CC BY
195
О.БЛОРАН, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Л.А.СИНЯКОВА, д.м.н., профессор, И.В.КОСОВА, к.м.н., РМАПО, Москва
Современные подходы к диагностике и лечению
ОСТРОГО НЕОБСТРУКТИВНОГО ПИЕЛОНЕФРИТА У ЖЕНЩИН
В последние годы цистит и необструктивный пиелонефрит занимают одно из центральных мест среди урологических заболеваний. Очевидно абсолютное преобладание женщин среди больных этой категории. Высокая частота рецидивирования связана не только с анатомо-физиологическими особенностями женского организма, но и с некоторыми социальными аспектами, такими как раннее начало половой жизни, большое количество половых партнеров, пренебрежение принципами безопасного секса, а также бесконтрольное применение антибактериальных препаратов. Все это, в свою очередь, приводит к стремительному росту заболеваемости ИППП.
Как в зарубежной, так и в отечественной литературе проблема этиологической роли урогенитальных инфекций в патогенезе неосложненных инфекций мочевых путей (НИМП) все так же актуальна, и на вопрос J.S.Morana (1993): «Больше уреаплазменная инфекция не считается передаваемой половым путем?» нельзя дать однозначного ответа. Диагностика и лечение дизурии у женщин также остается одной из серьезных проблем в женской урологии. Отсутствие разработанных алгоритмов обследования приводит к ухудшению результатов лечения, частым рецидивам. Назначение антибактериальных препаратов без выяснения причин рецидива не всегда является этиотропным и приводит к возникновению антибиотико-резис-тентных штаммов, дизбиозу, возникновению других побочных эффектов, не приводя к регрессии симптомов. Дальнейшие исследования, направленные на изучение этиологической роли уроге-нитальных инфекций в патогенезе НИМП, некоторых вопросов дифференциальной диагностики, позволят улучшить результаты лечения этих пациенток.
Необструктивные пиелонефриты, циститы, уретриты относятся к неосложненным инфекциям мочевых путей (НИМП), которые протекают при отсутствии каких-либо нарушений оттока мочи из почек или мочевого пузыря, без структурных изменений в почках или мочевых путях и без серьезных сопутствующих заболеваний.
Острый пиелонефрит (ОП) является самым частым заболеванием почек во всех возрастных группах и составляет 14% от всех заболеваний почек. Частота возникновения ОП в России составля-
ет до 1,3 млн. случаев ежегодно. В целом среди больных пиелонефритом преобладают женщины. Частота возникновения пиелонефрита в США ниже и составляет 250 000 случаев ежегодно [1]. Согласно сборной статистике (более 100 авторов) в среднем 1% людей на земле каждый год заболевает пиелонефритом [2]. В 17,6% случаев [3] ОП является первичным.
В возрасте от 2 до 15 лет девочки болеют ОП чаще, чем мальчики. Почти такое же соотношение наблюдается между мужчинами и женщинами в среднем возрасте, а в пожилом возрасте заболеваемость выше у мужчин. В постменопау-зальном периоде частота развития НИМП составляет 20% [4].
Более 95% НИМП вызываются одним микроорганизмом. Наиболее частыми возбудителями являются грамотрицательные энтеробактерии, главным образом Escherichia coli — до 70—95%. Вторым по частоте возбудителем является Staphylococcus saprophyticus (5—20% случаев НИМП), который несколько чаще выделяют у молодых женщин. Значительно реже НИМП вызывают Klebsiella spp. и Proteus mirabilis. В 1—2% случаев возбудителями являются грамположительные микроорганизмы: стрептококки группы B и D [1, 5]. Возбудителями циститов могут быть также мико-бактерии туберкулеза и, редко, бледная трепонема.
Однако в 0,4—30% случаев в моче больных не выявляется какая-либо патогенная микрофлора
■ Острый пиелонефрит является самым частым заболеванием почек во всех возрастных группах, его частота возникновения в России составляет до 1,3 млн. случаев ежегодно.
Таблица. Алгоритм диагностики неосложненных инфекций мочевых путей [13]
Алгоритм диагностики рецидивирующих циститов Алгоритм диагностики необструктивного пиелонефрита
ТЩАТЕЛЬНО СОБРАННЫЙ АНАМНЕЗ! С выявлением таких факторов риска, как раннее начало половой жизни, частая смена половых партнеров, наличие инвазивных манипуляций, сопутствующие хронические гинекологические заболевания, дизбиозы влагалища
Влагалищный осмотр
Общий анализ мочи Общий анализ мочи, общий анализ крови, биохимический анализ крови
Посев мочи
Обследование на наличие ИППП
Ультразвуковое исследование почек, мочевого пузыря с определением остаточной мочи Ультразвуковое исследование мочевого пузыря и почек с использованием ЦДК, энергетического допплера
Цистоскопия с биопсией Рентгенологические исследования
Осмотр гинекологом
(Durier, 1995). Роль урогенитальных инфекций (C. trachomatis, U. urealiticum, N.gonorrhoeae, M. hominis, T. vaginalis) в этиологии уретритов, циститов у женщин несомненна [6—8].
Учитывая все возрастающий удельный вес первичных НИМП в структуре воспалительных урологических заболеваний, а также хронических процессов с частыми рецидивами, протекающих на фоне бессимптомного течения урогенитальных инфекций, этиологическая роль последних в патогенезе данной патологии требует дальнейшего изучения и изменения тактики лечения этой категории больных.
Е.Н.Падейская указывает на общность этиологии и патогенеза НИМП, инфекций, передающихся половым путем (ИППП), инфекций половых органов, воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), т.е. источником инфицирования при НИМП являются, в первую очередь, микроорганизмы из периуретраль-ной области. Хронический пиелонефрит в сочетании с хроническими воспалительными заболеваниями гениталий в подавляющем большинстве случаев (92,5%) обусловлен одинаковыми инфекционными возбудителями, протекает на фоне вторичного иммунодефицита, дисбаланса иммуноглобулинов больших классов [9]. Этиологическая связь гинекологических заболеваний и хронического цистита может быть обусловлена общностью эмбриогенеза уретры, мочевого пузыря, преддверия влагалища. Описа-
■ Однако в 1/3 случаев в моче больных не выявляется какая-либо патогенная микрофлора.
ны случаи хламидийного сальпингоофорита с со-четанным поражением ткани почек. После двукратной биопсии почек морфологические изменения характеризовались гломерулопатией, ин-терстициальной воспалительной, в т.ч. и плазмо-цитарной, инфильтрацией тканей. Таким образом, имело место поражение почек иммунными комплексами, образовавшимися на фоне хлами-дийной инфекции [10]. Другие авторы также указывают на поражение межуточной ткани почек на фоне хламидийной инфекции — описаны 3 случая [11]. Kaya S. и соавт. считают доказанной роль U. urealyticum в этиологии камнеобразования: наряду с коагулазонегативным стафилококком, кишечной палочкой, коринебактериями, энтеро-бактериями. Из конкрементов была получена и U. urealyticum [12].
Чтобы доказать возможную роль атипичных возбудителей (U. urealyticum, Ch. trachomatis) в этиологии рецидивирующих инфекций верхних мочевых путей, в нашей работе был проведен эксперимент на 13 кроликах породы австралийский гигант-тупонос. Создана экспериментальная модель пиелонефрита путем перевязки правого мочеточника с последующим введением культур U. urealyticum, Ch. trachomatis, E.coli изолированно и в сочетании. Оценка результатов проводилась на 3 и 7 сутки.
Резюмируя экспериментальную часть исследований, можно сказать, что инфицирование верхних мочевых путей экспериментальных животных U. urealyticum или Ch. trachomatis приводят к развитию первичного хронического процесса при их изолирован-
ном введении, а при сочетании с неспецифическими возбудителями — к более быстрому и выраженному развитию гнойного воспаления в почке [13].
По нашим данным, наличие возбудителей уро-генитальных инфекций методом ПЦР было выявлено в 83% случаев в группе больных с пиелонефритом. У 67,5% пациенток имела место микст-инфекция, представленная, в большинстве случаев, сочетанием U. urealyticum, биовар Parvo, M. hominis, G. vaginalis.
Ch. trachomatis была выявлена в сочетании с U. urealyticum, M. hominis, G. vaginalis в 7,14%, в сочетании с Ureaplasma T 960 только в 1,43%. В первой группе биовар Parvo был выявлен в 87% случаев [13].
Концепция восходящего инфицирования мочевого пузыря у женщин по сравнению с гематогенным, лимфогенным и ури-ногенным (нисходящим) путями подтверждается многочисленными зарубежными и отечественными исследователями [14—16].
Тем не менее адгезия бактерий к уроэпители-альным клеткам является одним из важных патогенных факторов в развитии инфекции мочевых путей. Она реализуется в двух вариантах: а) сосуществование с клеткой хозяина объединенным гликокаликсом (персистенция); б) повреждение гликокаликса и контакт с клеточной мембраной. Адгезированные микроорганизмы обычно не выявляются, т.к. не создают колоний на питательных средах, в связи с чем происходит недооценка в диагностике рецидивов инфекции.
Уропатогенные штаммы кишечной палочки содержат белковые структуры (адгезины, пилины), ответственные за адгезивную способность бактерий. Посредством фимбрий микроорганизмы связываются друг с другом и передают генетический материал — плазмиды, с которыми транспортируются все факторы вирулентности. Уропатогенные штаммы кишечной палочки различаются адгези-нами (фимбриальные и нефимбриальные). Различные типы адгезинов 1, Р, S, AFA имеют определенную тропность к различным видам эпителия. Штаммы кишечной палочки, носители адгезина Р, прочно срастаются с переходным и плоским эпителием уретры и проявляют тропность к паренхиме почки. Один штамм уропатогенной E.coli может синтезировать генетически разные адгезины.
Многообразие защитных свойств бактерий обусловливает возможность персистенции микроорганизмов в мочеполовой системе человека. У
■ Более 95% НИМП вызывают
ся одним микроогранизмом, наиболее частыми возбудителями являются грамотрица-тельные бактерии, главным образом Escherichia coli.
макроорганизма существуют генетические факторы, обусловливающие рецидивирование инфекции мочевых путей, а также специфические рецепторы на слизистых оболочках для различных микроорганизмов [15—18].
В патогенезе рецидивирующей мочевой инфекции также имеет значение рефлюкс мочи, как пузырно-мочеточниковый, так и эпизодический пиело-вазальный, обусловленный действием бактериальных эндотоксинов, которые, воздействуя на клетки гладкой мускулатуры мочевых путей, могут вызвать их спазм и ре-флюкс мочи [19]. У женщин с «вагинализацией уретры» во время полового акта возможно нарушение эпителиального слоя уретры, что создает условия для колонизации ее микрофлорой кишечника и влагалища [20].
На основании проведенного исследования был разработан алгоритм диагностики НИМП:
1) подтверждение инфекционно-воспалительного процесса в почках, мочевом пузыре (клинически);
2) топическая диагностика инфекционно-воспа-лительного процесса (уровень поражения — мочевой пузырь или почки);
3) определение фазы, степени распространенности, форм пиелонефрита, особых форм воспаления мочевого пузыря, исключение сочетания цистита с другими заболеваниями мочевого пузыря;
4) определение факторов этиологии и патогенеза цистита, пиелонефрита.
Пиелонефрит — неспецифическое инфекцион-но-воспалительное заболевание почек, при котором в процесс вовлекаются почечная лоханка, чашечки, паренхима почки с поражением, в первую очередь и в основном, межуточной ее ткани [21]. Лечение острого ^ ¿С
неосложненного пиелонефрита должно быть комплексным, включающим следующие обязательные аспекты: поддержание адекватного питьевого режима, антибактериальная терапия (эмпирическая или этиотроп-ная), противовоспалительная терапия, лечение нарушений коагуляции, симптоматическая терапия, профилактика рецидивов и обострений [22, 23]. Л е-
■ В постменопау-зальном периоде частота развития НИМП составляет 20%.
чение острого пиелонефрита преследует цель сохранения почки, профилактики уросепсиса и возникновения рецидивов заболевания. Результаты лечения острого необст-руктивного пиелонефрита зависят от правильного выбора антибактериальной терапии.
Основная роль в лечении пиелонефрита принадлежит применению антибактериальных препаратов. При пиелонефрите в первую очередь поражается межуточная ткань, следовательно, необходимо создать высокую концентрацию антибиотика в ткани почки [22, 24]. В начале лечения антибактериальная терапия всегда бывает эмпирической, необходимо правильно подобрать антибиотик или рациональную комбинацию препаратов, дозу и способ введения.
Для адекватной антибактериальной терапии важно выбрать антибиотик, с одной стороны, действующий на «проблемные» микроорганизмы, с другой — накапливающийся в почках в необходимой концентрации. Поэтому ошибкой является назначение при остром пиелонефрите таких препаратов, как нитрофурантоин, нефто-рированные хинолоны, тет-рациклины и макролиды, концентрация которых в крови и тканях почки ниже значений МПК основных возбудителей заболевания. Высокоэффективной и экономически выгодной является ступенчатая антибактериальная терапия. В качестве эмпирической терапии Guidelines EAU, 2007, рекомендуют использование фторхинолонов (левофлоксаци-на, ципрофлоксацина) с преимущественно ренальным путем выведения и цефалоспоринов II—III поколения (цефуроксим, цефотаксим, цефт-риаксон, цефоперазон, цефоперазон/сульбактам). К альтернативным препаратам относятся амино-пенициллин/ингибиторы бета-лактамаз в сочетании с аминогликозидами. Парентеральное введение антибиотиков следует продолжать до исчезновения лихорадки, затем осуществлять переход на пероральные формы. Общая продолжительность терапии должна составлять не менее 14 дней и определяться клинико-лабораторной картиной [25].
Vj.
Фторхинолоны — это препараты широкого спектра действия, активны в отношении основных возбудителей пиелонефрита и цистита (E.coli, Klebsiella, Proteus spp., Enterobacter и т.д), а также против ряда внутриклеточных микроорганизмов (Ch. trachomatis, M. hominis, U. ure-aliticum), в т.ч. и G. vaginalis. Препараты этой группы выводятся с мочой в неизменном виде (80%), а также накапливаются в ткани почек.
В России в рамках многоцентрового контролируемого исследования проведена клиническая оценка моксифлоксацина (400 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней) в сравнении с офлоксацином (200 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней) при остром пиелонефрите, при этом получены сопоставимые результаты излечения: 95 и 94% соответственно [26].
В связи с широкой распространенностью мик-стинфицирования урогенитального тракта хла-мидиями и уреаплазмами возникла необходимость проводить антибактериальную терапию, в равной степени эффективную в отношении и хламидий, и уреаплазм. Это препараты группы макролидов (рокситромицин, кларитромицин, азитромицин и т.д), которые, по мнению ряда исследователей, должны использоваться в качестве первой линии терапии уреаплазменной инфекции [26]. Пациенткам, у которых выявлены атипичные возбудители (U. urelyticum, M. hominis, Ch. trachomatis), в амбулаторных условиях необходимо назначать антибактериальные препараты с учетом чувствительности возбудителя к антибиотикам.
Т.о., у больных острым необструктивным пиелонефритом, развившимся на фоне урогениталь-ных инфекций, антибактериальная терапия должна проводиться препаратами фторхинолонового ряда, а также в схему лечения на этапе долечивания необходимо включать макролиды (кларитро-мицин, джозамицин, азитромицин) и/или тетра-циклины (доксициклин).
Необоснованность и нерациональность антибактериальной терапии являются факторами, приводящими к хронизации процесса и нарушениям иммунорегуляторных механизмов. Повторное назначение антибиотиков одной группы ведет к возникновению резистентных штаммов. Кроме того, длительное применение антибактериальных препаратов приводит к нарушению влагалищной микрофлоры и флоры кишечника с развитием тяжелых дизбиозов влагалища и кишечника. В связи с вышеизложенным возрастает актуальность применения растительных препаратов в качестве метода профилактики рецидивов инфекции мочевых путей и на этапе амбулаторного долечивания при поражении верхних мочевых путей. Канефрон
(Bionorica) является комбинированным растительным препаратом, в состав которого входят золототысячник, любисток, розмарин. Препарат оказывает комплексное действие: диуретическое, спазмолитическое, противовоспалительное и антиок-сидантное, антимикробное, нефропротективное. Применяется по 50 мл х 2 раза в день или по 2 драже х 3 раза в сутки в течение 1-2 мес. [27].
Заслуживает внимания применение поливалентных бактериофагов в лечении НИМП, что особенно актуально для пациентов с поливалентной аллергией к антибактериальным препаратам или наличием полирезистентных возбудителей. Несмотря на отсутствие плацебо-контролируемых исследований применения пиобактериофагов, клиническая эффективность указанных препаратов не вызывает сомнений.
Применение иммунобиотерапии в лечении рецидивирующих инфекций мочевых путей, действие которой основывается на стимуляции Т-лим-фоцитов, индукции образования эндогенного интерферона, увеличения уровня sIgA в моче. К таким препаратам относится уро-ваксом (лиофили-зированный лизат E.coli). Препарат применяется по 1 капсуле в сутки натощак в течение 3 мес., затем по 1 капсуле в сутки натощак в течение 10 дней каждого месяца в течение 6 мес.
■ В терапии урогенитальных инфекций используют антибиотики, действующие на атипичные микроорганизмы и способные накапливаться в почках в необходимой концентрации одновременно.
Проблема рецидивирующих инфекций мочевых путей, протекающих на фоне урогениталь-ных инфекций, в настоящее время приобретает характер социальной, т.к. затрагивает не только физическое здоровье женщины, но и ее сексуальную жизнь, приводит к нарушению ее детородной функции и трудоспособности. Поражение уретры в данном случае вторично, клинические симптомы появляются только лишь при наличии анатомических изменений наружного отдела уретры, наличии уретро-гиме-нальных спаек, присоединении неспецифической инфекции. Урогени-тальные инфекции поражают органы половой системы женщины, поэтому лечение рецидивирующих инфекций мочевых путей является недостаточно эффективным, если применяются препараты, в спектр действия которых не входят атипичные возбудители.
Таким образом, лечение рецидивирующих инфекций мочевых путей должно быть патогенетическим и этиологическим и требует комплексного подхода, в первую очередь — выявления и устранения первопричины развития заболевания, а также профилактики с учетом выявленных факторов риска.
ЛИТЕРАТУРА
1. Hooton T.M., Stamm W.E. //Infect. Dis.Clin. N.Am. — 1997; Vol.11: 551—581.
2. Пытель Ю.А., Золотарев И.И. Неотложная урология. — М: «Медицина», 1985.
3. Страчунский Л.С., Рафальский В.В., Сехин С.В., Абрарова Э.Р Практические подходы к выбору антибиотиков при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей //Урология. — 2002. — №2. — С. 8—14.
4. Baily R.R //Int.J. Antimicrob. Agents. — 1992; Vol.2: 19—21.
5. Moller B.R., Freundt E.A. Monkey animal model for study of mycoplasma infections in urogenital tract //Sex. Transm. Dis. — 1983; Vol. 10; N4-Suppl: 359—362.
6. Gonzalez-Pedraza A., Ortiz C.,Mota R., et al. Role of ba^na associated with sexually transmitted infections in the etiology of lower urinary tract infection in primary care. //Enferm Infecc Microliol Clin. — 2003, Feb; 21(2): 89—92.
7. Загребина О.С. Этиологическое значение Ureaplasma ure-aliticum в развитии воспалительных процессов половых и мочевых органов у женщин: Дисс. ... канд. мед. наук — М., 2001. — С. 8—20, 130—136.
8. Григорьева К.М. Особенности пиелонефрита у женщин с хроническими генитальными инфекциями: Дисс. . канд. мед.наук — М., 2004. — С. 14—18.
9. Ohsawa I. Ohi H. Endo M., et al. A case of renal involvement in persistent immune activation caused by chlamydial salpin-gitis.//Virchows Arch. — 2001, Mar; 438(3): 306—11.
