CC BY
185
УДК 616.24-002.5-053.2-07
СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ
Турица А.А., Цыганкова Е.А.
ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава РФ
644043 г.Омск, ул. Ленина, 12.
E-mail: rector@omsk-osma. ru
Резюме. Проведен обзор литературных данных по проблеме современных методов диагностики туберкулеза у детей. Особое внимание уделено квантифероновому тесту, который используется для диагностики латентной туберкулезной инфекции. По данному вопросу были проанализированы работы зарубежных авторов, в которых подчёркивается его высокая специфичность. Однако российские авторы утверждают, что квантифероновый тест не позволяет дифференцировать активный туберкулез и латентную инфекцию.
Большинство авторов положительно оценивают один из последних диагностических методов - кожный тест с препаратом «Диаскинтест». Частота положительных результатов «Диаскинтеста» у больных туберкулезом детей составила 87,9%, что говорит о высокой чувствительности этого метода.
Для этиологической диагностики во фтизиатрии все более широко применяются молекулярно-генетические методы.
Известно, что стандартные методы ранней диагностики туберкулеза у детей на сегодняшний день обладают низкой информативностью, поэтому необходимо применение современных иммунологических тестов в комплексе с уже имеющимися методами.
Ключевые слова: туберкулез, туберкулез у детей, диагностика туберкулеза, диаскинтест, квантифероновый тест.
MODERN DIAGNOSTIC METHODS OF TUBERCULOSIS IN CHILDREN
Turitsa A.A., Tsygankova E.A.
«Omsk state medical university" of the Ministry of Health of the Russian Federation,
644043 g Omsk, Lenin St., 12.
E-mail: rector@omsk-osma.ru
Summary. The review of literary data on a problem of modern diagnostic methods of tuberculosis at children is carried out. Special attention is paid to the kvantiferonovy test which is used for diagnostics of a latent tuberculosis infection. On the matter works offoreign authors in which its high specificity is emphasized were analysed. However the Russian authors claim that the Quantiferon test doesn't allow to differentiate active tuberculosis and a latent infection.
Most of authors assess one of the last diagnostic methods, the dermal test with the drug "Diaskintest" positively. Frequency of positive takes of "Diaskintest" at suffering from tuberculosis children made 87,9% that speaks about high sensitivity of this method.
Molecular and genetic methods are more and more widely applied to etiological diagnostics in a phthisiology.
It is known that standard methods of early diagnostics of tuberculosis at children have today low informational content therefore use of modern immunoassays in a complex with already available methods is necessary.
Keywords: tuberculosis, tuberculosis at children, diagnostics of tuberculosis, a diaskintest, the Quantiferon test.
Введение
Среди детей активный туберкулез, не подтвержденный микробиологическими методами, встречается в 90% случаев и его диагностика основывается на сопоставлении клинико-рентгенологических проявлений заболевания, что может служить причиной как гиподиагностики, так и гипердиагностики туберкулеза [4, 14]. Ввиду малосимптомности детского туберкулеза, своевременное выявление начальных его проявлений, «малых» форм и определение степени активности туберкулезной инфекции, особенно у детей из группы риска, угрожаемых по заболеванию, продолжает оставаться одним из сложных вопросов [12,19]. Преобладание в структуре туберкулеза малых форм, проявляющихся скудной клинико-рентгенологической симптоматикой, маскирующихся под неспецифические заболевания детского возраста, требуют дополнительных диагностических критериев [13,22,27].
В нашей стране методом раннего выявления первичного инфицирования, а также заболевания туберкулезом у детей является туберкулинодиагностика [2,18,23].Однако в последнее время широко обсуждается вопрос о целесообразности ее использования для массового обследования детей в связи с имеющимися данными о недостаточной специфичности теста [6]. При проведении туберкулиновой пробы в условиях массовой вакцинации БЦЖ невозможно достоверно установить уровень инфицированности детей МБТ, отличить поствакцинальную аллергию от инфекционной [3,6,31,39].
Существуют факторы, искажающие туберкулиновую чувствительность. На результат реакции влияют аллергические заболевания, недавно перенесенные инфекции, возраст, прививки, индивидуальные характеристики чувствительности кожи, что затрудняет интерпретацию результатов [2,6,40]. Профессор Е. А. Бородулина (2007) установила, что туберкулиновая чувствительность имеет отличительные особенности при атопических заболеваниях (аллергический ринит, атопический дерматит, бронхиальная астма) и у часто болеющих детей. У детей с атопическими заболеваниями при диагностике инфицирования туберкулезом отмечается меньшая выраженность туберкулиновых проб, а у часто болеющих детей - более выраженная туберкулиновая чувствительность [2].
В последние годы были разработаны новые иммунологические методы диагностики туберкулеза, основанные на оценке способности Т-лимфоцитов продуцировать интерферон-гамма в ответ на стимуляцию микобактериальными антигенами [7,17,21,26,32]. В настоящее время все большую популярность во всем мире приобретает квантифероновый тест (КФТ) для диагностики латентной туберкулезной инфекции, основанный на измерении интерферона-гамма, который продуцируется Т-лимфоцитами крови инфицированного человека под воздействием антигенов ESAT-6, СБР-10 и ТВ7.7. Его преимущества по сравнению с туберкулинодиагностикой: более высокая специфичность используемых антигенов ESAT-6, СБР-10 и ТВ7.7 (эти антигены отсутствуют не только у микобактерий вакцинного штамма, но и у большинства нетуберкулезных микобактерий) [26,31,39].
По данным зарубежных авторов, чувствительность КФТ при диагностике латентной туберкулезной инфекции у детей составляет от 58 до 80%, ТД - от 85 до 90%, специфичность тестов - 98% и 60-95% соответственно [39,40]. Причем чувствительность КФТ при диагностике латентной туберкулезной инфекции у детей зависит от возраста ребенка: по данным одних авторов [13], она ниже у детей до 2 лет, по данным других - до 5 лет [33,37]. Также чувствительность КФТ снижена у ВИЧ-инфицированных больных [38,39]. Вместе с тем высказывается мнение, что КФТ не позволяет дифференцировать активный туберкулез и латентную инфекцию [35].
При оценке теста «QuantiFERON-TBGoldIn-Tube» И. Ю. Никитина, Н. А. Кондратюк, И. А. Васильева, И. В. Лядова (2011) установили, что чувствительность и специфичность метода составили: при сравнении больных с группой здоровых - 80% и 85% соответственно; при сравнении больных с группой контактных - 80% и 56%
соответственно. Авторы также сделали вывод, что данный тест не позволяет дифференцировать активный туберкулез и латентную инфекцию [21].
Выявились существенные недостатки лабораторных тестов - высокие материальные затраты, необходимость оборудованной лаборатории и требования по забору крови с соблюдением предосторожностей для сохранения жизнеспособности лимфоцитов, продуцирующих ИНФ-у, а также внутривенные манипуляции, что особенно ограничивает их применение у детей [26].
Решением проблемы стал кожный тест с препаратом «Диаскинтест» (ДСТ), представляющий собой рекомбинантный белок CFP-10- Б8ЛТ-6 [6]. По данным ряда авторов, проба с ДСТ может быть использована как эффективный скрининговый метод обследования детей с целью выявления лиц с различными проявлениями туберкулезной инфекции [18,20]. Так, Р. Х. Фатыхова и Р. Ш. Валиев (2011) указывают на то, что применение пробы с ДСТ среди детей изменило клиническую структуру заболевших: значительно улучшилось выявление «малых» форм туберкулеза, уменьшился удельный вес осложненных форм с 20% в 2009 г. до 3,4% в 2010 г., увеличился удельный вес детей, выявленных профилактически с 80% в 2009 г. до 96% в 2010 г. [30].
По данным О. В. Касимцева, О. В. Демиховой, Н. Л. Карпиной (2011), частота отрицательных результатов ДСТ у здоровых инфицированных МБТ пациентов составила 56,6% - специфичность метода. Частота положительных результатов ДСТ у больных туберкулезом 87,9% - чувствительность метода. Полученные результаты позволяют использовать ДСТ в комплексе с другими методами для диагностики туберкулеза у детей [5]. Коллектив учёных Ю. В. Богданова, О. К. Киселевич, Т. А. Севостьянова (2011) указывают, что применение кожного ДСТ позволяет использовать его при проведении комплексного обследования детей в условиях специализированных учреждений для дифференциальной диагностики инфекционной и поствакцинной аллергии, повышает эффективность диагностики осложнений вакцинации БЦЖ у детей раннего возраста [1].
ДСТ и КФТ являются ценными методами, помогающими исключить туберкулезную инфекцию или уточнить ее активность [20,21,26]. Так, научные сотрудники А. А. Старшинова, Н. В. Корнева, И. Ф. Довгалюк (2011) при проведении комплексного обследования 106 детей с постановкой КФТ и ДСТ в комплексе с углубленной туберкулинодиагностикой (ТД) пришли к выводу, что каждый второй ребенок с высоким уровнем специфической сенсибилизации при проведении туберкулиновых проб ошибочно трактовался как инфицированный МБТ. В современном комплексе обследования КФТ и ДСТ существенно повышают эффективность диагностики туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов у детей. Определяется достоверно высокий процент положительных реакций по КФТ (65,0%) и ДСТ (68,4%) по сравнению с ТД. Чувствительность тестов (КФТ 79,1%, ДСТ 73,8% против ТД 82,5%) немного ниже, однако специфичность (КФТ 93,2%, ДСТ 79,2% против ТД 20,5%) в 4 раза выше ТД. Диагностическая эффективность КФТ (91,1%) незначительно превышает таковой показатель по ДСТ (74,4%) и в 2 раза превышает по ТД (51,5%) [28].
В литературе имеются сведения о том, что применение пробы с ДСТ в комплексе с компьютерной томограммой органов грудной клетки повышают эффективность диагностики туберкулеза у детей [8,15,16].
Для этиологической диагностики во фтизиатрии все более широко применяются молекулярно-генетические методы [24,25]. Для выявления возбудителя широко используется метод полимеразной цепной реакции, основанный на выявлении в геноме микобактерий видоспецифических последовательностей [4,9,24,34,36].
В последние годы все больше внимания уделяется иммунологическим методам диагностики туберкулеза [4,10,11,29]. Многие авторы считают, что применение в диагностике туберкулеза у детей современных иммунологических тестов в комплексе с уже имеющимися методами позволяет адекватно оценить активность туберкулезной инфекции [6, 38, 40]. Учёные Л. И. Мордовская, М. А. Владимирский, Л. К. Шипина
(2011) указывают на возможность использования метода определения антиген-специфической индукции (туберкулином PPD и смесью антигенов ESAT-6 и CFP-10) фактора некроза опухоли для дифференцирования активной и латентной туберкулезной инфекции и для иммунологической оценки излеченности туберкулеза [10].
По мнению ряда авторов, использование метода определения уровней активности лейкоцитов периферической крови (спонтанной и при стимуляции специфическими и неспецифическими антигенами) позволяет уточнить активность туберкулезного процесса [10,29]. Профессор А. А. Старшинова (2005) считает, что иммуногенетические исследования подтверждают активность туберкулезной инфекции у 80% детей с малой формой ТВГЛУ [27].С помощью данных методов увеличивается вероятность этиологического подтверждения заболевания. В то же время отношение исследователей к информативности современных методов лабораторной диагностики туберкулеза (ИФА и ПЦР) далеко не однозначное [37].
Профессор М. Ф. Губкина (2004) считает, что определение ДНК МБТ методом ПЦР (чувствительность 62,5%, специфичность 55,2%) и ПТАТ методом ИФА (чувствительность 63,0%, специфичность 45,7%) позволяют подтвердить диагноз туберкулеза у больных с отрицательными результатами бактериоскопического исследования мокроты на МБТ на момент диагностики заболевания, причем диагностическая ценность обоих методов возрастает при совпадении положительных результатов [4]. По данным Е. А. Марениной (2003), чувствительность определения ДНК МБТ методом ПЦР 79%, специфичность - 100% [9]. Методы иммунодиагностики применяются во фтизиатрии с целью диагностики и дифференциальной диагностики туберкулеза, для уточнения активности туберкулезного процесса, для разграничения инфекционной и поствакцинальной аллергии, для контроля эффективности лечения и определения прогноза заболевания [10,11].
Таким образом, стандартные методы ранней диагностики туберкулеза у детей на сегодняшний день обладают низкой информативностью, что, с одной стороны, ведет к выявлению больных с запущенными формами туберкулеза, а с другой - приводит к выявлению специфического процесса уже на фазах обратного развития и хроническому течению заболевания [28]. Для ранней диагностики туберкулеза у детей необходимо применение современных иммунологических тестов в комплексе с уже имеющимися методами. Улучшение своевременного выявления заболевания у детей в настоящее время является актуальной проблемой, что требует дальнейшего изучения клинико-иммунологических особенностей течения туберкулеза.
Литература
¡.Богданова Ю.В., Киселевич О.К., Севостьянова Т.А. и др. Использование диаскинтеста в диагностике туберкулеза у детей раннего возраста// Туберкулез и болезни легких. 2011. № 4. С 57.
2.Бородулина Е.А. Особенности диагностики инфицирования туберкулезом при атопических заболеваниях и у часто болеющих детей: автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2007. 43 с.
3.Валеева Г.А., Кравченко Е.Н., Мордык А.В., Пузырева Л.В. Состояние здоровья детей, рожденных от матерей, больных туберкулезом// Туберкулез и болезни легких. 2014. Т. 91. № 8. С. 27-28..
4.Губкина М.Ф. Диагностика и дифференциальная диагностика туберкулеза органов дыхания у детей и подростков без обнаружения микобактерий при выявлении заболевания: автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2004. 41 с.
5.Касимцева О.В., Демихова О.В., Карпина Н.Л. Информативность диаскинтеста в диагностике туберкулеза у детей// Туберкулез и болезни легких. 2011. № 4. С 186.
6.Киселев В.И., Барановский П.М., Пупышев С.А. и др. Новый кожный тест для диагностики туберкулеза на основе рекомбинантного белка ESAT-CFP// Молекулярная медицина. 2008. № 4. С. 28-34.
7.Клинышкова Т.В., Мордык А.В., Яковлева А.А., Леонтьев В.В. Специфические иммунные тесты в комплексном обследовании пациенток с подозрением на генитальный туберкулез// Туберкулез и болезни легких. 2011. Т. 88. № 4. С. 193-194.
8.Листопадова М.В., Мякишева Т.В., Трун Е.В. и др. Эффективность применения компьютерной томографии в диагностике туберкулеза органов дыхания у подростков в условиях стационара// Туберкулез и болезни легких. 2015. № 5. С. 112-113.
9.Маренина Е.А. Диагностика туберкулеза у детей с использованием метода ПЦР: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2003. 21 с.
10.Мордовская Л.И., Владимирский М.А., Шипина Л.К. и др. Индукция фактора некроза опухоли (ФНО) в присутствии антигенов микобактерий туберкулеза в образцах цельной крови в оценке активности туберкулезной инфекции у детей и подростков// Туберкулез и болезни легких. 2011. № 5. С. 54-55.
11.Мордык А.В. Оценка специфического клеточного иммунитета у детей и подростков, больных туберкулезом // Вестник современной клинической медицины. 2010. Т. 3. № 4. С. 60-64.
12.Мордык А.В., Аксютина Л.П., Пузырёва Л.В. Современные международные и национальные концепции борьбы с туберкулезом// Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2013. № 22. С. 92-98.
13.Мордык А.В., Аксютина Л.П., Пузырёва Л.В. Характеристика случаев заболевания туберкулезом детей на территории Омской области с 2007 по 2012 год// Биозащита и биобезопасность. 2013. Т. 5, № 4 (17). С. 18-20.
14.Мордык А.В., Турица А.А., Кондря А.В. и др. Выявление различных форм и локализаций туберкулеза у детей разного возраста: роль скринингового обследования// Российский педиатрический журнал. 2016. Т. 19. № 3. С. 151-156.
15.Мордык А.В., Цыганкова Е.А., Ароян А.Р. Методы выявления туберкулеза у детей раннего возраста в разные временные периоды// Поликлиника. 2015. № 2-2. С. 3842.
16.Мордык А.В., Цыганкова Е.А., Подкопаева Т.Г. и др. Факторы риска развития туберкулеза у детей (обзор литературы)// Жизнь без опасностей. Здоровье. Профилактика. Долголетие. 2014. Т. 9. № 1. С. 92-95.
17.Мордык А.В., Цыганкова Е.А., Турица А.А., Пузырёва Л.В. Противотуберкулезный иммунитет и механизмы его формирования// Дальневосточный медицинский журнал. 2014. № 1. С. 126-130.
18.Мордык А.В., Цыганкова Е.А., Турица А.А., Пузырёва Л.В. Туберкулез у детей Российской Федерации на современном этапе// Педиатрическая фармакология. 2014. Т. 11, № 3. С. 27-31.
19.Мякишева Т.В., Авдеева Т.Г., Драгунова Н.Ю. Состояние здоровья детей-мигрантов из Украины и детей, постоянно проживающих в г. Смоленске// Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2016. Т. 15, № 2. С 120-125.
20.Мякишева Т.В., Авдеева Т.Г., Рашкевич Е.Е. Дети с ревматоидным артритом как иммунокомпрометированная группа риска по туберкулезу// Туберкулез и болезни легких. 2015. № 6. С. 103-104.
21.Никитина И.Ю., Кондратюк Н.А., Васильева И.А., Лядова И.В. Использование «интерфероновых» тестов для диагностики и оценки активности туберкулеза легких. Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом: материалы Всероссийской науч.-практ. конф. СПб., 2011. С. 451-452.
22.Пузырёва Л.В., Мордык А.В., Турица А.А. Анализ влияния способов выявления, эффективности профилактических мероприятий на структуру клинических форм туберкулеза у детей// Уральский медицинский журнал. 2013. № 7 (112). С. 73-76.
23.Романова М.А., Мордык А.В. Современные методы иммунодиагностики для выявления различных форм и локализаций туберкулеза у детей с сопутствующей патологией// Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2016. Т. 95. № 2. С. 77-82.
24.Скорняков С.Н., Шульгина М.В., Ариэль Б.М. и др. Клинические рекомендации по этиологической диагностике туберкулеза// Медицинский альянс. 2014. № 3. С. 39-58.
25.Скорняков С.Н., Шульгина М.В., Журавлев Ю.В. и др. Фтизиатрия. Национальные клинические рекомендации. Гл. ред. - Яблонский П.К. Москва, 2015. 240 с.
26.Слогоцкая Л.В., Иванова Д.А., Кочетков Я.А. и др. Сравнительные результаты кожного теста с препаратом, содержащим рекомбинантный белок CFP-10-ESAT-6, и лабораторного теста QuantiFERON. Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом: материалы Всероссийской науч.-практ. конф. СПб. 2011. С. 379-381.
27.Старшинова А.А. Диагностика туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов парааортальной группы (малая форма): автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2005. 23 с.
28.Старшинова А.А., Корнева Н. В., Довгалюк И. Ф. Современные иммунологические тесты в диагностике туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов у детей// Туберкулез и болезни легких. 2011. № 5. С. 170-171.
29.Тюлькова Т.Е.,. Чугаев Ю.П, Кашуба Э.А. и др. Изменения иммунной системы детей старшей возрастной группы при первичных и вторичных формах туберкулезной инфекции//Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009. № 1. С. 51-55.
30.Фатыхова Р.Х., Валиев Р.Ш. Роль пробы с диаскинтестом в диагностике туберкулеза среди детей в республике Татарстан// Туберкулез и болезни легких. 2011. № 5. С. 198-199.
31.Чалая Е.В., Демков У., Котула И. Зелковски Я. Роль квантиферонового теста в диагностике инфицирования M. Tuberculosis детей и подростков, состоящих на учете у фтизиатра// Туберкулез и болезни легких. 2011. № 5. С. 220-224.
32.Яковлева А.А., Мордык А.В. Специфические иммунологические тесты в диагностике туберкулеза гениталий// Инфекция и иммунитет. 2014. Т. 4. № 3. С. 207-212.
33.Arend S.M., Thijsen S.F., Leyten E. М. et al. Comparison of two interferon-gamma assays and tuberculin skin test for tracing tuberculosis contacts// Am J. Respir. Crit. Care. Med. 2007. Vol. 175, № 6. P. 618-627.
34.Cannas A., Goletti D., Girardi E. et al. Mycobacterium tuberculosis DNA detection in soluble fraction of urine from pulmonary tuberculosis patients. Int. J Tuberc. Lung Dis. 2008. Vol. 12, № 2. P. 146-151.
35.Diel R., Loddenkemper R., Meywald-Walter K. et al. Predictive value of a whole blood IFN-gamma assay for the development of active tuberculosis disease after recent infection with Mycobacterium tuberculosis// Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2008. Vol. 177, № 10. P. 1164-1170.
36.Driver C.R., Kreiswirth B., Macaraig M. et al. Molecular epidemiology of tuberculosis after declining incidence, New York City, 2001-2003// Epidemiology and Infection. 2007. Vol. 135, № 4. Р. 634 -643.
37.Ferrara G., Losi M., Roversi P. et al. New tools for a better diagnosis of latent tuberculosis infection. Recenti Prog. Med. 2006. Vol. 97, № 3. P. 123-128.
38.Lawn S.D., Bangani N., Vogt M. et al. Utility of interferon-gamma ISPOT assay responses in highly tuberculosis-exposed patients with advanced HIV infection in South Africa. BMC Infect. Dis. 2007. Vol. 7. P. 99-101.
39.Lighter J., Mona R. Diagnosing childhood tuberculosis: traditional and innovative modalities. Curr. Probl. Pediat.r Adolesc. Health Care. 2009. Vol. 39. P. 61-88.
40.Steenhuis T.J., Aalderen van W. M., Bloksma N. et al. Bacille-Calmette-Guerin vaccination and the development of allergic disease in children: a randomized, prospective, single-blind study. Clin. Exp. Allergy. 2009. T. 38, № 1. P. 79-85.
Сведения об авторах:
Турица Анна Анатольевна - доцент кафедры поликлинической педиатрии ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, г.Омск, кандидат медицинских наук. Адрес: г. Омск, 644043 ул. Ленина, 12, тел. (3812) 23-03-78. E-mail: turi8282@mail.ru
Цыганкова Елена Александровна - ассистент кафедры фтизиатрии и фтизиохирургии ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, г.Омск, кандидат медицинских наук. Адрес: г. Омск, 644043 ул. Ленина, 12, тел. (3812) 40-45-15. E-mail: 6341413@mail.ru
