomil vs Valsartan by Ambulatory Blood Pressure Monitoring.J Clin Hypjertens (Greenwich) 2011; 13: 467-72.
39. White WB, Weber MA, Sica D et al. Effects of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil versus olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in patients with stages 1 and 2 hypertension. Hypertension 2011;57:413-20.
40. RakugiH,Enya K, Sugiura K, Ikeda Y. Comparison of the efficacy and safety of azilsartan with that of candesartan cilexetil inJapanese patients with grade I-II essential hypertension: a randomized, doubleblind clinical study. Hypertens Res 2012;35:552-8.
41. Bonner G, Bakris G, Sica D et al. Antihypertensive efficacy of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil compared with the an-giotensin-converting enzyme inhibitor ramipril.J Hum Hypertens 2013; 27:479-86.
42. Gitt АК, BaumgartР, MahfoudF et al. for the EARLY Registry Group EARLY Treatment with azilsartan compared to ACE-inhibitors in antihypertensive therapy - rationale and design of the EARLY hypertension registry. BMC Cardiovasc Dis 2013; 13 (46): 2-8.
43. Potthoff S, Gitt A, Braumgart P et al. Blood pressure reduction by monotherapy with azilsartan as compared to ace inhibitors in clinical practice in GERMANY. Results of the EARLY REGISTRY.J Hypertens 2014; 32: e370-1.
44. White WB, Weber MA, Sica D et al. The effects of azilsartan medoxomil compared with olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in diabetic and pre-diabetic patients. Presented at: 22nd Scientific Meeting of the European Society ofHypertension. April 26-29,2012. London, United Kingdom. Poster.
45. Volpe M, Savoia C. New treatment options in the management of hypertension: appraising the potential role of azilsartan medoxomil. Integr BloodPress Control 2012; 5:19-25.
46. Prasad A, Quyyumi AA. Renin-angiotensin system and angiotensin receptor blockers in the metabolic syndrome. Circulation2004; 110:
1507-12.
47. Negro R, Formoso G, Hassan H. The effects of irbesartan and telmisartan on metabolic parameters and blood pressure in obese, insulin resistant, hypertensive patientsJ Endocrinol Invest2006;29:957-61.
48. Nishimura H, Sanaka T, Tanihata Y et al. Losartan elevates the serum high-molecular weight-adiponectin isoform and concurrently improves insulin sensitivity in patients with impaired glucose metabolism. Hypertens Res 2008; 31:1611-18.
49. Higashiura K, Ura N, Takada T et al. The effects of an angiotensin-conver-ting enzyme inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist on insulin resistance infructose-fedrats. AmJ Hypertens2000; 13 (3): 290-7.
50. Koike H, Sada T, Mizuno M. In vitro and in vivo pharmacology of Olmesartan medoxomil, an angiotensin II type ATt receptor antagonist.J Hypertens 2001; 19 (S1):S3-S14.
51. Koh KK, Quon MJ, Chung WJ, Shin EKAnti-inflammatory and metabolic effects of candesartan in hypertensive patients. IntJ Cardiol2006; 108 (1): 96-100.
52. Yusuf S, OstergrenJB, Gerstein HC et al. Effects of candesartan on the development of a new diagnosis of diabetes mellitus in patients with heart failure. Circulation 2 005; 112 (1): 48-53.
53. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet2004; 363:2022-31.
54. Kusumoto K, Igata H, Ojima M et al. Antihypertensive, insulin-sensitising and renoprotective effects of a novel, potent and long-acting angiotensin II type 1 receptor blocker, azilsartan medoxomil, in rat and dog models. EurJ Pharmacol 2011; 669: 84-93.
55. Zhao M, Li Y, Wang J et al. Azilsartan treatment improves insulin sensitivity in obese spontaneously hypertensive Koletsky rats. Diabetes Obes Metab 2011; 13 (12): 1123-9.
56. IwaiM, Chen R, Imura Y, HoriuchiM. TAK0536, new ATt receptor blocker, improves glucose intolerance and adipocyte differentiation. AmJ Hypertens2007;20 (5):579-86.
5 7- Kajiya T, Ho C, WangJ et al. Molecular and cellular effects of azilsartan: a new generation angiotensin II receptor blocker.J Hypertens 2011; 29: 2476-83.
58. French C, Tarikuz Zaman AKM, Sobel BE. The angiotensin receptor blocker, azilsartan medoxomil (TAK-491), suppresses vascular wall expression of plasminogen activator inhibitor type-I protein potentially facilitating the stabilization of atherosclerotic plaques. J Cardiovasc Pharmacol 2011;58:143-8.
59. Ye Y, Keyes KT, Zhang CF et al. Additive effect of TAK-491, a new angiotensin receptor blocker, andpioglitazone, in reducing myocardial infarct size. Cardiovasc Drugs Ther 2010; 24:107-20.
60. Kajiya T, Ho C, WangJ et al. Molecular and cellular effects of azilsartan: a new generation angiotensin II recеptor blocker.J Hypertens 2011; 29: 2476-83.
61. Antunes de Araujo A, Varela H., Xavier de Medeiros CAC. et al. Azilsartan Reduced TNF-a andIL-1ßLevels, IncreasedIL-10 Levels and Upre-gulated VEGF, FGF, KGF, and TGF-a in an Oral Mucositis Model PLoS One. 2015; 10(2): e0116799- Published online 2015, Feb 17- doi: 10.13 71/journalponeß116799 PMCID: PMC4331549
Сведения об авторе
Бубнова Марина Геннадьевна - д-р мед. наук, проф., рук. отд. реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии с лаб. профилактики атеросклероза и тромбоза ФГБУ ГНИЦ ПМ. E-mail: mbubnova@gnicpm.ru
