CC BY
611
72. Lahita R.G., Bradlow H.L., Ginzler E. Low plasma androgens in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1987;30:241-8.
73. Van Vollenhoven R.F. Dehydroepiandrosterone in systemic lupus erythematosus. Rheum Dis Clin North Am 2000;26(2):349—62.
74. Насонов Е.Л., Клюквина Н.Г., Ма-сенко В.П., Алекберова З.С. Пролактин при ревматических заболеваниях. Клин ревматол 1997;2:23-38.
75. Lahat V. et al. Differential effects of prolactin upon activation and differentiation of human B lymphocytes. J Neuroimmunol 1993;47:35-40.
76. Spangelo B.L. et al. Stimulation of in vivo antibody production and cocanavalin-A-induced mouse spleen cell mitogenesis by prolactin. Immunopharmacol 1987;14:11-20.
77. Jimena P., Aguirre M.A., Lopez-Curbelo A. et al. Prolactin levels in patients with systemic lupus erythematosus: a case controlled study. Lupus 1998;7:383-6.
78. Huang C.-M., Chou C.-T. Hyperprolactinemia in systemic lupus ery-
thematosus. Clin Med J 1997;59:37-41.
79. Blanco Favela F., Quintal-Alvarez G., Leanos-Miranda A. Association between prolactin and disease activity in systemic lupus erythematosus. Influence of statistical power. J Rheumatol 1999;26:55-9.
80. Buskila D., Lorber M., Neumann L. et al. No correlation between prolactin levels and clinical activity in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1996;23:629-32.
81. Miranda J.M., Prieto R.E., Paniagua R. et al. Clinical significance of serum and urine prolactin levels in lupus glomerulonephritis. Lupus 1998;7:387-91.
82. McMurray R.W., Weidensaul D., Allen
S.H. et al. Efficacy of bromocriptine in an open label therapeutic trial for systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1995;22:2084-91.
83. Van V.R., McGuire J.L. Estrogen, progesteron, and testosterone: Can they be used to treat autoimmune diseases? Cleve Clin J Med 1994;61:276-84.
84. Arnalich F., Benito U.S., Gonzales G.P. et al. Inadequate production of the progesterone in women with systemic lupus erythe-
matosus. Br J Rheumatol 1992;31:247—51.
85. Straub R.H., Buttgereit F., Cutolo M. Benefit of pregnancy in inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:801—3.
86. Munoz-Valle J.F., Vazquez-Del Mercado M., Garcia-Iglesias T. et al. Th-1/Th-2 cytokine profile, metalloprotease-9 activity and hormonal status in pregnant rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus patients. Clin Exp Immunol 2003;131:377—84.
87. Doria A., Ghirardello A., Punzi L. et al. Pregnancy, cytokines and disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2004;15:989—95.
88. Кошелева Н.М., Хузмиева С.И., Алекберова З.С. Системная красная волчанка и беременность. II. Влияние системной красной волчанки на исходы беременности. Науч-практ ревматол 2006;2:52—9.
89. Kvien T.K., Uhlig T., Odegard S. et al. Epidemiological aspects of the sex ratio. Ann N Y Acad Sci 2006;1069:212—22.
90. Cutolo M., Sulli A., Capellino S. et al. Anti-TNF and sex hormones. Ann N Y Acad Sci 2006;1069:391 —400.
Поступила 17.04.09
А.А. Новиков, Е.Н. Александрова, М.В. Черкасова, Е.Л. Насонов
НИИР РАМН, Москва
СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
Контакты: Александр Александрович Новиков Contact: Aleksandr Aleksandrovich Novikov irramnlab@rambler.ru
Прогресс в области современной экспериментальной и клинической иммунологии позволяет проводить достаточно эффективную лабораторную диагностику ревматоидного артрита (РА). Применяемые методики дают возможность получить объективную информацию о характере иммунопатологических изменений, являясь важным инструментом для диагностики, оценки активности, определения прогноза, выбора метода лечения болезни и мониторинга эффективности проводимой терапии [1—3]. Современная лабораторная диагностика РА основана на принципах доказательной медицины, что обеспечивает оптимальный выбор и использование иммунологических методов, среди которых наиболее информативными являются тесты, связанные с обнаружением циркулирующих аутоантител и маркеров острой фазы воспаления [4—6].
Принципиально новым направлением лечения РА стала концепция ранней агрессивной терапии, в основе которой лежат данные о том, что наиболее высокая степень деструкции суставов, определяющая неблагоприятный прогноз болезни, наблюдается именно в дебюте заболевания [7]. Однако, учитывая недостаточную специфичность клинических признаков и низкую чувствительность установленных ранее клинико-лабораторных критериев
заболевания, диагностика РА на начальных стадиях представляет достаточно сложную задачу [8].
Аутоантитела
Основными диагностическими лабораторными маркерами РА являются ревматоидные факторы (РФ) и антитела к цитруллинированным белкам. Кроме этого, существует ряд аутоантител, обнаружение которых в силу ряда причин не получило широкого распространения в лабораторной практике, таких как антитела к ЯЛ33 (анти-hnRNP-A2), иммуноглобулин-связывающему белку (анти-ВІР), кальпастатину и а-энолазе. Предполагается, что аутоантитела не только являются диагностическим маркером РА, но и принимают непосредственное участие в патогенезе заболевания [9—31] (табл. 1).
Ревматоидные факторы
На протяжении последних 70 лет стандартным иммунологическим маркером РА являются РФ — чувствительный, но недостаточно специфичный показатель, так как они могут обнаруживаться в сыворотках при других ревматических заболеваниях (РЗ), хронических инфекциях, болезнях легких, злокачественных новообразованиях, первичном билиарном циррозе и в пожилом возрасте (табл. 2) [32— 34]. РФ — аутоантитела ^М, 1&Л и IgG классов, реагирующие с Fc-фрагментом IgG. Наибольшее значение в клини-
Аутоантитела, выявляемые при РА
Маркер Чувствительность, % Специфичность, % Метод определения Норма
РФ (IgM) 50—90 80—93 Латекс-тест 1:40
Тест Ваалера—Розе Отсутствие агглютинации
Нефелометрия 0—15 МЕ/мл
ИФА 0—20 МЕ/мл
Антитела к цитруллинированным белкам
Антиперинуклеарный фактор* 40—91 92—99 НРИФ <1:80
Антикератиновые антитела* 48,6 95—97 » <1:10 (Immco Diagnostics)
Антифилаггриновые антитела* 50—67,1 68—98 Иммуноблоттинг abs
ИФА Стандартизованный метод отсутствует
Антитела к циклическому 49—91 73—99 ИФА 0—5 Ед/мл (Axis-Shield, Euroimmun)
цитруллинированному 0—6,25 Ед/мл (Genesis)
пептиду* 0—20 Ед/мл (inova) 0—25 Ед/мл (Euro-Diagnostica)
Антитела к цитруллиниро- 20—75 95 » 0—20 Ед/мл (Orgentec)
ванному виментину*
Антитела к цитруллиниро- 59—80 95—99 » Стандартизованный метод отсутствует
ванному фибриногену*
Другие аутоантитела
Антитела к RA33 30 90 НРИФ abs
Иммуноблоттинг
Антитела к BiP 60 96 (?) ИФА Стандартизованный метод отсутствует
Антитела к калпастатину 31,1—57 63—71 » То же
Антитела к а-энолазе 24,8 97,2 Иммуноблоттинг abs
Примечание. *— специфические маркеры РА; ИФА — иммуноферментный анализ; НРИФ — непрямая иммунофлюоресценция.
ческой практике имеет определение IgM РФ. Положительные результаты определения IgM РФ в сыворотке крови служат диагностическим критерием РА [35]. Его диагностическая чувствительность составляет 50—90%, диагностическая специфичность — 80—93%, предсказательная ценность положительных результатов (ПЦПР) — 24—84%, предсказательная ценность отрицательных результатов (ПЦОР) — 75,2—89%. Следует отметить, что значения специфичности и чувствительности данного теста могут варьировать в зависимости от выбранной точки разделения между границами нормы и патологии (cut-off) (табл. 3). Большинство исследователей считают «cut-off», равный 15 МЕ/мл, наиболее приемлемым для диагностики РА, однако существуют рекомендации о его повышении до 50 МЕ/мл с целью увеличения специфичности [36—39]. Выявление IgM РФ в высоких титрах служит для прогнозирования быстропрогрессирующего деструктивного поражения суставов и развития внесус-тавных проявлений при РА (чувствительность 69%, специфичность 24%, ПЦПР 40—78%, ПЦОР 45—95%). Вместе с тем тестирование IgM РФ не имеет доказанного значения для оценки эффективности проводимой терапии [40].
При интерпретации результатов определения IgM РФ для диагностики РА необходимо иметь в виду существование серонегативных по РФ вариантов данного заболевания. Серонегативный РА чаще встречается у женщин и больных с дебютом РА в пожилом возрасте, чем у мужчин и лиц с началом заболевания в среднем возрасте [3].
IgA РФ часто обнаруживаются при РА с полиарти-кулярным вариантом начала заболевания и внесустав-
ными (системными) проявлениями, при ]^-нефропа-тии, синдроме Шегрена, пурпуре Шенлейна—Геноха и инфекционном эндокардите. Обнаружение РФ может обладать определенной прогностической ценностью в отношении развития тяжелой деструкции суставов. Высокий уровень РФ может быть предиктором отсутствия положительного клинического эффекта при использовании ингибиторов фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) [41, 42]. IgG РФ обнаруживаются при различных заболеваниях человека, и в настоящее время их клиническое значение до конца не ясно [3].
Стандартными методами определения РФ являются реакция агглютинации сенсибилизированных IgG частиц латекса (латекс-тест) или эритроцитов барана (реакция Ва-алера-Розе), нефелометрия и метод иммуноферментного анализа (ИФА). ИФА имеет наиболее высокую диагностическую чувствительность и специфичность по сравнению с другими методами тестирования РФ, так как позволяет выявлять одновременно ^М, IgA и IgG РФ [3, 40] (табл. 4).
У здоровых лиц частота обнаружения ^М РФ не превышает 3—5%, увеличиваясь с возрастом до 10—30% [40].
Антитела к цитруллинсодержащим белкам
Семейство антител к цитруллинсодержащим белкам включает в себя антиперинуклеарный фактор (АПФ), антикератиновые антитела (АКА), антифилаггриновые антитела (АФА), антитела к циклическому цитруллинирован-ному пептиду (АЦЦП), антитела к 8а-антигену/цитрулли-нированому виментину (АЦВ) и антитела к цитруллиниро-ванному фибриногену (АЦФ).
Возможно, при РА внешние факторы индуцируют патологическую гибель клеток или нарушают клиренс апоптиче-ских клеток. В частности, показано, что в воспаленной синовиальной ткани цитруллинированные белки представлены виметином, а- и |3-цепями фибрина [43—46]. У пациентов с РА концентрация АЦЦП в синовиальной жидкости почти в 1,5 раза выше по сравнению с сывороткой крови, что указывает на локальное продуцирование этих антител клетками синовиальной оболочки [47]. Вместе с тем иммуногистохимиче-ское окрашивание цитруллинированных белков отмечалось в синовиальной ткани не только при РА, но и при других артро-патиях [44]. Эти факты позволяют предположить, что наличие цитруллинированных пептидов в синовиальной оболочке отражает ее воспаление и неспецифично для РА, а их высокая диагностическая специфичность связана с развитием патологического иммунного ответа на эти белки [15, 18, 23, 48—53].
Процесс цитруллинирования пептидов происходит при участии фермента пептидиларгининдеиминазы (ПАД) [54] (рис. 1).
Определено два гаплотипа матричной РНК, кодирующих ПАД2, и в экспериментах показано, что именно второй гаплотип обеспечивает стабильность мРНК ПАД2; этот факт может свидетельствовать о тесной генетической ассоциации последнего с РА [55]. В процессе цитруллинирова-ния аргинин-содержащих пептидов в 100 раз повышается их аффинность к молекулам главного комплекса гистосовместимости (HLA) II класса, экспрессирующих <«Иагегї»^пи-топ (8Б) (DRB1*0101, 0104, 0404). В свою очередь, при наличии «протективной» аллели DRB1*0402 антигенпрезентиру-ющие клетки не способны связывать цитруллинированные белки. Полученные результаты подтверждают, что иммунный ответ на цитруллинированные пептиды может определяться носительством тех или иных молекул HLA [53].
В 1964 г. при изучении антиядерных антител у больных РА был выявлен АПФ, показавший высокие значения чувствительности (40—91%) и специфичности (73—99%) [14—17]. Эти аутоантитела присутствовали как в сыворотке, так и в синовиальной жидкости больных [45]. Через 15 лет были обнаружены АКА, реагирующие с эпителием пищевода крысы, и установлена их высокая специфичность (95—97%) при РА [23]. Во всех исследованиях отмечалась связь между позитивностью по АПФ и АКА с тяжестью заболевания и выраженностью деструкции суставов [56]. Несмотря на высокую специфичность этих маркеров для диагностики РА, они не нашли широкого применения в клинической лабораторной практике из-за технических трудностей, связанных со стандартизацией субстрата и субъективностью оценки результатов иммунофлюоресцентного теста. В 1993 г. было установлено, что мишенью для АКА в эпителии человека является белок филаг-грин, и на основании этого разработано определение антител к филаггрину иммуноблоттингом и ИФА. В качестве субстрата использовался очищенный филаггрин, выделенный из эпителиальной ткани человека [57—69]. Недостатком тестирования АФА с помощью иммуноблоттинга и ИФМ при использовании филаггрина, выделенного из кожи человека, является сложность получения его стандартизованных вы-сокоочищенных препаратов. В 1998 г G.A. 8сИе11екет и соавт. обнаружили,
Таблица 2
Частота обнаружения IgM РФ при различных заболеваниях человека
Заболевания Частота, %
Ревматоидный артрит 50—90
Системная красная волчанка 15—35
Синдром Шегрена 75—95
Системная склеродермия 20—30
Полимиозит/дерматомиозит <10
Криоглобулинемия 40—100
Смешанное заболевание соединительной ткани 50—60
Инфекции:
бактериальный эндокардит 25—50
туберкулез <10
сифилис <13
паразитарные инфекции 20—90
проказа 5—58
вирусные инфекции (краснуха, корь, грипп) 15—65
Болезни легких:
саркоидоз 3—33
интерстициальный легочный фиброз 10—50
силикоз 30—50
асбестоз 30
Первичный билиарный цирроз 45—70
Злокачественые новообразования:
солидные 5—25
лимфопролиферативные До 50
Здоровые люди:
моложе 70 лет <5
старше 70 лет До 25*
*Имеются данные о том, что частота и титры РФ не увеличиваются с возрастом.
что антигеном для всех перечисленных выше аутоантител является атипичная аминокислота цитруллин, а уже в 2000 г был создан набор для определения АЦЦП IgG-изотипа методом ИФА (АЦЦП1) [48, 50].
Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду
На сегодняшний день накоплено большое количество данных, позволяющих считать АЦЦП наиболее диагностически эффективным маркером РА. Так, при использо-
Чувствительность и специфичность IgM РФ в зависимости от значения «cut-off»
Диагноз «Cut-off» = 15 МЕ/мл «Cut-off» = 50 МЕ/мл «Cut-off» = 100 МЕ/мл
Частота обнаружения, %
РА
Синдром Шегрена
>60
>60
35—60
35—60
10—35
10—35
Системная 10—35 10—35 <10
красная волчанка
Смешанное заболевание 10—35 10—35 <10
соединительной ткани
Системная склеродермия
35—60
10—35
<10
Полимиозит/ <10 0 0
дерматомиозит
Реактивный артрит Остеоартроз Здоровые лица Чувствительность, % Специфичность, %
0
10—35
<10
66
72
0
<10
0
46
88—92
0
<10
0
26
95—98
Границы степеней Низкопозитивные значения: Умереннопозитивные значения: Высокопозитивные значения:
позитивности 15—50 МЕ/мл 50—100 МЕ/мл >100 МЕ/мл
Таблица 4
Чувствительность и специфичность различных методов определения IgM РФ
Метод
Чувствительность, %
Специфичность, %
Латекс-тест (IgG человека) 75
Тест Ваалера—Розе (IgG кролика) 50
Нефелометрия (IgG человека) 82
ИФМ (IgG человка + IgG кролика) 85
вании АЦЦП1 чувствительность метода оказалась достаточно вариабельной — от 41 до 68%, однако разработка ИФА с использованием синтетического цитруллиниро-ванного пептида второго поколения (АЦЦП2) позволила
повысить чувствительность метода до сравнимой с РФ — 49—91%, а специфичность сохранить на прежнем уровне >98% (ПЦПР — 87,5%; ПЦОР — 86,5%) [60, 61] (табл. 5). По нашим данным, чувствительность и специфичность АЦЦП2 для диагностики РА составляют 82 и 90% соответственно [10, 62]. Диагностический потенциал АЦЦП2 подтверждается их выявлением у 34—69,3% серонегативных по РФ пациентов с РА [60].
Необходимо учитывать, что в настоящее время не существует стандартизованной на международном уровне методики определения АЦЦП. Для проведения исследований применяются коммерческие наборы для ИФА, обладающие несколько различной диагностиче-
75
90
70
94
Таблица 5
Диагностическая чувствительность и специфичность АЦЦП и РФ при £
Показатель п РА возраст, годы Здоровые длительность заболевания, годы Другие РЗ n Чувствительность, % Специфичность, %
АТТТТПі 22 55 (±7)* 1,5 (1)* 324 1465 53 (10)* 96 (±3)*
34 54 (46—65)** 1,3 (0,3—3)** 54 (41—68)** 97 (90—99)**
АЦЦП2 61 55 (±5)* 5 (4,5)* 1561 4646 68 (15)* 95 (±5)*
25 55 (46—66)** 4 (0,2—14,5)** 68,5 (39—94)** 97 (81 — 100)**
РФ 82 55,5 (±6)* 4 (4)* 1865 5797 60 (18)* 79 (±15)*
06 55 (46—66)** 2 (0,2—15)** 65 (25—95)** 81 (31—95)**
*Результаты представлены в виде среднего значения (± стандартное отклонение). **Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного размаха.
Чувствительность и специфичность определения АЦЦП при использовании различных коммерческих тест-систем для ИФА
Тест Genesis Euro-Diagnostica Производитель Euroimmun Axis-Shield Inova
(АЦЦП) (АЦЦП2) (АЦЦП2) (АЦЦП2) (АЦЦПз)
«Cut-off» 6,25 Ед/мл 25 Ед/мл 5 усл. Ед/мл 5 Ед/мл 20 Ед
Чувствительность, % 69,6 76,5 72,5 82 77,5
Специфичность, % 93,9 95,4 96,4 90 87,8
Таблица 7
Чувствительность, специфичность и диагностическая эффективность* определения АЦЦП второго и третьего поколения при РА
Тест АЦЦП2 АЦЦПз АЦЦПз.
Чувствительность, % 49—91 77,3—78,8 83—85,7
Специфичность, % 73—99 87,8—96,6 89,8—98,3
AUC 0,710—0,903 0,911 0,945
^Диагностическая эффективность рассчитана при помощи ROC-анализа и представлена в виде площади под кривой (AUC — Area Under Curve).
Таблица 8
Диагностическая эффективность* определения различных изотипов АЦЦП2
Тест Изотип АЦЦП2
IgG IgM
АиС 0,91 0,744 0,704
Чувствительность, % 74,8 52,9 44,5
Специфичность, % 95,8 95,8 91,6
^Диагностическая эффективность рассчитана при помощи ROC-анализа и представлена в виде площади под кривой (АиС).
Таблица 9
Чувствительность (%) определения различных изотипов АЦЦП2 в зависимости от длительности РА
Изотип АЦЦП2 Длительность РА
<3 лет (и=14) >3 лет (и=105) >10 лет (и=40)
IgG 92,8 73,8 70,0
IgA 71,4 51,5 47,5
IgM 71,4 41,5 37,5
IgG+IgA+IgM 64,3 37,9 35,0
скои точностью, которая в свою очередь зависит от используемых антигена, реагентов и выбранного производителем значения «cut-off» (табл. 6).
Перечисленные факторы могут приводить к несопоставимости результатов разных исследовании [62, 63].
С недавнего времени в лабораторную практику начали входить наборы для ИФА, использующие антиген третьего поколения — АЦЦПэ и его модификацию АЦЦП3.1, позволяющую определять одновременно антитела изотипов IgA и IgG. Согласно данным зарубежных авторов, АЦЦП3 и АЦЦП3.1, хотя и обладают высокой диагностической эффективностью, демонстрируют чувствительность, сравнимую с АЦЦП2, при этом уступая последним в специфичности (табл. 7) [20, 62—70].
Интересными представляются данные о различной патогенетической и прогностической роли IgG-,
IgA- и IgM-изотипов АЦЦП при РА.
Так, G. Lakos и соавт., сравнив эффективность, чувствительность и специфичность определения каждого из изотипов, продемонстрировали преимущество определения IgG АЦЦП2, в том числе и для диагностики раннего РА (табл. 8, 9). Следует отметить, что одновременное определение трех изотипов привело к повышению диагностической специфичности относительно РА до 99,2% [71].
По данным других исследователей, IgM АЦЦП2 могут отражать активность аутоиммунного процесса.
Более того, среди пациентов с одновременно повышенными уровнями IgA-, IgM- и IgG-изотипов АЦЦП через 7 лет наблюдения количество лиц с высоким уровнем IgA АЦЦП значительно снизилось, тогда как число больных с высокими значениями IgM АЦЦП осталось неизменным, указывая на длительную активацию B-клеточного иммунного ответа [72].
Большой интерес представляют данные по определению АЦЦП при других ревматических заболеваниях (табл. 10) [60].
АЦЦП выявлялись при системной склеродермии не более чем у 3% больных, при васкулитах, реактивном артри-
те и синдроме Шегрена (СШ) процент их выявления колебался от 1 до 8. Обобщенный анализ результатов выявления АЦЦП при системной красной волчанке (СКВ), СШ, гранул ематозе Вегенера (ГВ), анкилозирующем спондилите (АС), псориатическом артрите (ПсА), ревматической поли-миалгии (РП), палиндромном ревматизме (ПР) показал более высокую специфичность данного маркера для диагностики РА по сравнению с РФ [58]. При ПР частота обнаружения АЦЦП (56%) приближалось к таковой при раннем РА (55%), а при сочетании ПР с РА АЦЦП обнаруживались в 38,1% случаев. При ревматической полимиалгии, напро-
Таблица 10
Встречаемость АЦЦП при других ревматических заболеваниях
Заболевание
АЦЦПі n АЦЦП (+)
АЦЦП2 n АЦЦП (+)
СКВ
СШ
Гепатит С ГВ АС ПсА
Ревматическая полимиалгия Палиндромный ревматизм
89 2 (2%)
39 1 (3%)
16 1 (6%)
0 0
147 2 (1%)
48 1 (2%)
0 0
0 0
567 49 (9%)
521 27 (5%)
219 3 (1%)
67 1 (1%)
181 5 (3%)
424 36 (8%)
49 0
63 28 (44%)
тив, АЦЦП не выявлялись; этот факт позволяет расценивать данный маркер как важный фактор дифференциальной диагностики РА и ревматической полимиалгии у лиц пожилого возраста [73]. Отрицательные результаты определения АЦЦП могут играть существенную роль в дифференциальной диагностике РА и СКВ с наличием эрозивного полиартрита, часто сочетающегося с серопозитивностью по РФ [74].
Существует несколько исследований, посвященных определению АЦЦП при ювенильном хроническом артрите (ЮХА), результаты которых неоднозначны. Так, в ряде работ АЦЦП выявлены в 90% случаев ЮХА и у 73% пациентов, серопозитивных по РФ, с преимущественно полиартикуляр-ным типом заболевания, остальные исследователи обнаруживали АЦЦП не более чем у 5% больных ЮХА [75—77].
При инфекционных заболеваниях (туберкулез, вирусный гепатит, иерсиниоз, инфекционный эндокардит) позитивными по АЦЦП были не более 2% пациентов. Показано, что АЦЦП можно использовать для дифференциальной диагностики РА и полиартропатии, связанной с гепатитом С [78].
Во многих исследованиях было отмечено выявление АЦЦП задолго до появления первых симптомов РА. Так, через год наблюдения за пациентами с недифференцированным артритом (НА) достоверный РА развился у 75% положительных по АЦЦП больных, а еще через 3 года — у 93% [79]. По данным других исследователей, при НА дли-
тельностью < 9,5 мес как АЦЦП1-, так и АЦЦП2-позитивными уже в начале наблюдения были 23% больных. На момент постановки диагноза РА эти антитела были обнаружены уже у 51% (АЦЦП2) и 46% (АЦЦП1) обследованных (табл. 11) [60].
При исследовании сывороток здоровых лиц, у которых впоследствии развился РА, чувствительность АЦЦП2 за 9 лет до появления первых клинических признаков заболевания составляла 4%, а за 1,5 года — уже 25% при неизменно высокой специфичности (98%) [80]. Несомненна роль АЦЦП2 как предиктивного маркера РА: отношение рисков (ОР) развития РА у здоровых лиц составило 15,9, а у больных с НА — 37,8 [81, 82] При сравнении чувствительности и специфичности АЦЦП2 и «shared epitope» (SE) как предикторов развития РА они составили 37 и 98% соответственно. При этом АЦЦП2 обладают большим прогностическим значением (ОР=15,9) по сравнению с SE (ОР=2,35) и IgA РФ (ОР= 6,8) (табл. 12) [60, 83].
Следует отметить, что чувствительность определения АЦЦП при раннем РА (<2 лет) несколько ниже, чем в среднем при РА (табл. 13) [84, 85]. В целом, для диагностики раннего РА ПЦПР данного теста составляет 78—97%, а ПЦОР — 66—81% [3, 86].
АЦЦП имеют большое значение как прогностический маркер тяжести течения РА. ПЦПР и ПЦОР данных антител для прогнозирования тяжелого эрозивного поражения суставов, по данным разных авторов, составляют 63—88 и 58— 90% соответственно, что превышает прогностическую ценность таких показателей, как РФ, СОЭ, СРБ, мужской пол, курение и др. [3, 87, 88]. В данный момент активно обсуждается роль АЦЦП как предиктора развития более выраженной степени суставной деструкции и гораздо более тяжелой клинической картины заболевания, при этом доказано, что его прогностическая ценность в отношении развития тяжелого эрозивного процесса значительно возрастает при совместном определении c SE HLA DRB1*0101, 0104, 0404 [89, 90]. Комбинированное определение АЦЦП2 и РФ является оптимальным для прогнозирования характера течения РА в группе пациентов с ранним синовитом [89].
Таблица 11
Прогностическое значение АЦЦП при раннем НА
Тест Количество Длительность Количество Длительность Частота Частота ОР (95%
больных наблюдения, больных, заболевания, обнаружения обнаружения доверитель-
с ранним РА мес у которых диагностирован РА мес АЦЦП в зависимости от длительности заболевания,% Среднее (±) Ж и медиана АЦЦП после диагностирования РА ный интервал)
АЦЦПі 1327 15 (5)* 603 <16 (12)* 23 (6)* 46 (6)* 20 (14—31)
12 (12—24)** 22 (16—32)** 44,5 (41—53)**
АЦЦП2 2017 18 (9)* 1026 <5 (3)* 23 (5)* 51 (8)* 25 (18—35)
12 (12—36)** 21,5 (16—33)** 53 (39—62)**
*Результаты представлены в виде среднего значения (± стандартное отклонение). **Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного размаха.
Прогностическое значение АЦЦП у ранее здоровых лиц по данным разных авторов
Автор (год) Тест Дизайн Наблюдение Группа Чувствитель- Специфич- Отношение
исследования ность, % ность, % шансов
(ДИ* 95%)
Rantapaa-Dahlqvist S. АЦЦП2 Случай- Ретроспективный 83 здоровых 4 (9 лет до начала 98 28 (8—95)
(2003) контроль анализ донора (до РА) заболевания) 25 (> 1,5 года до начала заболевания) 52 (< 1,5 года до начала заболевания)
Berglin E. (2004) АЦЦП2 То же То же 59 здоровых 37 (<2 лет до начала 98 15,9
доноров заболевания)
(до РА)
Nielen M. (2004) АЦЦПі То же То же 79 29 (< 5 лет до начала 99,5 64,5 (8,5—489)
заболевания)
*ДИ — доверительный интервал.
Таким образом, определение АЦЦП может быть очень полезно для диагностики раннего РА, диагностики серонегативного РА, дифференциальной диагностики РА с другими ревматическими заболеваниями и прогнозирования тяжелого эрозивного поражения суставов. Совместное определение РФ и АЦЦП позволяет осуществлять диагностику РА на его ранних стадиях, что важно для своевременного назначения более агрессивной базисной противоревматической терапии.
Антитела к цитруллинированному виментину (Sa-антигену)
Виментин присутствует в мезенхимальных клетках, макрофагах, в синовии и фибробластоподобных синовио-цитах [91—94]. Цитруллинирование виментина, происходящее в процессе апоптоза клеток эпителия и синовиальной оболочки, сопровождается модификацией собственных белков организма в виде обнаружения «скрытых» или формирования новых эпитопов, что приводит к срыву иммунологической толерантности и синтезу активированными В-клетка-ми аутоантител к нему [91]. АЦВ, выявляемые у больных РА, обладают достаточно высокой чувствительностью —
20—75% и специфичностью — 95%
(ПЦПР — 86,3%; ПЦОР — 76,2%)
[18—22]. Определение АЦВ в основном осуществляется методом иммуноэлектрофореза. В настоящее время все большее распространение получает определение антител к модифицированному цитруллинированному ви-ментину (АМЦВ) методом ИФА. Литературные источники указывают на достаточно высокую чувствительность, специфичность и диагностическую эффективность определения АМЦВ для диагностики РА [10—13]
(табл. 14). Важно отметить, что данные параметры могут варьировать в зависимости от выбора «cut-off» (табл. 15).
По нашим данным, этот маркер несколько уступает по специфичности АЦЦП2, так как обнаруживается и при других РЗ (табл. 16) [10].
Таблица 13
Чувствительность и специфичность АЦЦП относительно раннего РА
Маркер(ы) Чувствительность, % Специфичность, %
АЦЦП 43—48 93—98
АЦЦП2 39—71 96—97
АЦЦП+^М РФ 33—39 98
АЦЦП+^М РФ 30 100
Разные авторы приводят противоречивые данные о взаимосвязи АМЦВ с активностью заболевания. Так, H. Bang и соавт. на небольшой выборке пациентов показали корреляционную зависимость между уровнем
Таблица 14
Чувствительность, специфичность и диагностическая эффективность определения АМЦВ
Тест АМЦВ АЦЦП АЦЦП
Чувствительность, % 69,5—82 49—91 77,3—78,8
Специфичность, % 90,8—97 73—99 87,8—96,6
AUC* 0,824 0,710—0,903 0,911
^Диагностическая эффективность рассчитана при помощи ROC-анализа и представлена в виде площади под кривой (AUC).
Таблица 15
Чувствительность и специфичность определения АМЦВ
при РА, по данным разных авторов, в зависимости от «cut-off»
Заболевание, Чувствительность, % Специфичность, % «Cut-off», ЕД/мл
источник
литературы
РА [97] 69,5 90,8 20
70,1 89,8 19*
53,7 98,7 81,5*
РА [98] 82 97 20
*При определении оптимального «cut-off» использовался ROC-анализ. ^ш
Таблица 16
Диагностическая специфичность АМЦВ
Заболевание
Встречаемость, %
Специфичность, %
АС 57
ОА 22
OVERLAP-синдром 65
ПА 11
СКВ 29
ПСА 0
НА 50
Здоровые доноры 0
43
78
35
89
71
100
50
100
Таблица 17
Чувствительность и специфичность определения АМЦВ при раннем РА по данным разных авторов
Заболевание, Чувствительность, % Специфичность, % «Cut-off», ЕД/мл
источник
литературы
Ранний РА [11]
67
63
57
71
75
88
Ранний РА [12] 59,3 92,3
*При определении оптимального «cut-off» использовался ROC-анализ.
АМЦВ и DAS28 (r=0,404), в то время как J. Ursum и со-авт. такой зависимости не обнаружили [11, 95]. С другой стороны, C. Zimmermann и соавт. описывают интересную закономерность ассоциации уровня АМЦВ и активности заболевания только у пациентов с DAS28 >5 [96]. Кроме того, показано, что АМЦВ является луч-
20
20*
30*
20
Специфичность
Рис. 2. Диагностическая эффективность АМЦВ (AUC= 0,59) по сравнению с АЦЦП (AUC= 0,7) и IgM РФ (AUC= 0,8)
шим, нежели АЦЦП, предиктором крайне неблагоприятного рентгенологического прогноза суставной деструкции [97]. Эти данные подтверждаются и результатами других исследований, продемонстрировавших связь АМЦВ с развитием тяжелого деструктивного поражения суставов [98, 99].
При раннем РА АМЦВ проявляют меньшую специфичность, чем при развернутом РА, демонстрируя сходную чувствительность (табл. 17). ПЦПР составляет 90%, ПЦОР — 65%, AUC — 0,7 [10].
По результатам ROC-анализа, при использовании оптимальных «cut-off» значений АМЦВ (30 ЕД/мл), ассоциирующихся с диагнозом раннего РА, чувствительность данных антител (57%) снизилась и стала уступать АЦЦП2 и IgM РФ, при этом специфичность (88%) возросла, превысив таковую IgM РФ (рис. 2, см. табл 16.) [10].
Необходимо отметить, что одновременный учет результатов тестирования АМЦВ, АЦЦП и ^М РФ сопровождается увеличением чувствительности до 78—100% [10, 13].
Таким образом, определение АМЦВ является высокочувствительным серологическим тестом для ранней диагностики РА, дифференциальной диагностики РА с другими ревматическими заболеваниями, а также предиктором неблагоприятного рентгенологического прогноза суставной деструкции. Однако требуются дополнительные исследования специфичности данного теста и определение оптимальной границы нормального содержания АМЦВ в сыворотке крови. Важно отметить, что наибольшую диагностическую ценность представляет совместное определение РФ, АЦЦП и АМЦВ.
Антитела к другим цитруллинсодержащим белкам
Антитела к цитруллинированному фибриногену (АЦФ) обладают сходными с АЦЦП2 основными диагностическими параметрами (табл. 18, рис. 3). Выявление АЦФ может быть полезным для постановки диагноза РА, в частности у пациентов, негативных по РФ; повышение их концентрации является определенным предиктором радиологической прогрессии при РА [14, 26, 100].
Другие аутоантитела
Антитела к RA33 (анти-RA33) направлены против гетерогенного нуклеарного рибонуклеопротеина (hnRNP-A2), участвующего в сплайсинге и транспорте мРНК [101]. При РА происходит гиперэкспрессия RA33 в синовиальной оболочке, вызывающая аутоиммунный ответ [102].
Aнти-RA33 встречаются приблизительно у 1/3 пациентов с РА, а также у 20—30% больных СКВ и 40% — смешанными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ). Их чувствительность относительно РА составляет 31%, а специфичность — 90% [103, 104]. Однако при отсутствии у пациентов клинических и лабораторных признаков СКВ или СЗСТ специфичность данного показателя возрастает до 96% [103, 105]. Важно отметить, что анти-RA33 практически не встречаются при ОА, реактивном и псориатиче-ском артритах, но могут выявляться на ранних стадиях РА, в том числе у РФ-негативых пациентов [106]. Отмечена ассоциация выявления данных аутоантител с эрозивным типом артрита при СКВ [107].
Мишенью для антител к иммуноглобулин-связываю-щему белку (Bip) является белок теплового шока grp78 (glucose-regulated protein of 78 kD) локализующийся в эндо-плазматическом ретикулуме [108]. Специфичность определения анти-Bip при РА составляет около 60%, так как эти антитела обнаруживаются и при других РЗ [25]. Bip, наряду с фибрином и RA33, широко экспрессируется в синовиальной оболочке. Предполагается его косвенное участие в патогенезе РА [108, 109]. В ряде экспериментов показано, что Т-клетки, активированные Bip, могут обладать имму-номодуляторными свойствами [110].
Калпастатин, естественный ингибитор калпаина, широко представлен в цитоплазме практически всех клеток организма, однако его физиологическая роль и участие в патогенезе РА до конца не ясны. Вместе с тем известно, что IgG-антитела к калпастатину (анти-ИА-1) повышают калпастатин-индуцированную протеазную активность калпаина, таким образом приводя к тканевому повреждению и воспалению. Существуют данные о повышенном содержании калпаина в синовиальной жидкости пациентов с РА и ОА, а эксперименты in vitro свидетельствовуют о возможном участии калпаина в процессе суставной деструкции, демонстрируя его свойство способствовать деградации хрящевого протеогликана [20, 28]. Чувствительность и специфичность анти-ИА-1 относительно РА составляют 31,1—57 и 63—71% соответственно.
Антитела к а-энолазе обнаруживаются при многих заболеваниях человека, включая аутоиммунную патологию. Тем не менее показано, что они могут быть полезны для диагностики РА, так как не обнаруживаются у пациентов со спондилоартритами и СШ, а около половины больных РА с высокой концентрацией данных антител отрицательны по РФ и АКА. Более того, существуют данные о корреляции уровня антител к а-энолазе с тяжестью суставной деструкции и их роли как предиктора неблагоприятного радиологического прогноза. Чувствительность определения этих аутоантител относительно РА составляет около 29%, а специфичность — 97% [29].
Острофазовый ответ
Воспаление является физиологической защитной реакцией организма в ответ на тканевое повреждение. Его основу составляет каскад биохимических и иммунологических процессов, направленных на элиминацию повреждающего фактора, заживление и восстановление нарушенных функций тканей и органов. Воспаление может носить как острый, так и хронический характер [111]. При РА процесс системного хронического воспаления сопровождается повышением скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и концентрации таких острофазовых белков, как С-реактивный белок (СРБ), сывороточный амилоидный белок А (САА), фибриноген и матричная металлопротеиназа 3 (ММП3) (табл. 19).
Скорость оседания эритроцитов
Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) зависит от двух факторов: степени агрегации эритроцитов, определяющейся электростатическими свойствами мембран эритроцитов, которые изменяются под действием плазменных белков, и свойств самих эритроцитов. Факторами повышения СОЭ являются анемия, гиперхолестеринемия, беременность, воспаление, женский пол, пожилой возраст; факторами уменьшения — серповидноклеточная анемия, сфероцитоз, акантоцитоз, полицитемия, лейкоцитоз, мик-роцитоз, гипофибриногенемия, гипербилирубинемия, застойная сердечная недостаточность, кахексия. Увеличение
Таблица 18
Чувствительность, специфичность и диагностическая эффективность определения АЦФ
Тест АЦФ
Чувствительность, % 59—80
Специфичность, % 95—99
AUC* 0,82—0,89
*Диагностическая эффективность рассчитана при помощи ROC-анализа и представлена в виде площади под кривой (АиС).
Специфичность
Рис. 3. Диагностическая эффективность АЦФ по сравнению с АЦЦП2
Таблица 19
Маркеры острой фазы воспаления при РА Маркер Метод определения Норма
СОЭ По Вестергрену До 25 мм/ч
СРБ Радиальная 0—5 мг/л
САА иммунодиффузия 5—30 мг/л
Турбодиметрия
Нефелометрия
ИФА
Фибриноген Нефелометрия 2—4 г/л
Коагулологический
тест
ММП3 ИФА М. -0—60 нг/мл
Ж. -0—20 нг/мл
СОЭ наблюдается при злокачественных новообразованиях, инфекционной патологии, ревматических болезнях (8—33%) и других воспалительных заболеваниях. В 3—11% случаев не удается установить причину, лежащую в основе повышения СОЭ [112, 113]. СОЭ — высокочувствительный, но неспецифичный маркер системного воспаления. Его определение может быть полезным для мониторирова-ния течения РА, однако увеличение СОЭ не всегда корре-
лирует с активностью заболевания и не является основанием для изменения дозы глюкокортикоидов в отсутствие динамики клинических проявлений [114, 115].
Рекомендуется международный метод определения СОЭ по Вестергрену как наиболее чувствительный при повышении СОЭ. Верхняя граница СОЭ в норме по Вестер-грену зависит от возраста и пола и рассчитывается по формуле: для женщин СОЭ (мм/ч)=(возраст в годах+10)/2; для мужчин СОЭ (мм/ч) =(возраст в годах)/2 [116].
С-реактивный белок
СРБ — классический острофазовый белок плазмы крови, рассматривающийся как наиболее чувствительный лабораторный маркер инфекции, воспаления и тканевого повреждения [117]. По структуре СРБ относится к семейству пентраксинов с мол. массой 115—135 кДа и состоит из пяти идентичных негликолизированных полипептидных субъединиц с мол. массой 23,027 кДа, образующих циклическую дискообразную пентамерную структуру. Синтез СРБ происходит в гепатоцитах и регулируется провоспали-тельными цитокинами, в первую очередь ИЛ-6, а также ИЛ-1 и ФНО-а. Период полувыведения СРБ составляет 19 ч и является постоянной величиной в норме и при патологии. На фоне воспаления, инфекции или травматического повреждения уровень СРБ быстро возрастает в 100 раз и более. Сывороточная концентрация СРБ повышается до уровня более 5 мг/л уже через 6 ч после активации его синтеза в гепатоцитах, достигая максимальных значений через 24—72 ч [118]. Полагают, что при отсутствии очевидных причин (инфекция, травма, опухоль, аутоиммунная патология) небольшое увеличение СРБ может отражать хроническое субклиническое воспаление сосудистой стенки, связанное с атеросклерозом. По современным представлениям, даже незначительное повышение концентрации СРБ является независимым проспективным фактором риска кардиоваскулярных осложнений [119—124].
Определение СРБ классическими методами является полезным тестом для оценки активности патологического процесса, прогноза тяжести деструктивного поражения суставов у больных РА и дифференциальной диагностики РА и СКВ [125, 126]. Показано, что использование именно СРБ, а не СОЭ при подсчете DAS28 позволяет более достоверно оценить активность заболевания [127]. Определение базального уровня в.ч.СРБ имеет важное значение для стратификации больных РА по степени кардиоваскулярного риска. Базальная концентрация в.ч.СРБ менее 1 мг/л соответствует низкому, 1—3 мг/л — среднему, более 3 мг/л — высокому кардиоваскулярному риску. Уровень в.ч.СРБ от 3 до 10 мг/л ассоциируется с субклиническим «low grade» воспалением, а более 10 мг/л — с системным персистиру-ющим «high grade» воспалением и еще более высоким кардиоваскулярным риском [128—130].
В зависимости от цели исследования определение концентрации СРБ проводится классическими и высокочувствительными методами. Классические методы количественного анализа СРБ в сыворотке крови, включая радиальную иммунодиффузию, иммунотурбидиметрию и иммунонефелометрию, предназначены для выявления повышенного уровня СРБ при остром воспалении и тканевом повреждении в пределах диапазона концентраций 5— 500 мг/л. Высокочувствительный анализ СРБ (в.ч.СРБ), основанный на усилении аналитической чувствительности иммунохимических методов (иммуноферментного, имму-нотурбидиметрического и иммунонефелометрического) в
10 раз и более с помощью специальных реагентов, позволяет измерять концентрации СРБ ниже 5 мг/л и используется для оценки базального уровня в.ч. СРБ и связанного с ним кардиоваскулярного риска [3].
В норме у 50% здоровых доноров концентрация СРБ в сыворотке крови составляет 0,8 мг/л. При этом индивидуальная базальная концентрация СРБ достаточно стабильна и не подвержена циркадным изменениям. В среднем нормальный уровень СРБ у взрослых составляет менее 5 мг/л, однако значения, превышающие 3 мг/л, могут указывать на высокий риск развития кардиоваскулярной патологии. У новорожденных (до 3 нед) уровень СРБ не превышает 4,1 мг/л; у детей — 2,8 мг/л [3].
Другие лабораторные маркеры острой фазы
воспаления
Сывороточный амилоидный белок А (САА) является предшественником амилоидного белка А, основного компонента амилоидных отложений при вторичном амилоидозе. САА — аполипопротеин с мол. массой 12,5 кДа, тесно ассоциированный с холестеролом низкой плотности и способствующий увеличению транспорта холестерола из макрофагов в зону воспаления [131, 132]. Кроме того, САА служит лимфоцитарным хемоаттрактантом, стимулятором ангиогенеза и экспрессии матричных металлопротеиназ [133, 134]. При воспалительном ответе его уровень может повышаться более чем в 1000 раз [135]. В ряде публикаций показано, что САА может лучше, чем СРБ, отражать острое воспаление, уровень которого не повышается при вирусной инфекции, отторжении трансплантата и изменении доз принимаемых глюко-кортикоидов [136]. Существуют данные, что САА является более чувствительным показателем активности РА, чем СРБ
[137]. Возможно, повышенная концентрация САА является предиктором развития вторичного амилоидоза у больных РА
[138]. Примерные значения нормального содержания САА в сыворотке составляют 5—30 мг/л [139].
Фибриноген (фактор I) — белок, синтезирующийся в основном в печени. В крови он находится в растворенном состоянии, но в результате ферментативного процесса под воздействием тромбина и фактора Х111а может превращаться в нерастворимый фибрин [140]. При РА повышение уровня фибриногена связано с активностью заболевания, содержанием фибрина в синовиальной жидкости и степенью выраженности его локальных внутрисуставных отложений [141, 142]. Нормальный уровень фибриногена в периферической крови составляет 2—4 г/л.
Матриксная металлопротеиназа 3 (ММП3) — фермент, ответственный за деградацию многих компонентов экстрацеллюлярного матрикса, при РА его высокая концентрация обнаруживается как в синовиальной жидкости, так и в ПК. Уровень МПП3 коррелирует с активностью заболевания, рентгенологическими проявлениями, СОЭ и концентрацией СРБ. Необходимо учитывать, что повышение ММП3 не является специфичным для РА, так как наблюдается и при других РЗ, например при реактивном и подагрическом артритах [143, 144]. Обсуждается роль ММП3 как показателя, позволяющего мониторировать эффективность лечения РА [136].
В последние годы широко изучается влияние на уровень маркеров РА базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), как синтетических, так и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). В большинстве публикаций отмечается снижение уровня IgG РФ на фоне применения ГИПБ. Данные относительно
Влияние противоревматических препаратов на уровень аутоантител и маркеров острой фазы воспаления
Препарат Исследование n Длительность Аутоантитела Маркеры острой
фазы воспаления
РФ АЦЦП СРБ САА ММП3
БПВП Miculs T.R. [151] 208 2 года ▼ ▼
Ronnelind J. [152] 379 5 лет —
Инфликсимаб* Triantafyllou A. [153] 30 30 нед ▼
Инфликсимаб*/метотрексат Bobbio-Pallavichini F. [154] 39 78 нед ▼ — ▼
Caramaschi P. [155] 27 22 нед ▼ —
de Ricke L. [90] 62 30 нед ▼ —
Allessandry C. [145] 43 24 нед ▼ ▼ —
Инфликсимаб*/БПВП Nissinen R. [156] 25 6 нед
Этанерцепт* Klareskog L. [167] 2054 3—9 лет ▼
Этанерцепт*/БПВП Chen H. [158] 53 12 нед ▼ ▼ ▼
Адалимумаб* Atzeni F. [146] 57 48 нед ▼ ▼ ▼
Bos W. [147] 188 24 нед ▼ ▼
Ритуксимаб** Grosjean C. [148] 21 28 нед ▼ ▼
Ритуксимаб**/этанерцепт* Blank N. [159] 30 30 нед ▼
Тоцилизумаб*** Jones G. [160] 286 24 нед ▼
Levi M. [161] 833 24 нед ▼ ▼
Тоцилизумаб***/ БПВП Beaulieu A. [162] 100/8 24 нед ▼
Тоцилизумаб***/метотрексат Garnero P. [163] 416 24 нед ▼
Примечание. *— ингибиторы ФНО-а; **— химерные антитела к С020; ***— антитела к рецепторам ИЛ-6; (—) — нет эффекта; ▼— снижение уровня; ▼— незначительное снижение уровня.
влияния БПВП на уровень АЦЦП носят противоречивый характер; так, в большинстве исследований не выявлено снижения концентрации данных аутоантител, несмотря на улучшение клинических параметров, уменьшение активности заболевания и снижение уровня РФ. По другим данным, при применении БПВП уровень АЦЦП снижается лишь у небольшого процента пациентов [89]. Однако существуют исследования, свидетельствующие о значительном снижении уровня АЦЦП на фоне применения ингибиторов ФНО-а. Важно отметить, что достоверное снижение концентрации АЦЦП наблюдалось только у пациентов с клиническим улучшением. При этом низкий уровень АЦЦП позволял прогнозировать более выраженный ответ на терапию этими препаратами [145—147]. Применение химерных антител к CD20 (ритуксимаб) также вызывало снижение уровня АЦЦП, однако не удалось установить связи между их концентрацией и возникновением положительного ответа на терапию ритуксимабом [148] (табл. 20). На данный момент практически отсутствуют работы, посвященные взаимосвязи терапии БПВП с уровнем АМЦВ. Исключение составляет исследование E. Sato и соавт., выявивших более низкий уровень АМЦВ у лиц, ответивших на терапию инфликсимабом, по сравнению с пациентами, у которых положительный эффект отсутствовал [149].
Практически все БПВП в той или иной степени способствуют снижению уровня маркеров острой фазы воспаления. Показано устойчивое снижение содержания СРБ на фоне применения ингибиторов ФНО-а, ритуксимаба и тоцилизумаба. Также описано падение уровней САА и ММП3 при использовании антител к рецепторам ИЛ-6.
Существуют также данные о тесной взаимосвязи концентрации инфликсимаба с уровнем СРБ и СОЭ [150].
Заключение
В настоящее время разработано и используется множество лабораторных методов определения и изучения иммунологических маркеров РЗ. Благодаря этим методикам достигнут значительный прогресс в исследовании диагностической ценности лабораторных маркеров РА. Однако прогресс в области клеточной и молекулярной биологии позволяет на принципиально новом уровне проводить исследования в области изучения патогенеза и диагностики этого заболевания.
Одним из перспективных подходов, как в диагностическом, так и в прогностическом плане, является определение аутоантител к множеству различных мишеней в одном биологическом образце, т. е. исследование индивидуального профиля аутоантител. Примером принципиально нового уровня лабораторных исследований, позволяющих осуществить эту задачу, могут служить микрочиповые технологии. Использование микрочипов позволяет проводить одновременное многопараметрическое тестирование сотен образцов не только для обнаружения аутоантител, но и для определения профиля острофазового воспалительного ответа, включающего белки острой фазы и противовоспалительные цитокины. Создание таких современных технологий, как двухмерный электрофорез, масс-спектро-метрия, мультиплексный анализ и проточная цитофлюо-рометрия, делает возможным поиск новых кандидатных биомаркеров, задействованных в патогенезе РА, в результате которого станет возможным выделить и охарактеризовать показатели, имеющие наибольшее диагностическое и
прогностическое значение для данного заболевания [140]. уровне влияние на течение РА лекарственной терапии, в
Кроме этого, становится возможным оценить на новом частности — использования ГИБП.
1. Насонов Е.Л. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека. Тер арх 2001;8:43—6.
2. Guidelines for immunologic laboratory testing in the rheumatic diseases: an introduction. American college of rheumatology ad hoc committee on immunologic testing guidelines. Arthritis Rheum 2002;47:429—33.
3. Насонов Е.Л., Александрова Е.Н. Современные стандарты лабораторной диагностики ревматических заболеваний. М., 2006; с. 3.
4. Wilk A.S., Gordon T.P., Kavanaugh A.F. et al. IUIS/WHO/AF/CDC Committee for the Standardization of Autoantibodies in Rheumatic and Related Diseases. Cutting edge diagnostics in rheumatology: the role of patients, clinicians, and laboratory scientists in optimizing the use of autoimmune serology. Arthritis Rheum 2004;51:291—8.
5. Кишкун А.А., Арсенин С.Л., Кольчен-ко О.Л. Доказательная лабораторная медицина. Клин лаб диагност 2005;5:24—32.
6. Мошкин А.В., Долгов В.В. Обеспечение качества в клинической лабораторной диагностике. М.: Медиздат, 2004; 63—4.
7. Насонов Е.Л. Ранняя диагностика и фармакотерапия ревматоидного артрита: новые рекомендации для ревматологов и терапевтов. Врач 2002;9:3—7.
8. Kim J. M., Weisman M.H. When does rheumatoid arthritis begin and why do we need to know? Arthritis Rheum 2000;43(3):473—84.
9. Новиков А.А., Александрова Е.Н., Насонов Е.Л. Клиническое значение антител к циклическому цитруллинированно-му пептиду: новые данные. Клин мед 2007;85(8):4—9.
10. Новиков А.А., Александрова Е.Н., Каратеев Д.Е. и др. Диагностическое значение антител к модифицированному циклическому виментину при раннем ревматоидном артрите. Клин лаб диагност 2008;8:27—9.
11. Ursum J., Schaardenburg D., Nielen M. The value of antibodies to mutated citrulli-nated vimentin in early arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl. II):339.
12. Dejaco C., Klotz V., Larcher H. et al. Diagnostic value of antibodies against a modified citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2006;8(4):119—25.
13. Bang H., Luthke K., Gauliard A. et al. Mutated citrullinated vimentin (MCV) as a candidate autoantigen for diagnosis and monitoring of disease activity in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl. II):144.
ЛИТЕРАТУРА
14. Rheumatoid arthritis, Oxford University press, 2006; p. 193—7.
15. Nienhius R.L.F., Maudema E.A. A new serum factor in patients with rheumatoid arthritis. The antiperinuclear factor. Ann Rheum Dis 1964;23:302—5.
16. Насонов Е.Л., Штутман В.З., Сперанский А.И. Антиперинуклеарный фактор и антитела к кератину: новые серологические маркеры ревматоидного артрита. Клин ревматол 1993;2:20—4.
17. Hoet R.M., van Venrooij W.J. The antiperinuclear factor and antikeratin antibodies in rheumatoid arthritis.
Springer Verlag, In Rheumatoid Arthritis 1992;299—318.
18. Despres N., Boire G., Lopez-Longo FJ. et al. The Sa system: a novel antigen-anti-body system specific for rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1994;21:1027—33.
19. Hueber W., Hassfeld W., Smolen J.S. et al. Sensitivity and specificity of anti-Sa autoantibodies for rheumatoid arthritis. Rheumatology 1999;38:155—9.
20. Goldbach-Mansky R., Lee J., Mc Coy
A. et al. Rheumatoid arthritis associated аutoantibodies in patients with synovitis of recent onset. Arthritis Res 2000;2:236—43.
21. Escalona M., Lopez-Longo FJ., Gonzalez C.M. et al. Anti-Sa sera from patients with rheumatoid arthritis contain at least 2 different subpopulations of anti-Sa antibodies. J Rheumatol 2002;29:2053—60.
22. Hayem G., Chazerain P., Combe B. et al. Anti-Sa antibody is an accurate diagnostic and prognostic marker in adult rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1999;26:7—13.
23. Young B.J., Mallya R.K., Leslie R.D. et al. Anti-keratin antibodies in rheumatoid arthritis. Br Med J 1979;2:97—9.
24. Dubucquoi S., Solau-Gervais E.,
Lefranc D. et al. Evaluation of anti-citrulli-nated filaggrin antibodies as hallmarks for the diagnosis of rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2004;63:415—9.
25. Bodman-Smith M., Corrigall V., Berglin E. et al. Antibody response to the human stress protein BiP in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2004;43:1283—7.
26. Van der Cruyssen B., Cantaert T., Nogueira L. et al. Diagnostic value of antihuman citrullinated fibrinogen ELISA and comparison with four other anti-citrullinated protein assays. Arthritis Res Ther 2006;8(4):122—9.
27. Blaeb S., Specker C., Lacomec H. et al. Novel 68 kDa autoantigen detected by rheumatoid arthritis specific antibodies. Ann Rheum Dis 1995;54:355—60.
28. Mimori T., Suganuma K., Tanami Y. et al. Autoantibodies to calpastatin (an endogenous inhibitor for calcium-dependent neutral protease, calpain) in systemic rheumatic diseases. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:7267—71.
29. Saulot V., Vittecoq O., Charlionet R. et al. Presence of autoantibodies to the glycolytic enzyme-enolase in sera from patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;46(5):1196—201.
30. Vincent C., Keyser F., Masson C. et al. Anti-perinuclear factor compared with the so called “antikeratin” antibodies and antibodies to human epidermis filaggrin, in the diagnosis of arthritides. Ann Rheum Dis 1999;58:42—8.
31. Meyer О., Labarre С., Dougados М.
et al. Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage. Ann Rheum Dis 2003;62:120—6.
32. Shmerling R.H., Delbanco T.L. The rheumatoid factor: an analysis of clinical utility. Am J Med 1991;91:528—34.
33. Waaler E. On the occurance of factoring human serum activating the specific agglutination of sheep blood carpuscule. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand 1939;17:172—82.
34. Tigh H., Carson D. Rheumatoid factor. Textbook of rheumatology. Philadelphia, WB Saunders 1997; p. 241—9.
35. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315—24.
36. Hueber W., Utz P.J., Robinson W.H. Autoantibodies in early arthritis: advances in diagnosis and prognostication. Clin Exp Rheumatol 2003;21(Suppl. 31):59—64.
37. Jansen A., van der Horst-Bruinsma I., van Shaardenbzrg D. et al. Rheumatoid factor and antibodies to ciclic citrullinated peptide differentiate rheumatoid arthritis from undifferentiated polyarthritis in patients with early arthritis. J Rheumatol 2002;29:2074—6.
38. Nell V., Machold K., Eberl G. et al.
The diagnostic and prognostic significance of autoantibodies in patients with early arthritis. Ann Rheum Dis 2003;2(1):69.
39. Sinclair D., Hull D.G. Why do general practitionares request rheumatoid factor? A study of symptoms, requesting patterns and patients outcomes. Ann Clin Biochem 2003;30(2):131—7.
40. Ревматология: национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова,
В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; с. 50—1.
41. Houssien D., Jonsson T., Davies E. et al. Clinical significanse of IgA rheumatoid factor subclasses in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1997;24:2119—22.
42. Vencovsky J., Machacek S., Sedova L. et al. Autoantibodies can be prognostic markers of an erosive disease in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62:427—30.
43. Vossenaar E., Nijenhuis S., Helsen M. et al.
Citrullination of synovial proteins in murine models of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48(9):2489—500.
44. Makrygiannakis D., Klint E., Lundberg I. et al. Citrullination is an inflammation-dependent process. Ann Rheum Dis 2006;65:1219-22.
45. Menard H., Lapointe E., Rochdi M. et al. Insights into rheumatoid arthritis derived from the Sa immune system. Arthritis Res 2000;2:429-32.
46. Masson-Bessiere C., Sebbag M., Girbal-Neuhauser E. et al. The major synovial targets of the rheumatoid arthritis-specific antifilaggrin autoantobodies are deiminated forms of the alpha- and beta-chains of fibrin. J Immunol 2001;166:4177-84.
47. Bobbio-Pallavicini F., Caporali R.,
Alpini C. et al. Predictive value of antibodies to citrullinated peptides and rheumatoid factors in anti-TNF-alpha treated patients. Ann N Y Acad Sci 2007;1109:287-95.
48. Schellekens G., Visser H., de Jong B. et al. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic cit-rullinated peptide. Arthritis Rheum 2000;43:155-63.
49. Vossenaar E.R., Despres N., Lapointe E. et al. Rheumatoid arthritis specific anti-Sa antibodies target citrullinated vimentin. Arthritis Res Ther 2004;6:142-50.
50. Schellekens G.A., de Jong B.A., van den Hoogen F.H. et al. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J Clin Invest 1998;101(1):273-81.
51. El-Gabalawy H.S., Wilkins J.A. Anti-Sa antibodies: prognostic and pathogenetic significance to rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2004;6:86-9.
52. Vossenaar E.R., Smeets T.J., Kraan M.C. et al. The presence of citrullinated proteins is not specific for rheumatoid synovial tissue. Arthritis Rheum 2004;50(11):3485—94.
53. Hill A.J., Southwood S., Sette A. et al. Cutting edge: the conversation of arginine to citrulline allows for a high-affinity peptide interaction with the rheumatoid arthritis associated HLA-DRB1*0401 MHC class II molecule. J Immunol 2003;17:538-41.
54. Schur P. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies: diagnostic, predictive, and monitoring value in RA. Int J Adv Rheumatol 2005;3(3):77-83.
55. Suzuki A., Yamada R., Chang X. et al. Functional haplotypes of PADI4, encoding citrullinating enzyme peptidylarginine deim-inase 4, are associated with rheumatoid arthritis. Nat Genet 2003;34:395-402.
56. Genevay S., Hauem G., Verpillat P. et al. An eight year prospective study of outcome prediction by antiperinuclear factor and antikeratin antibodies at onset of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002;6:734-6.
57. Serre G., Vincent C. Filaggrin (keratin) autoantibodies. In: Autoantibodies. Amsterdam, London, New York 1996; 271-6.
58. Vincent C., Simon M., Sebbag M. et al.
Immunoblotting detection of autoantibodies to human epidermis filaggrin: a new dizgnos-tic test for rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1998;25(5):838-46.
59. Pamela L., Palosio T., Aho K. et al. Association of autoantibodies to filaggrin with an active disease in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2001;60:32-5.
60. Avouac J., Gossec L., Dougados M. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis 2006;65:845-51.
61. Lopez-Longo F., Rodriguez-Mahou M., Sanchez-Ramon S. et al. Anti-Cyclic Citrullinated Peptide versus Anti-Sa Antibodies in Diagnosis of Rheumatoid Arthritis in an Outpatient Clinic for Connective Tissue Disease and Spondyloarthritis. J Rheumatol 2006;33:1476-81.
62. Александрова Е.Н., Чемерис Н.А., Каратеев Д.Е. и др. Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду при ревматоидном атрите. Тер арх 2004;12:64-8.
63. Coenen D., Verschueren P., Westhovens R. et al. Technical and diagnostic performance of 6 assays for the measurement of citrulli-nated protein/peptide antibodies in the diagnosis of rheumatoid arthritis. Clin Chem 2007;53(3):498-504.
64. Szekanecz Z., Tumpek J., Szabo Z. et al. The INOVA CCP3.1 IGA/IGG ELISA represents significant improvement in the laboratory diagnosis of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):568.
65. Nijenhuis S., Zendman A., Vossenaar E. et al. Autoantibodies to citrullinated proteins in rheumatoid arthritis: clinical performance and biochemical aspects of an RA-specific marker. Clin Chim Acta 2004;350:17-34.
66. Lee D.M., Schur P.H. Clinical utility of the anti-CCP assay in patients with rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2003;62:870-4.
67. Suzuki K., Sawada T., Murakami A. et al. High diagnostic performance of ELISA detection of antibodies to citrullinated antigens in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2003;32:197-204.
68. Nell V.P., Machold K.P., Stamm T.A. et al. Autoantibody profiling as early diagnostic and prognostic tool for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:1731-6.
69. Bizzaro N., Mazzanti G., Tonutti E. et al. Diagnostic accuracy of the anti-citrulline antibody assay for rheumatoid arthritis. Clin Chem 2001;47:1089-93.
70. Bas S., Genevay S., Meyer O., Gabay C. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, IgM and IgA rheumatoid factors in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2003;42(5):677-80.
71. Lakos G., Soos L., Fekete A. et al. Anti-ciclic citrullinated peptide antibody isotypes in rheumatoid arthritis: association with disease duration, rheumatoid factor production and the presence of shared epitope. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):569.
72. Verport K.R., Jol-van der Zijde C.M., Papendrecht-van der Voort E.A. et al.
Isotype distribution of anti-ciclic citrullinat-ed peptides antibodies in undifferentiated arthritis and rheumatoid arthritis reflects an ongoing immune response. Arthritis Rheum 2006;54:3799-808.
73. Salvador G., Gomez A., Vinas O. et al. Prevalence and clinical significance of anti-cyclic citrullinated peptide and antikeratin antibodies in palindromic rheumatism. An abortive form of rheumatoid arthritis? Rheumatology 2003;42:972-5.
74. Mediwake R., Isenberg D.A.,
Schellekens G.A. et al. Use of anticitrulli-nated peptide and anti-RA33 antibodies in distinguishing erosive arthritis in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2001;60:67-8.
75. van Rossum M., van Soesbergen R., de Kort S. et al. Anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) antibodies in children with juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2003;30(4):825-8.
76. Low J.M., Chauhan A.K., Kietz D.A. et al. Determination of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in the sera of patients with juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2004;31(9):1829-33.
77. Avcin T., Cimaz R., Falcini F. et al. Prevalence and clinical significance of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61(7):608-11.
78. Bombardieri M., Alessandri C., Labbadia G. et al. Role of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in discriminating patients with rheumatoid arthritis from patients with chronic hepatitis C infection-associated polyarticular involvement. Arthritis Res Ther 2004;6(2):137—41.
79. van Gaalen F.A., Linn-Rasker S.P., van Venrooij WJ. et al. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study. Arthritis Rheum 2004;50:709-15.
80. Rantapaa-Dahlqvist S., de Jong B., Berglin E. et al. Antibodies against cyclic cit-rullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:2741-9.
81. Nielen M., van Schaardenburg D., Reesink H. et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors. Arthritis Rheum 2004;50:380-6.
82. Riedemann J., Munoz S., Kavanaugh A. The use of second generation anti-CCP antibody (anti-CCP2) testing in rheumatoid arthritis - a systematic review. Clin Exp Rheumatol 2005;2:69-76.
83. Berglin E., Padyukov L., Sundin U. et al. A combination of autoantibodies to cyclic citrullinated peptide (CCP) and HLADRB1 locus antigens is strongly associated with future onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2004;6:303-8.
84. Zeng X., Ai M., Tian X. et al. Diagnostic
value of anticyclic citrullinated peptide antibody in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2003;30:1451—5.
85. Niewold T., Harrison M., Paget S. Anti-CCP antibody testing as a diagnostic and prognostic tool in rheumatoid arthritis. Q J Med 2007;100:193—201.
86. Novikov A.A., Alexandrova E.N., Karateev D.E. et al. Diagnostic value of antibodies against a modified citrullinated vimentin, cyclic citrullinated peptide and IgM rheumatoid factor in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl. II):333.
87. Forslind K., Ahlmen M., Eberhardt K. et al. Prediction of radiological outcome in early RA in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP). Ann Rheum Dis 2004;63:1090—5.
88. Kastbom A., Strandberg G., Lindroos A., Skogh T. Anti-CCP antibody test predicts the disease course during three years in early rheumatoid arthritis (the TIRA project). Ann Rheum Dis 2004;63:1085—9.
89. Zendman A., van Venrooij W., Pruijn G. Use and significance of anti-CCP autoantibodies in rheumatoid arthritis.
Rheumatology 2006;45:20—5.
90. de Rycke L., Peene I., Hoffman I. et al. Rheumatoid factor and anticitrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: diagnostic value, associations with radiological progression rate, and extraarticular manifestations. Ann Rheum Dis 2004;63:1587—93.
91. Ota F., Maeshima A., Yamashita S. et al. Activin A induces cell proliferation of fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:2442—9.
92. Marinova-Mutafchieva L., Taylor P., Funa K. et al. Mesenchymal cells expressing bone morphogenetic protein receptors are present in the rheumatoid arthritis joint. Arthritis Rheum 2000;43:2046—55.
93. Xue C., Takahashi M., Hasunuma T. et al. Characterisation of fibroblast-like cells in pannus lesions of patients with rheumatoid arthritis sharing properties of fibroblasts and chondrocytes. Ann Rheum Dis 1997;56:262—7.
94. Vossenaar E.R., Radstake T.R., van der Heijden A. et al. Expression and activity of citrullinating peptidylarginine deiminase enzymes in monocytes and macrophages. Ann Rheum Dis 2004;63:373—81.
95. Bang H., Egerer K., Gauliard A. et al. Mutation and citrullination modifies vimentin to a novel autoantigen for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007;56:2503—11.
96. Zimmermann C., Hoefler E., Steiner G. Diagnostic value of anti-CCP and antimutated citrullinated vimentin (MCV) testing in patients with rheumatoid arthritis.
Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):149.
97. Matsson L., Mullazehi M., Wick M. et al. Antibodies against citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008;58:36—45.
98. Boire G., Gosette P., Combe B. et al. Anti-Sa antibodies and antibodies against
cyclic citrullinated peptide are not equivalent as predictors of severe outcomes in patients with recent-onset polyarthritis. Arthritis Res Ther 2005;7:529—603.
99. Rodrigues-Mahou M., Lopez-Longo F., Sanchez-Ramon S. et al. Association of Anti-Cyclic Citrullinated Peptide and AntiSa/Citrullinated Vimentin Autoantibodies in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum (Arthritis Care & Res) 2006;55(4):657—61.
100. Nielen M., van der Horst A., van Schaardenburg D. et al. Antibodies to citrul-linated human fibrinogen (ACF) arthritis have diagnostic and prognostic value in early. Ann Rheum Dis 2005;64:1199—204.
101. Steiner G., Hartmuth K., Skriner K. Purification and patial sequensing of the nuclear autoantigen RA33 shows that it is indistinguishable from A2 protein of the heterogeneous nuclear ribonucleoprotein complex. J Clin Invest 1992;90:1061—6.
102. Hassfeld W., Streiner G., Graninger W. et al. Autoantibody to the nuclear antigen RA33: a marker for early rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1993;32:199—203.
103. Hassfeld W., Steiner G., Studnicka-Benke A. et al. Autoimmune response to the spliceosome: an immunological link between rheumatoid arthritis, mixed connective tissue disease and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1995;38:777—85.
104. Meyer O., Tauxe F., Fabregas D. et al. Anti-RA33 antinuclear antibody in rheumatoid arthritis and mixed connective tissue disease: comparison with antikeratin and antiperinuclear antibodies. Clin Exp Rheumatol 1993;11:473—8.
105. Sasso E.N. Immunoglobulin V genes in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 1992;18:809—36.
106. Cordonnier C., Meyer O., Palazzo E. et al. Diagnostic value of anti-RA33 antibody, antikeratin antibody, perinuclear factor and antinuclear antibody in early rheumatoid arthritis: comparison with rheumatoid factor. Br J Rheumatol 1996;35:620—4.
107. Richter Cohen M., Steiner G., Smolen J. et al. Erosive arthritis in systemic lupus erithematosus: analysis of a distinct clinical and serological subset. Br J Rheumatol 2005;37:421—4.
108. Blaeb S., Union S., Raymackers J. et al. The stress protein BiP is overexpressed and is a major B- and T-cell target in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2001;44:971—80.
109. Matsumoto I., Straub A., Benoist C. et al. Arthritis provoked by linked T and B cell recognition of a glycolytic enzime. Sceince 1999;286:1732—5.
110. Corrigall V., Bodman-Smith M., Brunst M. et al. Ingibition of antign-presenting cell function and stimulation of human peripheral blood mononuclear cells to express an anti-inflammatory cytokine profile by the stress protein BiP: relevance to the treatment of inflammatory arthritis. Arthritis Rheum 2004;50:1164—71.
111. Насонов E-Л., Баранов A.A., Шил-кина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль, 1999;48 с.
112. Sox H.C., Liang M.H. The erythrocyte sedimentation rate. Guidelines for rational use. Ann Intern Med 1986;104:515—23.
113. Brigden M. The erythrocyte sedimentation rate. Still a helpful test when used judiciously. Postgrad Med 1998;103:257—74.
114. Myklebust G., Gran J.T. A prospective study of 287 patients with polymyalgia rheumatica and temporal arteritis: clinical and laboratory manifestations at onset of disease and at the time of diagnosis. Br J Rheumatol 1996;35:1161—8.
115. Gonzalez-Gay M., Rodriguez-Valverde V., Blanco R. et al. Polymyalgia rheumatica without significantly increased erythrocyte sedimentation rate. A more benign syndrome. Arch Intern Med 1997;157:317—20.
116. Miller A., Green M., Robinson D. Simple rule for calculating normal erythrocyte edimentation rate. Br Med J (Clin Res Ed) 1983;286:266.
117. Pepys M.B., Baltz M.L. Acute phase proteins with special reference to C-reactive protein and related proteins (pentaxins) and serum amyloid A protein. Adv Immunol 1983;34:141—212.
118. Vigushin D.M., Pepys M.B., Hawkins P.N. Metabolic and scintigraphic studies of radioiodinated human C-reactive protein in health and disease. J Clin Invest 1993;91:1351—7.
119. Ross R. Atherosclerosis is an inflammatory disease. Am Heart J 1999;138:419—20.
120. Насонов Е.Л., Панюкова Е.В., Александрова Е.Н. С-реактивный белок -маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные). Кардиология 2002;7:53—62.
121. Libby P., Ridker P., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002;105:1135—43.
122. Ridker P., Cushman M., Stampfer M. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;336:973—9.
123. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E., Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;342:836—43.
124. Ridker P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003;107:363—9.
125. Pepys M.B., Hirschfield G.M. C-reactive protein: a critical update. J Clin Invest 2003;111:1805—12.
126. Scott D.L. Radiological progression in established rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004;69(Suppl.):55—65.
127. Wells G., Becker J., Teng J. et al. Validation of the Disease Activity Score 28 (DAS28) disease progression in patients with rheumatoid and EULAR response criteria based on CRP against arthritis, and comparison with the DAS28 based on ESR. Ann Rheum Dis 2009;68(6):954—60.
128. Ridker P.M. Cardiology Patient Page. C-reactive protein: a simple test to help predict risk of heart attack and stroke.
Circulation 2003;108:81—5.
129. Gonzalez-Gay M.A., Gonzalez-Juanatey C., Pineiro A. et al. High-grade C-reactive protein elevation correlates with accelerated atherogenesis in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32:1219—23.
130. Barnes E.V., Narain S., Naranjo A. et al. High sensitivity C-reactive protein in systemic lupus erythematosus: relation to disease activity, clinical presentation and implications for cardiovascular risk. Lupus 2005;14:576—82.
131. Malle E., De Beer F. Human serum amyloid A (SAA) protein: a prominent acute-phase reactant for clinical practice.
Eur J Clin Invest 1996;26:427—35.
132. Tam S., Flexman A., Hulme J. et al. Promoting export of macrophage cholesterol: the physiological role of a major acute-phase protein, serum amyloid A. J Lipid Res 2002;43:1410—20.
133. Thorn C.F., Lu Z.Y., Witehead A.S. Regulation of the human acute phase serum amyloid A genes by tumour necrosis factoralpha, interleukin-6 and glucocorticoids in hepatic and epithelial cell lines. Scand J Immunol 2004;59:152—8.
134. Mullan R., Breshnikan B., Golden-Mason L. et al. Acute-phase serum amyloid A stimulation of angiogenesis, leukocyte recruitment, and matrix degradation in rheumatoid arthritis through an NF-kappaB-dependent signal transduction pathway. Arthritis Rheum 2006;54:105—14.
135. Kushner I. The phenomenon of the acute phase response. Ann N Y Acad Sci 1982;389:39—48.
136. Dayer E., Dayer J., Roux-Lombard P. Primer: the practical use of biological markers of rheumatic and systemic inflammatory diseases. Nat Clin Pract Rheumatol 2007;3(9):512—20.
137. Cunnane G., Grehan S., Geoghegan S. et al. Serum amyloid A in the assessment of early inflammatory arthritis. J Rheumatol 2000;27:58—63.
138. Gillmore J.D., Lovat L.B., Persey M.R. et al. Amyloid load and clinical outcome in AA amyloidosis in relation to circulating concentration of serum amyloid A protein. Lancet 2001;358:24—9.
139. Chambers R., Macfarlane D., Whicher J. et al. Serum amyloid-A protein concentration in rheumatoid arthritis and its role in monitoring disease activity. Ann Rheum Dis 1983;42:665—7.
140. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М.: Медицина, 2000;261 с.
141. Bach R., Gormsen J. Fibrinolytic and fibrin stabilizing activity of synovial membranes. Ann Rheum Dis 1976;29:287—93.
142. Flick M., Jeunesse C., Talmage K. et al. Fibrin(ogen) exacerbates inflammatory joint
disease through a mechanism linked to the integrin aMp2 binding motif. J Clin Invest 2007;117:3224-35.
143. Ribbens C., Andre B., Kaye O. et al. Synovial fluid matrix metalloproteinase 3 levels are increased in inflammatory arthritis whether erosive or not. Rheumatology 2000;39:1357-65.
144. Posthumus M., Limburg P., Westra J. et al. Serum matrix metalloproteinase 3 levels in comparison to C-reactive protein in periods with and without progression of radiological damage in patients with early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheum 2003;21:465-72.
145. Alessandri C., Bombardieri M., Papa N. et al. Decrease of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor following anti-TNFalpha therapy (infliximab) in rheumatoid arthritis is associated with clinical improvement. Ann Rheum Dis 2004;63:1218-21.
146. Atzeni F., Puttini P., Dell'Acqua D. et al. Adalimumab clinical efficacy is associated with rheumatoid factor and anti-cyclic cit-rullinated peptide antibody titer reduction: a one-year prospective study. Arthritis Res Ther 2006;8:3.
147. Bos W., Bartelds G., de Koning M. et al. Decrease in rheumatoid factor and anti-citrullinated protein antibody levels is associated with response to adalimumab treatment in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):74.
148. Grosjean C., de Chaisemartin L., Nicaise-Roland P. et al. Prospective cohort study of rituximab effects on rheumatoid factor, anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and antinuclear antibodies in patients with long-standing rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):196.
149. Sato E., Inoue E., Shidara K. et al. Usefulness of MCV as a marker for disease activity as well as a predicting factor for the efficacy of infliximab treatment in a large observational cohort ofjapanese RA patients. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):313.
150. Chu Miow Lin D., Ducourau E., Mulleman D. et al. Infliximab concentration is predictive of control of disease activity and maintenance of treatment in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):177.
151. Mikuls T.R., O’Dell J.R., Stoner J.A. et al. Association of rheumatoid arthritis treatment response and disease duration with declines in serum levels of IgM rheumatoid factor and anti-cyclic citrulli-nated peptide antibody. Arthritis Rheum 2004;50:3776-82.
152. Ronnelid J., Wick M., Lampa J. et al. Longitudinal analysis of anti-citrullinated protein/peptide antibodies (anti-CP) during 5 year follow-up in early rheumatoid arthritis: anti-CP status is a stable phenotype that predicts worse disease activity and greater
radiological progression. Ann Rheum Dis 2005;64(12):1744—9.
153. Triantafyllou A., Pyrpasopoulou A., Anyfanti P. et al. Effects of anti-tumor necrosis factor therapy on lipid profile in patients with active inflammatory disease. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):333.
154. Bobbio-Pallavicini F., Alpini C., Caporali R. et al. Autoantibody profile in rheumatoid arthritis during long-term infliximab treatment. Arthritis Res Ther 2004;6:264-72.
155. Caramaschi P., Biasi D., Tonolli E. et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptides in patients affected by rheumatoid arthritis before and after infliximab treatment. Rheumatol Int 2005;26(1):58—62.
156. Nissinen R., Leirisalo-Repo M., Peltomaa R. et al. Cytokine and chemokine receptor profile of peripheral blood mononuclear cells during treatment with infliximab in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004;63:681-7.
157. Klareskog L., Moreland L., Cohen S. et al. Safety and efficacy of over 10 years of continuous etanercept therapy in patients with rheumatoid arthritis in North America and Europe. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):175.
158. Chen H., Lin K., Chen C. et al. The effect of etanercept on anti-cyclic citrullinat-ed peptide antibodies and rheumatoid factor in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:35-9.
159. Blank N., Max R., Briem S. et al. Combination therapy with rituximab and etanercept for patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):188.
160. Jones G., Gu J., Lowenstein M. et al. Tocilizumab monotherapy is superior to methotrexate monotherapy in reducing disease activity in patients with rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):89.
161. Levi M., Frey N., Grange S. et al. Reduction in inflammatory biomarkers with increasing exposure to the IL-6 inhibitor, tocilizumab, in patients with rheumatoid arthritis: graphical analysis of pooled data. Ann Rheum Dis 2008;7(Suppl. II):192.
162. Beaulieu А., McKay J., Pavelka K. et al. Treatment with the humanized anti-interleukin-6 receptor antibody tocilizumab results in rapid improvements in the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: results from a pooled analysis of clinical trial data from option and toward. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):195.
163. Garnero P., Mareau E., Thompson E. The anti-IL-6 receptor inhibitor tocilizumab (TCZ) combined with methotrexate (MTX) has beneficial effects on bone and cartilage metabolism in patients with rheumatoid arthritis (RA): results of a phase III 24 week randomized placebo controlled study. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):193.
Поступила 12.03.09
